1、MRSA感染的治療指南,專家組成員,Catherine Liu, MD Henry “Chip” Chambers, MD Arnold S. Bayer, MD Sara E. Cosgrove, MD Robert S. Daum, MD Scott K. Fridkin, MD,Rachel J. Gorwitz, MD Sheldon L. Kaplan, MD A.W. Karchmer, MD Donald P. Levine, MD Barbara E. Murray, MD Michael J. Rybak, PharmD David A. Talan, MD,目的,為成人及兒

2、科醫(yī)生治療MRSA感染提供以證據(jù)為基礎(chǔ)的指導(dǎo)建議 討論MRSA導(dǎo)致的不同臨床感染情況的處理方案 該指南未涉及下列內(nèi)容： 健康護(hù)理實(shí)踐中，MRSA 感染的預(yù)防策略（如主動(dòng)監(jiān)測、圍手術(shù)期預(yù)防等） 社區(qū)暴發(fā)流行的處理,背景,專家組2007年首次會(huì)議 綜述1961年至2010年期間通過 PUBMED 檢索的文獻(xiàn)：大多數(shù)為臨床試驗(yàn)，但也有少量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及體外研究 兒科感染性疾病學(xué)會(huì)（Pediatric Infectious Diseases Society ）、美國兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics ）、美國急救醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Eme

3、rgency Physicians）共同起草和審閱,臨床主題,皮膚和軟組織感染（SSTI） 復(fù)發(fā)性SSTI MRSA 菌血癥與心內(nèi)膜炎 MRSA 肺炎 MRSA 骨關(guān)節(jié)感染 MRSA 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染,聯(lián)合治療或輔助治療的作用 萬古霉素劑量調(diào)整與監(jiān)測 萬古霉素藥敏試驗(yàn) 持續(xù)菌血癥以及萬古霉素治療失敗的處理 MRSA 新生兒感染,證據(jù)分級(jí)評價(jià)系統(tǒng),推薦分級(jí) A 良好的證據(jù)支持推薦或不推薦使用 B 中度的證據(jù)支持推薦或不推薦使用 C 較弱的證據(jù)支持推薦使用 證據(jù)評級(jí) 證據(jù)來自于 1 控制嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT） 證據(jù)來自于 1 設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，隊(duì)列研究或病例對照分析研究（

4、最好1個(gè)中心），多個(gè)時(shí)間序列研究，或者結(jié)果差異極為明顯的非對照試驗(yàn) 證據(jù)來自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見,Source: The periodic health examination. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Health Canada, 1979. Adapted and reproduced with the permission of the Minister of Public Works and Government Services, Canada, 2009,美國 MRSA

5、 的歷史,美國侵襲性細(xì)菌感染的發(fā)生率,Klevens JAMA 2007; Bancroft JAMA 2007,侵襲性疾病發(fā)生率（/100,000）,MRSA,肺炎鏈球菌,A組溶血鏈球菌,流感桿菌,腦膜炎奈瑟球菌,20052008年侵襲性醫(yī)院獲得性MRSA感染,Kallen JAMA 2010, CDC Active Core Bacterial Surveillance Data,每10,000人發(fā)生率,醫(yī)院獲得性 社區(qū)發(fā)作 醫(yī)院發(fā)作 合計(jì),19932005年美國每年因SSTI急診病例,Pallin Ann Emerg Med 2008,舊金山 1996-2004年MRSA感染的流行病學(xué),

6、Miller and Diep Clinical Infectious Diseases 2008,年,病例數(shù),膿腫,切開引流術(shù)為基本治療措施(AII). 單純膿腫或癤行單純切開引流術(shù)似乎已足夠 抗生素治療能否提供額外益處? 多個(gè)觀察性研究：有無抗生素治療治愈率均高 3 個(gè)關(guān)于非復(fù)雜性皮膚膿腫 RCTs，2個(gè)尚未有結(jié)論的大型NIH試驗(yàn),Rajendran AAC 2007;Duong Ann Emerg Med 2009; Schmitz G Ann Emerg Med 2010,p=.25,p=.12,p=.52,頭孢氨芐,TMP-SMX,TMP-SMX,安慰劑,抗生素,TMP-SMX：甲氧

7、芐啶-磺胺甲噁唑,治療失敗是否為唯一重要終點(diǎn)?,Duong Ann Emerg Med 2009 ;Schmitz G Ann Emerg Med 2010,p=.04,p=.58,p=.02,安慰劑,TMP-SMX：甲氧芐啶-磺胺甲噁唑,TMP-SMX,復(fù)發(fā)或新發(fā)（%）,復(fù)發(fā)損傷的發(fā)生,30 天,90 天,10 天,抗生素治療推薦伴有下列情況的膿腫,嚴(yán)重、廣泛、快速惡化的蜂窩組織炎或膿毒性靜脈炎 全身疾病的體征和癥狀 相關(guān)并發(fā)癥或免疫抑制狀態(tài) 患者年齡較大或年幼 難以引流部位的膿腫（如面部、手、生殖器膿腫） 切開引流無效,(AIII),化膿性 SSTIs 的病原學(xué),Moran NEJM 20

