1、他汀類藥物相關(guān)肌病,四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 李建君,定義,他汀相關(guān)肌?。荷袩o統(tǒng)一描述，常泛指應(yīng)用他汀藥物后引起的任何肌肉疾病。,2002年ACC/AHA/NHLBI他汀使用及其安全性的臨床建議,肌痛：肌肉疼痛或無力，無CK升高。 肌炎：肌肉癥狀+CK升高，無肌酐升高。 橫紋肌溶解：肌肉癥狀+CK升高（10ULN） +肌酐升高 （常有褐色尿及尿肌紅蛋白）。,發(fā)生率,在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不同他汀類藥物肌肉不適的發(fā)生率不同 21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，肌病比率5/10萬人/年，橫紋肌溶解1.6/10萬人/年， 他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為阿托伐他?。?4.9%）普伐他汀（10.9%）氟伐他汀（5

2、.1%）。 美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）審閱了不良事件報(bào)告系統(tǒng)中關(guān)于致死性橫紋肌溶解的病例后認(rèn)為：除西立伐他汀的發(fā)生率明顯高于其他他汀類藥物外，其他他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率雖略有不同，但均較為罕見且彼此之間無顯著差異，臨床上多發(fā)生在合并多種疾病和（或）聯(lián)合使用多種藥物的患者。,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,隨他汀劑量增加，肌肉的影響增大,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,高風(fēng)險(xiǎn)人群,老年及女性患者 系統(tǒng)疾?。喝缂谞钕俟δ軠p低、糖尿病、慢性肝腎功能不全 特

3、殊人群：如既往降脂治療有肌痛癥狀史或肌痛家族史、曾有CK升高史等 特殊狀態(tài)：如嚴(yán)重感染、圍手術(shù)期、創(chuàng)傷、強(qiáng)體力勞動(dòng)等 特殊藥物的合用（影響CYP代謝藥物及皮質(zhì)激素） 飲食：大量西柚汁、酗酒等 高劑量他汀或與其他降脂藥物聯(lián)合治療（尤其是吉非貝齊）,藥物和飲食不良作用機(jī)理,現(xiàn)有的他汀類藥物中除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，余均經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450 （CYP）酶系代謝。因此，能抑制CYP酶系代謝的藥物可阻礙他汀類藥物代謝而提高血藥濃度，增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,藥物和飲食對(duì)他汀的影響,辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀經(jīng)CYP3A4 代謝-抑制CYP3A4 酶活性的藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、抗抑

4、郁藥萘法唑酮、環(huán)孢菌素、非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫、胺碘酮。 氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)CYP2C9 代謝-經(jīng)由CYP2C9代謝藥物主要為華法林、組織胺H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑，但后者與他汀發(fā)生臨床交互作用很少。 貝特類尤其是吉非貝齊能抑制他汀類藥物葡萄醛酸化而影響其清除，合用增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。 飲用大量西柚汁（1 L/d）會(huì)抑制腸道CYP3A4同工酶而影響他汀的代謝。,高危患者治療原則,減少藥物劑量或停藥 更改他汀藥物種類必要時(shí)換用非他汀類 間斷給藥 嘗試應(yīng)用輔酶Q10和維生素D,維持原劑量或減量,若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高(5ULN)，可繼續(xù)他汀治療(維持原劑量或減

5、量)，根據(jù)后續(xù)癥狀決定繼續(xù)應(yīng)用或停藥。,更改他汀藥物種類,根據(jù)肝臟細(xì)胞色素P450 （CYP）酶系代謝途徑改換不同代謝途徑的藥物：如之前應(yīng)用辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀可改換氟伐他汀和瑞舒伐他汀。 應(yīng)盡量選擇誘發(fā)肌病可能性相對(duì)小的他汀類藥物PRIMO研究顯示，在多種他汀類藥物中，氟伐他汀治療后相關(guān)肌肉癥狀發(fā)生率最低，且在FDA監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的資料中無致死性橫紋肌溶解的病例報(bào)道。 瑞舒伐他?。ń?jīng)由CYP2C9代謝），藥物間相互作用較少，較小劑量即可產(chǎn)生較強(qiáng)的降脂作用，理論上更適合于接受多種藥物治療的患者。,他汀類藥物：藥代動(dòng)力學(xué)和藥物間的相互作用,間斷給藥,瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因?yàn)榫哂邪胨?/p>

6、期較長(zhǎng)（分別為19 h和14 h）的特點(diǎn)，因此為他汀類藥物間斷用藥治療提供可能。可考慮隔日或每周2次給藥。,停藥,若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，停用他汀治療。癥狀消失，可重新使用原有低劑量他汀或其他他汀。 如CK中度或明顯升高，停用他汀治療。恢復(fù)后應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況。 發(fā)生橫紋肌溶解患者（10ULN），停止他汀治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況。,停藥后癥狀反復(fù)謹(jǐn)慎考慮,瑞蘇伐他?。?.5-5mg 每日一或隔日一次或每周二次 阿托伐他?。?-10mg隔日一次或10mg每周二次 氟伐他汀：80mg qd,換用非他汀類降脂藥,當(dāng)患者對(duì)多種類、多劑量的他汀均無法耐受時(shí)可考慮非他汀類降脂藥，使用依折麥布或考來維侖單用或連用。,試用輔酶