1、X染色體連鎖隱性遺傳 無汗性外胚葉發(fā)育不良癥,陸軍軍醫(yī)大學 西南醫(yī)院,特殊面容，毛發(fā)稀疏、干枯; 圖2: 口腔無牙齒，牙齦萎縮,患兒男，8 歲。出生至今無汗，怕熱，無牙。其毛發(fā)稀疏、干枯，額部凸出，眼周有放射狀皺紋，馬鞍鼻， 唇厚外翹，呈蒼老貌。皮損病理示真皮層內(nèi)未見汗腺。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良。,無汗性外胚葉發(fā)育不良癥 ( adhidrotic ectodermaldysp lasia, EDA) 又稱Christ-Siemens-Touraine綜合征,是一種先天性的遺傳性疾病,臨床較少見,出生時發(fā)病率約為十萬分之一 ,癥狀主要表現(xiàn)為毛發(fā)異常、牙齒異常、皮膚及其附屬器異常的三

2、聯(lián)征 。其遺傳類型多為X染色體連鎖隱性遺傳,超過90%的患者為男性,女性為隱性攜帶者 。 該病早期病死率約30% ,余者也有50%在兒童期受嚴重癥狀的困擾,部分患兒常因感染、發(fā)熱而夭亡,存活至成年者較少。,Wisniewski SA, Kobielak A, TrzeciakWH, et al1 Recent advances in understanding of the molecular basis of anhidrotic ectodermal dysp lasia: discovery of a ligand, ectodysp lasin A and its two recep

3、tors1 J App l Genet, 2002, 43: 99-1071,先證者外公、外婆、母親( 2 ) 、兩位姨媽(大姨3 ) 、 另4 位舅舅及妹妹均無癥狀。,孕婦: 孕27周,是先證者二姨( 4 ) 在17 周時血甲胎蛋白(AFP)為17.86g/L, 19周時為23.72g/L,其余常規(guī)檢查項目未見異常。 因血AFP低值且家族中有疑似EDA患者,前來作產(chǎn)前診斷. 臍靜脈穿刺術(shù):B超引導下行臍靜脈穿刺術(shù),抽取胎兒血1.0ml,染色體核型分析 胎兒尸體解剖: 孕婦于31周時選擇引產(chǎn)終止妊娠。對引產(chǎn)胎兒進行常規(guī)尸體解剖 染色體核型分析: 抽取先證者、先證者母親及兩位姨媽外周血各2 ml

4、,石慧娟,方群,王連唐,X染色體倒位伴X連鎖無汗性外胚葉發(fā)育不良一個 家系的產(chǎn)前診斷,中華醫(yī)學雜志2005年7月13日第85卷第26期:1485,染色體核型分析(圖2, 3) : 先證者染色體核型為46, XY, inv (X) (p22q13) ,其母親、二姨(即孕婦)和胎兒均有一條X染色體臂間倒位,與先證者相同,先證者大姨染色體核型正常,為46, XX。故推測胎兒亦為EDA 患者, 孕婦及先證者母親為攜帶者。 X染色體臂間倒位較少見,倒位屬平衡重排,通常不會導致遺傳物質(zhì)的丟失,但若斷裂點破壞了該位點上的基因,就可以導致疾病的發(fā)生,引產(chǎn)胎兒有一條X染色體臂間倒位,先證者大姨染色體核型正常,為

5、46, XX，有X臂間倒位,由于女性細胞含有兩個X染色體而男性只有1個,因此在X染色體特定位點上,含兩個等位基因, 男性細胞則只有單個等位基因,男性只需要一個致病的X連鎖隱性基因就可表現(xiàn)出疾病的臨床癥狀, 而女性在同樣情況下為無癥狀攜帶者。,引產(chǎn)胎兒尸體解剖報告: 胎兒,男性 前額隆起,鼻根低平,后顱圓凸,眉毛極稀 淡,無眼睫毛,頭發(fā)、毳毛缺如. X線片:胎兒下頜骨無牙胚. 腦無先天性畸形，心、肝、腎、腎上腺、脾、胃腸結(jié)構(gòu)清晰,未見異常,先證者( 1 ) : 男, 12歲,第一胎,足月順產(chǎn)。全身無汗,常不明原因發(fā)熱, 體格檢查: 毛發(fā)稀少、細黃、全身皮膚干燥、彈力差、無汗、前額突起、鼻根低平、

