1、.,1,乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 母 嬰 傳 播 阻 斷 哈爾濱嵩山醫(yī)院,.,2,二、非特異性預(yù)防治療方法,三、特異性預(yù)防治療方法,四、母嬰傳播阻斷方式的選擇,一、引言,五、評價療效指標(biāo),.,3,一、引言,母嬰傳播是HBV感染的主要途徑，在我國，30%50%慢性乙型肝炎患者是通過母嬰傳播途徑感染的，阻斷母嬰傳播是控制我國乙肝流行的關(guān)鍵手段,如何更好地實施母嬰阻斷，目前國內(nèi)外尚未達成完整的共識，本草案，以期最終達成HBV母嬰傳播阻斷共識,.,4,非特異性預(yù)防治療,2、提倡健康的生活方式,3、正規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查,4、分娩期措施,1、孕前咨詢指導(dǎo),5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán),.,5,非特異性預(yù)防治

2、療方法 孕前咨詢指導(dǎo),不符合抗HBV指征的患者（;如其HBV DNA載量較低（HBsAg陽性患者HBV DNA小于105拷貝/ml，HBeAg陰性患者HBV DNA小于104拷貝/ml），無明顯肝臟纖維化） 推遲至分娩后再進行抗病毒治療。此類患者在妊娠過程中應(yīng)監(jiān)測HBV DNA，如患者HBV DNA上升至大于107拷貝/ml，則應(yīng)在妊娠中晚期應(yīng)用妊娠B級藥物降低HBV DNA載量，減少母嬰傳播風(fēng)險。,慢性HBV感染且希望懷孕的女性: 符合抗HBV治療指征者，可給予抗病毒治療，待抗病毒應(yīng)答后停藥滿6個月方可考慮妊娠。,哈爾濱嵩山醫(yī)院,.,6,非特異性預(yù)防治療方法 提倡健康的生活方式,孕期應(yīng)增加營

3、養(yǎng)，避免過勞,均衡營養(yǎng) 加強身體鍛煉,限制劇烈運動，避免腹部碰 撞擠壓和震蕩，保護胎盤屏障， 避免高危行為，戒煙酒。,.,7,正非特異性預(yù)防治療方法 規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查,應(yīng)適當(dāng)縮短產(chǎn)檢時間，或按照專科醫(yī)生推薦的復(fù)診日期定期檢查,整個妊娠的產(chǎn)前檢查一般要求是913次,要詳細(xì)詢問孕婦以往月經(jīng)周期和全面健康情況，有否有不良分娩史，認(rèn)真詢問近期有無發(fā)熱、感染病史及有無肝功能異常的病史，全面評價肝臟的健康狀況，預(yù)測能否安全度過孕期,.,8,非特異性預(yù)防治療方法,4、分娩期措施,注意產(chǎn)時補充能量，減少產(chǎn)婦體力消耗。輕癥肝炎患者按產(chǎn)科指征選擇分娩方式。重癥肝炎孕產(chǎn)婦，積極保守治療2448小時后，行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩

4、。分娩時防止產(chǎn)道損傷，避免或減少新生兒產(chǎn)傷、窒息及羊水吸入，減少母嬰傳播。,導(dǎo)致母嬰傳播的因素包括嬰兒暴露于宮頸分泌物及產(chǎn)婦的血液中，因此，新生兒娩出后應(yīng)立即流動溫水清洗，使其盡快脫離污染環(huán)境，減少感染機會。,5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)境,醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢,.,9,三、特異性治療方法,（一）免疫治療,1、主動免疫HBV疫苗 2、被動免疫乙型肝炎免疫球蛋白,（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究,干擾素類和核苷（酸）類藥物乙型肝炎的主流藥物 干擾素類和核苷（酸）類藥物基本解決自然狀態(tài)下急性乙型肝炎的慢性化傾向問題80%的慢性乙型肝炎患者的病理過程趨向穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)。,.,10,（一）免疫預(yù)防與治療