8、06,化膿性蜂窩組織炎,引流液為膿性或未引流的膿腫有膿性分泌物 推薦針對CA-MRSA行經(jīng)驗(yàn)性治療(AII). 不建議針對溶血性鏈球菌的經(jīng)驗(yàn)性治療 (AII). 推薦治療時(shí)間為510天，但應(yīng)根據(jù)患者臨床應(yīng)答情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整 (AII),對非復(fù)雜性化膿性 SSTIs 口服抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療,*利福平不建議作為 SSTIs 的常規(guī)治療,非化膿性蜂窩組織炎: -溶血性鏈球菌還是葡萄球菌?,推薦針對溶血性鏈球菌行經(jīng)驗(yàn)性治療 (AII) 前瞻性研究1, 248 例住院病人 73% 由于 溶血性鏈球菌; 27% 未確定病因 96% 對 -內(nèi)酰胺類治療有應(yīng)答 回溯性研究2 與-內(nèi)酰胺類或克林霉素比， TM

9、P-SMX 治療失敗 CA-MRSA 的作用尚不明確 -內(nèi)酰胺類治療失敗時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療 考慮全身毒性的發(fā)生,1Jeng et al Medicine 2010 2Elliott et al Pediatrics 2009,非復(fù)雜性非化膿性蜂窩組織炎的經(jīng)驗(yàn)性治療,抗 -溶血性鏈球菌抗生素 (+/- 抗MSSA) 如果對治療效果差，加用抗 MRSA 抗生素,復(fù)雜性 SSTI,手術(shù)清創(chuàng)，以及培養(yǎng)結(jié)果得出前行MRSA經(jīng)驗(yàn)性治療。,*替加環(huán)素：相關(guān)死亡率；考慮作為 MRSA SSTI 替代用藥 *頭孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后 FDA 批準(zhǔn)使用,復(fù)發(fā)性 SSTIs 如何治療?,

10、復(fù)發(fā)性 SSTIs 如何治療?,復(fù)發(fā)性 SSTI: 細(xì)菌去定植,Raz R. Arch Int Med. 1996; Ellis AAC 2007; Rahimian ICHE 2007; Whitman ICHE 2010,去定植用口服抗生素?,不建議作為細(xì)菌去定植的常規(guī)措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染復(fù)發(fā)，考慮口服藥物聯(lián)用利福平行細(xì)菌去定植 (CIII)。 Cochrane 綜述1: 醫(yī)療實(shí)踐中病人口服抗生素消除MRSA未發(fā)現(xiàn)益處 系統(tǒng)綜述2: 利福平 + 抗葡萄球菌抗生素 與 單用抗葡萄球菌抗生素 金葡菌定植方面，聯(lián)用利福平效優(yōu) 沒有研究評價(jià)對感染率的影響 注意藥物間相互作用

11、、副作用、耐藥性發(fā)生,1Cochrane Review 2003; 2Falagas ME AJIC 2007; 35: 106-14,MRSA 肺炎,萬古霉素難以穿透進(jìn)入肺上皮細(xì)胞內(nèi)液以及肺組織 萬古霉素 + 利福平? 小型開放標(biāo)記 RCT ：總效應(yīng)優(yōu)于單用萬古霉素 (p=.047), 但 利福平耐藥發(fā)生達(dá) 1/3 (相關(guān)治療失敗)。1 利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞內(nèi)液濃度高于血藥濃度,Jung Crit Care Med 2010,MRSA 肺炎: 萬古霉素與利奈唑胺?,1Rubinstein CID 2001; 2Wunderink Clin Therapeutics 2003; 3Wunder

12、ink Chest 2003,微生物清除率無差異 MRSA清除率無差異,事后比較分析的局限性妨礙得出明確的結(jié)論,MRSA 肺炎,達(dá)托霉素不能應(yīng)用于肺炎治療，可被肺表面活性物質(zhì)滅活 達(dá)托霉素可用于血行感染性肺栓塞1 氟喹諾酮類對某些CA-MRSA 有抗菌活性，但因潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)而不推薦使用 對嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎（ CAP ），如需 ICU 治療，有壞死或空洞性浸潤，膿胸等情況，推薦針對MRSA 經(jīng)驗(yàn)性治療 如果培養(yǎng)無 MRSA生長，停止經(jīng)驗(yàn)性治療 療程: 7-21 天,1Rehm JAC 2008; Silverman JID 2005,MRSA 菌血癥和心內(nèi)膜炎,IV 萬古霉素 (AII) 或