6、厚唇、下頜狹小、牙齒僅四顆、上下各兩顆,發(fā)育異常呈錐型。 先證者大舅( 1 )生前常有不明原因高熱,癥狀與先證者相似,于3歲時死亡,根據(jù)癥狀推測亦為EDA患者。,討 論 無汗性外胚葉發(fā)育不良是先天性外胚葉發(fā)育不 良中最多見的一種類型。患者由于外胚葉發(fā)育不良,發(fā)源于外胚葉的毛發(fā)、皮膚附屬器、牙齒、眼耳外部感覺器官的神經(jīng)系統(tǒng)、指甲及口鼻、肛門黏膜等都有結(jié)構(gòu)不全或畸形,因此,本病的臨床表現(xiàn)多樣。 主要表現(xiàn)為無汗、脫發(fā)、缺牙三聯(lián)征,據(jù)此基本 可作出臨床診斷。 此外可合并其他疾病,如伴有脛骨發(fā)育不全 、并指和泌尿生殖系統(tǒng)異常、皮膚濕疹,白內(nèi)障、伴有鼻咽橫紋肌肉瘤及氣管鱗狀細胞癌等。,Cankaya H,

7、 Kosem M, Kiris M, et al1 Nasopharyngeal rhabdomyosarcoma in a patient with hypohidrotic ectodermal dysp lasia syndrome1 AurisNasus Larynx, 2002, 29: 313-316,皮下脂肪組織存在,無汗腺、毛囊及皮脂腺等皮膚附件結(jié)構(gòu)。 病理診斷: (1)表皮發(fā)育不良,汗腺、毛囊、皮脂腺缺如,符合 無汗性外胚葉發(fā)育不良,圖6 胎兒皮膚組織上皮膜抗原-EMA ( - ) (免疫組化) 圖7 對照組正常胎兒表皮、皮脂腺及汗腺免疫組化 細胞角蛋白-CK( + + +

8、)(免疫組化),圖5胎兒皮膚組 織CK真皮內(nèi)( - ) ,圖7對照組正常胎兒表皮、皮脂腺及汗腺CK( + + ),圖6胎兒皮膚 組織EMA( - ),圖8對照組 正常胎兒汗 腺EMA ( + ),(組織上皮膜抗原-EMA) (細胞角蛋白-CK),病 例 介 紹,例2：患者男, 10歲 怕熱、不出汗、自幼全口牙齒缺失。患者毛發(fā)稀疏, 無光澤, 指(趾) 甲及智力發(fā)育正常。 前額隆起, 兩眼皮膚皺紋較多, 鞍鼻, 上唇短厚、外翻, 面中1 /3部分發(fā)育不足, 呈蒼老樣外觀。常呈現(xiàn)不出汗、怕熱狀態(tài)。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良。,毛發(fā)稀疏, 前額突出, 顴骨高聳變寬,特殊面容，毛發(fā)稀疏、干枯

