1、藥物結(jié)晶技術(shù)1.前言我國是醫(yī)藥生產(chǎn)大國，擁有大小制藥企業(yè)約5000多家，生產(chǎn)近2 000 多種化學(xué)原料藥，總產(chǎn)量約為50萬噸；但是就總體來說我國制藥工業(yè)存在著生產(chǎn)技術(shù)水平比較落后，產(chǎn)品質(zhì)量較差等問題。如何利用高新技術(shù)、高科技來改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，如何提高醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)水平，如何提高藥品質(zhì)量是我國制藥行業(yè)企及解決的問題1。在制藥工業(yè)中, 超過的90%藥物以晶體形式存在2。大部分藥物不僅需要藥物活性組分以特定晶型存在, 而且晶體尺寸一般控制在0.1 10m 之間, 控制顆粒形狀、尺寸、表面性質(zhì)和熱力學(xué)性質(zhì)是非常重要的3，因此結(jié)晶過程在醫(yī)藥生產(chǎn)中是一道很重要的工序。結(jié)晶是指固體從溶液、熔融液或氣體狀態(tài)中析出

2、的過程，是一種化工單元操作過程。工業(yè)結(jié)晶技術(shù)作為高效節(jié)能的分離、提純、精制與控制固體物理形態(tài)的手段, 近幾十年來在國際上得到了迅速的發(fā)展, 特別是在醫(yī)藥工業(yè)應(yīng)用方面尤為突出4。在醫(yī)藥生產(chǎn)中, 按藥理分析, 構(gòu)效關(guān)系的要求是非常嚴(yán)格的。所以, 對于工業(yè)的固體產(chǎn)品質(zhì)量要求, 不同于對液體與氣體產(chǎn)品的要求, 要求的指標(biāo)日益增多, 而且, 對于絕大部分固體產(chǎn)品都提出了結(jié)晶度與形態(tài)指標(biāo)。也就是說, 用戶需要的不再是高純的固體, 而是要求有特定超分子結(jié)構(gòu)指標(biāo)的固體產(chǎn)品。結(jié)晶是制造固體產(chǎn)品最關(guān)鍵的步驟, 也就是說形形色色固體產(chǎn)品的高標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量要求, 對工業(yè)結(jié)晶科學(xué)界與技術(shù)界提出了嚴(yán)峻的新挑戰(zhàn)5。結(jié)晶是指溶質(zhì)自

3、動從過飽和溶液中析出形成新相的過程。這一過程不僅包括溶質(zhì)分子凝聚成固體, 并包括這些分子有規(guī)律地排列在一定的晶格中,這種有規(guī)律的排列與表面分子化學(xué)鍵力的變化有關(guān), 因此結(jié)晶過程也是一個表面化學(xué)反應(yīng)的過程6。作為一種典型的化工單元操作過程, 結(jié)晶具有以下的優(yōu)點：能耗少。絕大多數(shù)化合物的結(jié)晶是一個放熱過程, 與精餾、干燥等能耗大的單元操作相比,結(jié)晶相轉(zhuǎn)變潛能僅為精餾的1/3 1/7, 分離能耗僅為精餾的10 30 %7。且大部分結(jié)晶過程溫度較低，對熱敏性原料藥能夠起到一定保護作用。選擇性高，晶體的純度和性質(zhì)藥物的生物利用度、穩(wěn)定性、釋放性能、壓縮性能等都密切相關(guān)，因此結(jié)晶分離技術(shù)對于分離原料藥有著

4、重要的作用。純度高，結(jié)晶過程可以極大地提高藥品的純度，過程中沒有其它物質(zhì)的引入,結(jié)晶操作的選擇性高, 可制取高純或超純產(chǎn)品(99 .9 %色譜純產(chǎn)品)，有利于藥物的包裝、運輸及貯藏8。通過結(jié)晶分離過程可以控制晶體的粒度分( PSD) 和晶形等，從而提高藥效及生物活性。2.結(jié)晶技術(shù)在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用結(jié)晶是制藥工業(yè)中的粒子形成的主要工藝過程，此外，在確定穩(wěn)定性和最終劑型的藥物釋放性能上起著重要的作用。結(jié)晶工業(yè)和監(jiān)管等方面進行簡要回顧與研究藥物固態(tài)性質(zhì)，把結(jié)晶更廣泛的定義為包括晶體化和固態(tài)轉(zhuǎn)變，是從直接壓縮材料制備方面考慮，形成無定形的、溶劑化物和多晶型的藥物，能夠進行手性分離，吸入給藥和注射材料的