5、,對于HBsAg陽性的孕婦，無論HBeAg是否陽性或病毒復(fù)制水平高低，圍產(chǎn)期傳播的機會不會因生產(chǎn)方式而改變。,HBeAg陽性和陰性孕婦經(jīng)母嬰傳播導(dǎo)致嬰兒HBV感染的概率分別約為90%和40%。,新生兒在產(chǎn)后24小時內(nèi)接種HBV疫苗可以使母嬰傳播 的風(fēng)險減少約80%，且應(yīng)在產(chǎn)后24小時內(nèi)注射乙型肝 炎免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小時之內(nèi)）有助于 降低母嬰傳播的風(fēng)險。,經(jīng)胎盤的傳播在母嬰傳播的構(gòu)成比5%。導(dǎo)致經(jīng)胎盤傳播的 危險因素包括產(chǎn)婦HBeAg陽性、HBsAg高滴度、HBV DNA 高載量。,.,11,1、主動免疫HBV疫苗,一項Meta分析，未接種Vs接種 母嬰傳播的相對風(fēng)險為0.28（

6、95% CI：0.20.4）。單獨HBV疫苗可用于一些孕婦HBsAg檢測困難的偏遠(yuǎn)地區(qū)。 Lee C, Gong Y, Brok J, et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and metaanalysis. BMJ, 2006,332(7537):328-336.,一項隨機雙盲對照試驗，大三陽性母親所產(chǎn)的新生兒，在出生后12小時內(nèi)不給予HBIG，而按照推薦方案給予34次

7、的HBV疫苗注射，可以預(yù)防70%95%的圍產(chǎn)期HBV感染.Assateerawatt A, Tanphaichitr VS, Suvatte V, et al. Immunogenicity and protective efficacy of low dose recombinant DNA hepatitis B vaccine in normal and high-risk neonates. Asian Pac J Allergy Immunol, 1991,9(2):89-93.,在孕婦管理方面，所有孕婦應(yīng)在妊娠早期常規(guī)檢查HBV標(biāo)志物。過去6個月內(nèi)曾經(jīng)有一個以上或者有HBsAg陽性

8、的性伴侶者，應(yīng)在分娩時予以復(fù)測9。Mast EE, et al. (ACIP). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Re

9、comm Rep 2005; 54 (RR-16): 1-31.,.,12,2、被動免疫乙型肝炎免疫球蛋白,一項Meta分析，與單用疫苗的新生兒相比，加用HBIG被動免疫則可更進一步減少HBV感染的相對風(fēng)險(0.54, 95% CI 0.410.73)Lee C, Gong Y, Brok J, et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and metaanalysis. B

10、MJ, 2006,332(7537):328-336.,出生后1224 h內(nèi)主、被動免疫，隨后完成23次連續(xù)疫苗注射，可有效預(yù)防大三陽性的急性或慢性HBV感染孕婦的母嬰傳播，其有效率可達85%95。Andre FE, Zuckerman AJ. Review: protective efficacy of hepatitis B vaccines in neonates. J Med Virol, 1994, 44(2): 144151.,雖然臨床試驗已肯定接種HBV疫苗和HBIG僅在出生后24h內(nèi)有效，但研究表明，暴露后72h內(nèi)給予HBIG亦可提供保護作用。小三陽母親所產(chǎn)新生兒接受主被動免疫

11、后預(yù)計可以獲得與大三陽性母親所產(chǎn)新生兒相同水平的保護作用。,.,13,（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究 1、替比夫定（telbivudine, LdT）,妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后對胎兒宮內(nèi)感染的阻斷作用 治療前兩組孕婦血清HBV DNA水平之間無顯著性差異，但分娩前治療組孕婦血清HBV DNA顯著低于對照組。治療組和對照組新生兒出生時血清HBsAg陽性率兩組間無顯著性差異；但7月齡時血清HBsAg陽性率兩組相比有顯著性差異。 張麗菊, 王玲. 替比夫定對妊娠后期乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的阻斷作用. 中華肝臟病雜志, 2009, 17(8): 561-563.,生殖毒性研究未觀察到有