9、; 圖2： 口腔無牙齒，牙齦萎縮,患兒男，8 歲。出生至今無汗，怕熱，無牙。其毛發(fā)稀疏、干枯，額部凸出，眼周有放射狀皺紋，馬鞍鼻， 唇厚外翹，呈蒼老貌。皮損病理示真皮層內(nèi)未見汗腺。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良。,雙手掌彌漫、局限性角化，指甲正常; 圖4： 真皮層無汗腺和毛囊,毛發(fā)稀疏,例3：口腔無牙齒，牙齦萎縮,例4：皮膚異色樣改變的網(wǎng)狀色素沉著斑,全身皮膚干燥光滑, 可見彌漫性皮膚異色樣改變的網(wǎng)狀色素沉著斑間有表淺的萎縮性色素減退斑, 毳毛及汗孔減少, 毛果蕓香堿皮膚發(fā)汗試驗為弱陽性, 手掌足底皮膚角化明顯,例5：臼狀門齒“錐狀尖牙”,前胸、上臂淡紅色環(huán)狀斑塊邊緣呈堤狀隆起中心輕度萎

10、縮 圖：無汗性外胚葉發(fā)育不良伴巨大型環(huán)狀肉芽腫,例6：無汗性外胚葉發(fā)育不良并發(fā)魚鱗病和白癜風患者,并發(fā)魚鱗病,例7：無陰毛,表皮棘層增厚，真皮內(nèi)大量組織細胞、淋巴細胞構(gòu)成的肉芽腫結(jié)構(gòu)，部分細胞呈柵欄狀排列。,肉芽腫中黏蛋白沉積,阿新藍染色。 圖：無汗性外胚葉發(fā)育不良伴巨大型環(huán)狀肉芽腫患兒皮損組織病理像,EDA的遺傳方式大多為X染色體連鎖隱性遺傳,少數(shù)為常染色體顯性或隱性遺傳。 國外根據(jù)遺傳方式將本病分為4型: (1)有典型癥狀的X連鎖隱性遺傳男子型,最常見(占54.5% ) ; (2)有典型或部分癥狀的X連鎖隱性遺傳女子型( 20.2%) ; (3)近親結(jié)婚的常染色體隱性遺傳型(7.9% )

11、; (4)類似EDA 癥狀的常染色體顯性遺傳( 10.2% ) ; 尚有未分類者( 7.2% ) ,屬非遺傳性。 未分類者的致病因素可能與染色體畸變、病毒感染、局部因素和體內(nèi)激素等影響有關(guān) 。,本組病例家系中的先證者和胎兒具有典型的臨床表現(xiàn):無汗,毛發(fā)稀少和缺牙,而其余成員均無臨床癥狀。 本例家系中患者為男性,女性為隱性攜帶者,疾病通過女性攜帶者向下傳遞,傳遞給男性后代致病,傳遞給女性后代為雜合子,疾病的表現(xiàn)型在男性患者身上充分表達,符合典型的X染色體連鎖隱性遺傳男子型。,外胚葉發(fā)育不良的癥狀,1.指趾甲發(fā)育不良 ，粗糙，混濁，甲板中央凹陷，干燥松脆或脫落，可有慢性再生性甲周炎。 2.汗腺與皮

12、脂腺少 汗腺與皮脂腺較常人為少，皮膚菲薄，干燥，掌跖角化過度。 3.缺牙或牙發(fā)育不良。 4.毛發(fā)稀少 毳毛稀少細弱或缺如，眉毛稀少或2/3處無毛，睫毛亦少。 5.淚腺發(fā)育不全者 易致結(jié)膜，角膜干燥。 6.其他 此外，有些病例還伴有中胚葉或內(nèi)胚葉發(fā)育缺陷，如并指，缺指或多指畸形，黏膜萎縮變性，味覺減退，發(fā)音嘶啞，萎縮性鼻炎，嗅覺減退等。,臨床上分有汗型和閉汗型兩類， 以閉汗型癥狀較重，因無法調(diào)節(jié)體溫，夏季體溫升高，表現(xiàn)似暑熱癥或容易中暑，嬰幼兒可出現(xiàn)熱性驚厥，20%30%合并智力低下。 臨床上往往有不同的表現(xiàn)度和不完全的外顯率，并非每個病例都具有全部特征， 此外還有合并Friedreich共濟失