5、生產(chǎn)。結(jié)晶作為一種傳統(tǒng)的分離方法，相對于其他分離方法具有諸多優(yōu)勢，而且目前一些新型結(jié)晶方法在此基礎(chǔ)上得到了發(fā)展。結(jié)晶技術(shù)必將成為未來的發(fā)展重要技術(shù)。結(jié)晶是物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程，目前化學(xué)工業(yè)中最常采用的結(jié)晶技術(shù)為溶液結(jié)晶和熔融結(jié)晶。溶液結(jié)晶過程通過改變操作條件或添加晶種物質(zhì)使體系中關(guān)鍵組分的溶解度(或過飽和度)發(fā)生變化, 體系由平衡穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉欠€(wěn)定狀態(tài), 促使新相產(chǎn)生, 從而達到結(jié)晶物質(zhì)與體系中其它混合物分離的目的7。若溶解度隨溫度變化敏感，則選擇變溫結(jié)晶法分離；若溶解度隨溫度變化緩慢，則選擇蒸發(fā)結(jié)晶工藝9。結(jié)晶是從均一的溶液中析出固相晶體的過程,結(jié)晶過程包含晶核形

6、成和晶體生長兩階段。根據(jù)經(jīng)典成核理論, 晶核可分為初級核和二次核。初級核指的是澄清的晶漿中新生成的晶核, 如高過飽和度下自發(fā)形成的晶核:二次核為因聚并、破損等原因?qū)е鲁跫壓说暮喜⑴c裂分。初級成核過程一般難以控制, 形成晶核的數(shù)目眾多而晶體粒度較小;相對而言, 二次成核可以通過改變操作條件(如添加晶種以抑制初級成核)進行控制, 從而可獲得粒度較大的晶體。根據(jù)達到過飽和的技術(shù)不同，將溶液結(jié)晶主要分為蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、冷凍結(jié)晶和化學(xué)反應(yīng)結(jié)晶。熔融結(jié)晶是利用固-液相平衡( SLE) 來實現(xiàn)物質(zhì)的分離與純化的過程10。其方法就是先將固相混合物加熱熔解，然后對液相混合物進行降溫冷卻至目標(biāo)產(chǎn)品的

7、凝固點時，進一步移去熱量，使目標(biāo)物質(zhì)由液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔?，過濾之后，就實現(xiàn)了兩種物質(zhì)的分離提純。制藥工業(yè)中采用熔融結(jié)晶技術(shù)主要是用于分離提純藥物同分異構(gòu)體、中間體和精細(xì)化工藥品，例如各種異構(gòu)體及特殊藥物。通過一次簡單的熔融結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的純度往往達不到要求，工業(yè)中可以采用洗滌和發(fā)汗兩種方法對產(chǎn)品進行二次精制，藥品純度得到明顯的提高。熔融結(jié)晶的工業(yè)化流程一般有動態(tài)熔融結(jié)晶和靜態(tài)熔融結(jié)晶工藝類11。賈春燕等12通過熔融結(jié)晶技術(shù)對芴進行提純精制，降溫速率為0.067/min，結(jié)晶終溫為108，此條件下最終芴的純度可達到97.5%。葉青等13用熔融結(jié)晶技術(shù)從DDHI 混合物中分離提純?nèi)嗽祺晗鉊DHI ,

8、在結(jié)晶時間2h , 降溫速率4/h, 通氮氣, 發(fā)汗時升溫速率為6/h,發(fā)汗時間為30min條件下經(jīng)過二級結(jié)晶, DDHI濃度為99.2%, 收率為63.2%。熔融結(jié)晶的優(yōu)點是相比于精餾過程能耗少，操作條件溫和，數(shù)據(jù)表明熔解熱只是蒸發(fā)熱的1/21/4。此外，制得產(chǎn)品純度高( 純度99.99%) 、環(huán)境污染少、不需要加入其它溶劑12。對于懸浮結(jié)晶和逐步冷凝結(jié)晶兩種熔融結(jié)晶設(shè)備的研究目前是較為成熟的，在國際上已經(jīng)普遍用于工業(yè)化生產(chǎn)中，但是它的缺點是晶體生長的緩慢，所以工業(yè)中需要大量的設(shè)備運行。熔融結(jié)晶過程中要保持溶液中溫度均勻分布，所以生產(chǎn)中對熔融結(jié)晶裝備有特別的要求。3.多晶型現(xiàn)象藥物在結(jié)晶時，