12、損害生育能力的證據(jù) 臨床前研究 未觀察到有致畸作用及對胚胎的發(fā)育有不良影響 發(fā)育毒理學(xué) 未觀察到對胎仔有損害的證據(jù) 對妊娠大鼠和家兔的研究 可以通過胎盤,.,14,（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究,2、替諾福韋 ( tenofovir, TNV)臨床研究對606名孕婦在妊娠頭3個月內(nèi)使用TNV，對336名孕婦在妊娠在36個月內(nèi)使用TNV，結(jié)果不僅顯示孕婦的HBV DNA得到了有效的抑制，且無明顯的副作用。,3、拉米夫定（lamivudine, LAM）用于治療孕婦慢性HBV感染已有較長的歷史，但迄今尚未見到拉米夫定相關(guān)的生殖毒性和胚胎毒性的臨床報道。,4、其他抗病毒藥（ETV、 ADV、干

13、擾素）不主張在妊娠前6個月以及妊娠的任何時期采用ETV、ADV或干擾素類藥物治療HBV感染的孕婦，也不主張采用這3種藥物預(yù)防母嬰傳播,.,15,（三）抗HBV藥物的妊娠分類,.,16,美國FDA藥物分類,A類藥物： 對照研究未見到對胎兒有明顯危害的跡象; B類藥物：現(xiàn)有的動物研究（沒有人類對照研究）或動物風(fēng) 險研究 證實無致畸型/胚胎風(fēng)險的發(fā)生，但未得到人類對照研究的肯定 C類藥物：在動物研究中有致畸型/胚胎風(fēng)險發(fā)生，沒有人類對照研究; D類藥物：具有對胎兒危害的確鑿證據(jù),但孕婦用藥后有絕對的好處(利大于弊); X類藥物：有確鑿證據(jù)表明會導(dǎo)致胎兒的危險,并且在孕婦中使用所產(chǎn)生的風(fēng)險明顯大于任何

14、可能的收益(弊大于利)。,醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線預(yù)約,.,17,四、母嬰傳播阻斷方式的選擇,2,3,1,（二）分娩阻斷,（一）產(chǎn)前阻斷,（三）產(chǎn)后阻斷,.,18,（一）產(chǎn)前阻斷,HBV DNA 5 log copies/mL（HBeAg陽性）或HBeAg 4 log copies/mL（HBeAg陰性），或者有明確的肝纖維化但無肝硬化，應(yīng)該在懷孕前開始治療，如果對治療產(chǎn)生持久應(yīng)答，可以考慮在懷孕前停止治療，但停藥后，應(yīng)在妊娠期內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控，以防肝炎復(fù)發(fā)。如果已經(jīng)患有肝硬化，應(yīng)在孕前即接受抗病毒治療，并且應(yīng)該在孕期及產(chǎn)后持續(xù)抗病毒治療，在妊娠期間應(yīng)該采用“B”類藥物治療。,HBV DNA 7 log

15、 copies/mL)，在分娩前3個月可采用“B”類藥物合理治療，分娩后可采用正規(guī)的治療方案。,.,19,抗病毒治療,希,.,20,抗病毒治療過程中意外妊娠的個體化治療, LAM或“B”類藥物： 停止治療：妊娠期監(jiān)測，分娩后重新開始治療肝炎輕、嚴(yán)重突發(fā)和病情進展風(fēng)險較低的患者。繼續(xù)治療：為減少母嬰傳播、減少重肝的發(fā)生，可以考慮在妊娠晚期選擇使用, ETV、ADV：建議終止妊娠；若堅持妊娠L(fēng)AM或一種“B”類藥物。目前尚不清楚ETV和ADV是否能減少母嬰傳播，沒有治療指征的慢性乙型肝炎和HBV DNA陽性的HBsAg無癥狀攜帶者，不推薦使用ETV或ADV預(yù)防母嬰傳播。,干擾素類藥 ：建議終止妊娠

16、，且干擾素類藥禁用于妊娠期乙型肝炎的治療或母嬰傳播阻斷。,.,21,（二）分娩期阻斷 -分娩方式的選擇,近期的Meta分析強烈支持剖宮產(chǎn)較陰道分娩能有效減少HBV的母嬰傳播（剖宮產(chǎn)，10.5%; 陰道分娩, 28.0%），兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR 0.41, 95% CI 0.280.60, P 0.000001),存在爭議,分娩時子宮收縮引起母親血液向胎兒灌注、羊膜破裂后感染以及胎兒直接接觸母親產(chǎn)道內(nèi)受感染的血液或分泌物,需要更高質(zhì)量的隨機對照研究來評估剖宮產(chǎn) 相對于陰道分娩預(yù)防HBV母嬰傳播的優(yōu)勢19,Yang J, Zeng XM, Men YL, et al. Elective c