13、調(diào)，眼震，腦干發(fā)育缺陷等少見病例的報告。,實 驗 室 檢 查,該患者的內(nèi)分泌的相關(guān)實驗室檢查示, 性激素、促激素和生長激素偏低, 甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素正常。 由于垂體前葉也來源于外胚層, 該綜合征是否也影響到垂體前葉, 但少見相關(guān)的文獻報道。而甲狀腺來源于內(nèi)胚層, 腎上腺皮質(zhì)來源于中胚層, 腎上腺髓質(zhì)來源于外胚層。,實 驗 室 檢 查,一般常規(guī)檢查無異常，皮膚活檢：表皮，真皮萎縮變薄，汗管和汗腺缺如，毛囊和皮脂腺減少，膠原纖維和血管等正常。 1.X線檢查 見缺牙或有并指，缺指及多指等畸形。 2.出汗試驗 ：證實汗腺功能異常。這些就是胎兒在母體里面所出現(xiàn)的胚葉發(fā)育不良的表現(xiàn)， 如果異常嚴重

14、的話，該終止妊辰就要及時的終止妊娠。,鑒 別 診 斷,本病還與一些綜合征有關(guān)： 伴有唇裂 (有或無腭裂) 的EEC ( ectrodactyly ectodermaldysp lasia, clefting)綜合征 ; 伴有黑棘皮癥的Lelis綜合征; 伴智力低下的Rossell-Gulienetti綜合征等。,EDA的分子遺傳學取得較大進展。 現(xiàn)有的研究表明, X染色體連鎖隱性遺傳的外胚葉發(fā)育不全的致病基因位于Xq12.213.1,在遺傳學上具有遺傳異質(zhì)性,其中EDA1基因已被克隆 13 。 Schneider等 14 研究顯示EDA 基因的突變主要集中在EDA蛋白的3個功能區(qū): C端的TN

15、F樣結(jié)構(gòu)域,膠原樣結(jié)構(gòu)域和furin p rotease識別序列,家族病例中伴有Friedre ich型步態(tài)障礙癥, 具有眼震顫的中樞型H orner綜合征、腦干發(fā)育缺陷、尿崩癥、隱性糖尿病、并指趾畸形、指缺失、血液系統(tǒng)疾病或異位性皮炎及哮喘的患者 診斷： 有汗腺，毛發(fā)，甲板異常，錐形牙齒對本癥診斷甚有幫助，加上汗腺功能檢查，必要時皮膚活檢可明確診斷。,由于X染色體連鎖隱性遺傳的患者完全沒有汗腺,癥狀通常較重,且常出現(xiàn)智力低下等,臨床上僅能通過物理方法對癥治療,病死率高,存活至成年者較少 5 。 該病產(chǎn)前診斷有重要意義,可提供孕婦知情選擇權(quán),進行遺傳咨詢; 用胎兒鏡行宮內(nèi)胎兒皮膚活檢,組織病理

16、學分析 在孕9周時取絨毛采用DNA連鎖分析，用三維B超檢查:宮內(nèi)的胎兒特殊的面部特征,如前額隆起、鞍鼻,突出的嘴唇等。 胎兒染色體核型分析:除侵入性產(chǎn)前診斷方法獲取的臍血、羊水、絨毛外,尚可采用非侵入性方法如富集母親外周血中游離胎兒細胞 18 。,Chen HP, Wang TR, Xu XY, et al1 Comparison of threemethods for the gene analysis of fetal cells from maternal peripheral blood1 Chin Med J, 2004, 117: 507-510,另一方面可在生后及早采取措施避免或減少高熱帶來的嚴重后遺癥的危害, 盡早治療,治 療,本病可見到女性病例,且雙親為近親婚配, 因此認為存在著常染色體隱性遺傳方式。 目前, 該病無特殊治療方法, 關(guān)鍵在于提高對該癥的認識