9、如果采用不同的溶劑和工藝，則藥物分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，這種同一藥物的晶體具有兩種或兩種以上的空間結(jié)構(gòu)和晶胞常數(shù)的現(xiàn)象， 即藥物的多晶型現(xiàn)象14。藥物多晶型的穩(wěn)定性是其質(zhì)量和藥效高低的一項重要指標(biāo)。藥物多晶型的變化會改變藥物的性質(zhì)、質(zhì)量和藥效。據(jù)統(tǒng)計近70%的藥物都具有同質(zhì)多晶行為，即存在多晶型和假多晶型，且各種晶型間容易發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，穩(wěn)定性不夠高，這也是制藥行業(yè)的主要難點之一。研究和掌握藥物多晶型性質(zhì)，對于處方開發(fā)、新藥劑型確定前設(shè)計、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效的提高都有著極為重要的作用。龐怡諾等15的報道中提到利福平存在的多晶型問

10、題，影響了其穩(wěn)定性，從而影響了療效。1976 年以前的國產(chǎn)利福平都是無定形的，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部容易發(fā)生氧化、水解及轉(zhuǎn)化，故無法保證有效期。1977 年改變工藝條件后，得到亞穩(wěn)定型晶型產(chǎn)品，質(zhì)量顯著提高。在藥物結(jié)晶中,雜質(zhì)的存在會對藥品的藥效產(chǎn)生影響,而這種影響往往是不利的。因此,醫(yī)藥產(chǎn)品晶體的除雜是一個非常重要的問題。然而,當(dāng)混合液中所含雜質(zhì)與目的產(chǎn)物的分子空間結(jié)構(gòu)相似時,兩者之間容易產(chǎn)生鍵合作用,在結(jié)晶析出過程中雜質(zhì)容易與產(chǎn)物分子形成共軛作用或者與晶體產(chǎn)生氫鍵連接而嵌入晶體內(nèi)部,形成了固溶體,此時僅僅通過傳統(tǒng)的重結(jié)晶方法并不能得到較好的提純效果。在這種情況下,改變結(jié)晶和洗滌過程也無法對產(chǎn)物

11、進行有效提純,而唯一的辦法就是通過改變晶體內(nèi)部分子空間結(jié)構(gòu),減弱雜質(zhì)分子與產(chǎn)物之間的相互作用,從而提高提純效果。多晶型藥物的各種品型的晶格能不同導(dǎo)致了它們在溶解度、熔點、穩(wěn)定性等物理化學(xué)性質(zhì)上的表現(xiàn)都有所不同。由于多晶型藥物的這些特點,針對雜質(zhì)難以除盡的情況,可以通過控制條件實現(xiàn)藥物不同晶型之間的轉(zhuǎn)變,改變分子空間結(jié)構(gòu)從而達到除去雜質(zhì)的效果。Simon Black等16研究表明,對于六氫毗陡結(jié)晶過程,溶劑不同會影響結(jié)晶產(chǎn)品中結(jié)晶水的含量,從而得到不同晶型的晶體,并且其雜質(zhì)含量不同。研究發(fā)現(xiàn)具有相同分子式的化合物并不一定具有相同的藥效。有的時候不同結(jié)構(gòu)的相同物質(zhì)可能在藥理學(xué)上也屬于雜質(zhì)，有些異構(gòu)

12、體不但沒有藥效, 甚至反而有害或有毒副作用,有負(fù)面作用,應(yīng)將它去除4。九十年代全球廣泛使用的農(nóng)藥“六六六”一共有8種立體異構(gòu)物, 其中只有一種異構(gòu)體是有藥效的。而這種異構(gòu)體的含量僅為12-14%。這就需要結(jié)晶技術(shù)(分級結(jié)晶或甲醇萃取結(jié)晶)將有效體分離出來。結(jié)晶單元操作是一個分離與提純的單元操作, 將具有藥效的特定結(jié)構(gòu)的化合物分離出來并純化。研究藥物多晶型的穩(wěn)定性，將有助于提高生物利用度，降低不良反應(yīng)，增加臨床療效；有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計；有助于藥物制劑工藝參數(shù)的確定，特別是在制劑過程中容易產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)換的藥物的制劑工藝參數(shù)控制，從而有助于控制藥品生產(chǎn)質(zhì)量17。另外，可以通過一定的轉(zhuǎn)晶手段