17、aesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus a systematic review. Virol J. 2008, 5:100.,.,22,（三）產(chǎn)后阻斷,（1）HBsAg 陽性母親新生兒免疫預(yù)防主動與被動聯(lián)合免疫,1、所有HBsAg陽性母親的新生兒均應(yīng)在出生后12h內(nèi)于不同部位注射單抗原HBV疫苗1次和HBIG 100IU-200IU和國家計劃免疫乙肝疫苗的注射,2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒，由于這些嬰兒可能減少HBV疫苗的

18、免疫原性，首次疫苗劑量（出生劑量）不應(yīng)計為系列疫苗部分。另外3次疫苗（總共4次）應(yīng)該在嬰兒滿1月齡時開始注射（即0、1、2、7月） Mast EE, Margolis HS, Fiore AE et al. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Adv

19、isory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005; 54 (RR-16): 1-31.,.,23,（2）HBsAg情況不明母親所生嬰兒的免疫預(yù)防,1、住院后立即抽血檢測。尚未公布就已經(jīng)分娩的情況下，所有的新生兒都應(yīng)該于出生后12h內(nèi)注射首劑單抗原HBV疫苗（不用HBIG）。如果母親為陽性，其嬰兒接受HBIG 100 IU肌肉注射，（不能晚于7日齡），完成疫苗注射。如果母親為陰性，完成HB

20、V疫苗系列注射，不必要HBIG 9。,2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒可能減少疫苗的免疫原性，如果其母親的HBsAg狀況在分娩后12h內(nèi)還不明確，應(yīng)該接受單抗原HBV疫苗和HBIG (0.5 mL) 注射，出生時的疫苗劑量不應(yīng)計入推薦完成的3次系列疫苗中，應(yīng)該根據(jù)母親HBsAg的檢測結(jié)果在推薦的時間內(nèi)追加注射3次疫苗（共計4次）,.,24,母乳喂養(yǎng) 的問題,大量研究證實圍產(chǎn)期感染率在母乳喂養(yǎng)和奶粉喂養(yǎng)的已接種過疫苗的嬰兒之間無明顯差別 接受HBIG和HBV 疫苗的嬰兒，母乳喂養(yǎng)不是HBV感染的禁忌證，且母乳喂養(yǎng)并沒有干預(yù)嬰兒對HBV疫苗的免疫反應(yīng) HBsAg陽性母親所生的嬰兒出生后在注射HBIG

21、和HBV 疫苗的前提下，可立即開始母乳喂養(yǎng) Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC et al. Evidence against breastfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet, 1975, 2(7938): 740-741. De Martino M, Appendino C, Resti M et al. Should hepatitis B surface antigen positive mothers breast feed? Ar

22、ch Dis Child, 1985, 60(10): 972-974. Hill JB, Sheffield JS, Kim MJ et al. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol, 2002, 99(6) :1049-1052. Wang JS, Zhu QR, Wang XH. Breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis fai

23、lure on infants of HBV carrier mothers. Int J Clin Pract, 2003, 57(2):100-102.,.,25,母乳喂養(yǎng)的問題,干擾素類藥物和阿德福韋酯是否經(jīng)過乳汁排泄尚不清楚,拉米夫定經(jīng)過乳汁排泄，且乳汁與血漿中的濃度相似,替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋酯可以經(jīng)過乳汁排泄，但在人類，這3種藥物是否經(jīng)過乳汁排泄尚不清楚,為避免新生兒暴露于抗HBV藥物所帶來的可能傷害，建議 哺乳期母親避免使用抗HBV藥物，正在使用的母親患者， 建議避免母乳喂養(yǎng),.,26,五、評價療效指標(biāo),（二）治療為目的療效評價,（一）以阻斷為目的療效評價,.,27,（一）以阻斷為目的療效評價,1、免疫接種阻斷HB