13、，獲得藥物新的晶型，以達到預(yù)期療效，同時降低毒副作用。同時利用多晶型藥物所具有的特點，通過控制條件實現(xiàn)藥物不同晶型之間的轉(zhuǎn)變而達到除去雜質(zhì)的效果，得到更加純凈有效的原料藥。4.重結(jié)晶重結(jié)晶過程是利用溶質(zhì)在溶劑中溶解度的不同，溶質(zhì)變成溶液，溶液冷卻后，溶質(zhì)再次從溶液中析出的過程。每一種純的固體有機化合物都有其獨特的晶格結(jié)構(gòu)，溶質(zhì)析出的過程是該物質(zhì)沿著自己固有的晶體結(jié)構(gòu)逐漸生長的過程，而不會長成別的結(jié)構(gòu)。因此，隨著溶液溫度的降低，溶質(zhì)的溶解度降低，溶質(zhì)重新沿著自己的晶格結(jié)構(gòu)生長而得到純化。重結(jié)晶是一項非?；荆怯址浅Ｖ匾募夹g(shù)，它原理簡單、使用方便，但是溶劑的選擇，以及在出現(xiàn)乳化現(xiàn)象時的處理等

14、都會對重結(jié)晶有很大影響。重結(jié)晶技術(shù)在藥物工業(yè)生產(chǎn)中用于對藥物的提純?nèi)ルs方面。修志明等18在制備次氯血紅素的研究中使用重結(jié)晶的方法，選用N-二甲基甲酰胺做溶劑、重結(jié)晶粗產(chǎn)品所得次氯血紅素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于95、產(chǎn)率大于85。且使用重結(jié)晶的方法操作簡單、安全可控、純化效果好、適合大規(guī)模生產(chǎn)。頭孢西丁酸是合成頭孢西丁鈉的關(guān)鍵原材料，質(zhì)量的好壞直接決定頭孢西丁鈉原料藥物的質(zhì)量。文武等19采用甲醇作為重結(jié)晶溶劑所得頭孢西丁酸產(chǎn)品水分含量低，含量高，比旋度高：經(jīng)過放置3個月后，產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。確定了其重結(jié)晶的最佳條件為：甲醇與頭孢西丁酸質(zhì)量比為3：1，溶解溫度為40，冷卻溫度為室溫。5.藥物共晶 在科學(xué)研究

15、和臨床醫(yī)學(xué)中，確定候選藥物的最佳固體形態(tài)具有舉足輕重的作用20。在當(dāng)前情況下，人們普遍認(rèn)為藥物的固體形態(tài)包含水合物、溶劑化物、鹽以及由此產(chǎn)生的多晶型和無定型，然而共晶作為一種新的藥物固體形態(tài)，已經(jīng)成為新藥開發(fā)的一個重要方面。藥物共晶是原料藥分子與其他生理上可接受的酸、堿、鹽、非離子化合物分子以氫鍵等非共價鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。藥物共晶組分中至少有一個是分子或離子型的原料藥，同時任意組分在室溫下均為固體。藥物共晶不僅可以改變藥物的熔點和原料藥的溶解速率，還可以提高藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、可壓縮性以及流動性等許多重要參數(shù)，同時藥物共晶還可以起到分離和純化活性藥物組分的作用。Childs 等2

16、1通過合理的設(shè)計，制備了鹽酸氟西汀與苯甲酸、琥珀酸、富馬酸的共晶，其研究結(jié)果表明，選擇合適的共晶配體分子，同樣可以有效改善藥物的溶解度。研究人員將卡馬西平與糖精制備成藥物共晶，并對其進行了實驗。結(jié)果表明共晶的化學(xué)穩(wěn)定性良好；物理穩(wěn)定性優(yōu)于溶劑化物和市售的無水物，并且無多晶型現(xiàn)象。動物口服的生物利用度實驗表明，卡馬西平-糖精共晶可以成為市售卡馬西平片的有效替代物22。Trask等 23以草酸為客體分子, 選用適當(dāng)?shù)墓簿е苽浞椒? 制備了咖啡因的共晶。結(jié)果表明與咖啡因相比, 由草酸制備的咖啡因共晶最穩(wěn)定, 在各濕度條件下都不會形成共晶水合物或者分解出咖啡因水合物。6.改變藥物性能的結(jié)晶技術(shù)傳統(tǒng)藥物

17、和制劑在臨床應(yīng)用中多存在體內(nèi)清除率高(藥物有效性低)、毒副作用(藥物安全性低)和需頻繁用藥以維持藥效(患者順從性低)等問題。且不同的病癥, 用藥緩急不同, 因此藥物的釋放性能亦有所不用。控制藥物的釋放性能可以減少用于維持體內(nèi)藥物濃度的生物活性劑的用量, 提高藥效。Mallapragada24采用一種新型相蝕體系改進藥物的釋放性能, 在該體系中晶相轉(zhuǎn)變成不定型相的轉(zhuǎn)變速率決定了藥物的釋放性能。Desnoyer25考察了結(jié)晶度對相轉(zhuǎn)移即釋放性能的影響, 結(jié)果表明:結(jié)晶聚合物的微球表面粗糙, 表面積大, 釋放快速;不定型的聚合物微球表面平滑, 表面積小,釋放緩慢, 這種通過改變結(jié)晶度實現(xiàn)對藥物釋放性

18、能的控制與加入添加劑改變?nèi)軇┵|(zhì)量的方法相比靈活性大, 適用范圍廣。Samy26考察了不同結(jié)晶媒介對痛風(fēng)寧釋放性能的影響,以脲、硅酸鈉、-環(huán)狀糊精的釋放性能明顯增強, 在1h內(nèi)達到近100%釋放。片劑是目前應(yīng)用最廣泛、最簡單方便的劑型,一般由藥物活性組分和賦形劑構(gòu)成。直接壓片法比常規(guī)的濕法制粒生產(chǎn)步驟少, 減少了與水或溶劑的不必要接觸及高溫處理。這同時也對藥物顆粒提出了更高要求:流動性和機械性能要好。這些都與藥物晶體的性質(zhì)有關(guān)。任何直接壓片過程的成功是由在這個過程中使用的晶體的質(zhì)量直接影響。Tomonaga等27研究了在傳統(tǒng)結(jié)晶方法上改變條件下的結(jié)晶過程和辛硫胺結(jié)晶的分離純化。研究結(jié)果表明，在改

19、變飽和液pH值與降低飽和液過飽和比時獲得的辛硫胺晶體相比于傳統(tǒng)的結(jié)晶方法得到的晶體，具有更好的流動性和可壓縮性。7.總結(jié) 結(jié)晶分離技術(shù)耗能低，過程可在低溫下進行，且少有廢物排放，是一種符合可持續(xù)發(fā)展思想的分離方法。結(jié)晶技術(shù)作為醫(yī)藥公司生存和發(fā)展的動力，作為藥品質(zhì)量保證的核心技術(shù)，在醫(yī)藥工業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用現(xiàn)代結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)脫離了傳統(tǒng)工業(yè)中單純地提純和精制藥品，更多地是通過結(jié)晶技術(shù)來實現(xiàn)對藥物晶體形態(tài)的控制，以達到提高藥效和生物活性的目的。醫(yī)藥工業(yè)中主要使用的溶劑是甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，它們?nèi)秉c是易燃、易爆，且有毒等。未來的醫(yī)藥結(jié)晶將會更多地遵循安全、環(huán)保原則，朝著綠色、無污染、高效、

20、耦合集成化的方向發(fā)展1。因此選擇新型結(jié)晶方法和結(jié)晶技術(shù)的改進必將對制藥業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。1張國榮，陳慧萍，王國安結(jié)晶技術(shù)在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用J應(yīng)用化工 201544（1）：154-1582Alarez AJ,Myerson ASContinuous Plug Flow Crystalli-zation of Pharmaceutical CompoundsJ.Journal of Crystal Growth,2012,10(5):2219-22283韓金玉，顏迎春，常賀英等新型藥物結(jié)晶技術(shù)J.化工進展,2002,21( 12) : 945-9484童衍傳醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)進展C/2000 年全

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