13、 IV達(dá)托霉素6 mg/kg QD (AI). 236 病例隨機(jī)接受 IV 達(dá)托霉素 6 mg/kg QD 與 (萬古霉素 或 nafcilin) + 慶大霉素 1 mg/kg Q8 x 4 天 一些專家建議 IV 達(dá)托霉素8-10 mg/kg QD (BIII).,Fowler VG NEJM 2006,慶大霉素或利福平作為輔助治療的作用?,不建議萬古霉素加用慶大霉素(AII)或利福平(AI) ，無有利的明確證據(jù) 萬古霉素 + 利福平: 1個(gè)MRSA 心內(nèi)膜炎的RCT1 萬古霉素 + 慶大霉素: 僅有體外資料，尚無臨床研究 Nafcillin + 慶大霉素 與 nafcillin 治療 MS

14、SA 菌血癥 RCT : 菌血癥時(shí)間 x 1 天，但對發(fā)病率/ 病死率無差異2,1Levine Annals of Intern Med 1991; 2Korzeniowski Ann Intern Med 1982,萬古霉素加用慶大霉素或利福平可毒性,慶大霉素: 腎毒性風(fēng)險(xiǎn)1 利福平: 轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn) ( 5X 基線)、藥物相互作用、耐藥性2,1Fowler NEJM 2006; Cosgrove S CID 2009; 2Riedel D AAC 2008,MRSA 菌血癥和心內(nèi)膜炎: 感染源控制至關(guān)重要,明確感染源和感染程度，對其他部位感染進(jìn)行清除和/或清創(chuàng) (AII)。 推薦起始血培養(yǎng)

15、陽性2 4天后再進(jìn)行血培養(yǎng)，其后根據(jù)需要進(jìn)行，以明確菌血癥清除情況 (AII)。 推薦對所有菌血癥成人患者行超聲心動(dòng)圖檢查 (AII)。TEE 優(yōu)于 TTE。 出現(xiàn)下列情況，評估瓣膜置換術(shù)： 出現(xiàn)大型贅生物（直徑10mm）、 1次血栓事件、嚴(yán)重瓣膜關(guān)閉不全、瓣膜穿孔或破裂、失代償性心力衰竭、瓣周或心肌膿腫、新發(fā)傳導(dǎo)阻滯,治療療程,已有觀察發(fā)現(xiàn)治療 14 天可降低治愈成功率 非復(fù)雜性菌血癥：以下情況，療程至少2周： 排除心內(nèi)膜炎 無植入假體（人工瓣膜、心臟輔助裝置、人工關(guān)節(jié)） 治療2 4日后續(xù)血培養(yǎng)未見MRSA繁殖 有效治療72小時(shí)內(nèi)發(fā)熱得到控制 沒有感染部位轉(zhuǎn)移的證據(jù)。 復(fù)雜性菌血癥（不符合以

16、上非復(fù)雜性菌血癥的標(biāo)準(zhǔn)）: 4-6 周,1Fowler NEJM 2006; Cosgrove and Fowler CID 2008,MRSA 骨關(guān)節(jié)感染,手術(shù)清創(chuàng)為主要的治療方法 (AII)。 一些專家建議加用利福平 300-450 BID: 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、小型MSSA骨髓炎臨床試驗(yàn) 回溯性研究：治愈率80%，清創(chuàng)無益,Perlorth Arch Intern Med 2008; Dombrowski J Infect 2008; Priest S Med J 2005,口服，靜注，靜注 / 口服治療?,最佳給藥途徑尚未確定。IV，PO 或者 開始 IV 然后 PO（IV/PO） (AII).

17、 長期非軸性MSSA骨關(guān)節(jié)感染，隨機(jī)試驗(yàn)1 回溯性隊(duì)列研究 (MRSA 亞層分析):,1Euba AAC 2009; 2Daver J Infect 2007,*61% 同時(shí)接受平均21天的口服治療 * 平均總療程為60天和56天,治療療程?,最佳療程尚不清楚，推薦至少8周 (AII)。 血源性脊柱感染：8周與 8 周 治療效果相關(guān)性1,2 以口服利福平為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，一些專家建議再行13月，慢性感染或未清創(chuàng)者時(shí)間更長 (CIII),1Jensen Arch Intern Med 1998; 2Priest S Med J 2005,治療時(shí)間（周）,復(fù)發(fā)率 1,MRSA 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS

18、）感染,由于血腦屏障（CSF），治療困難,1Von Specht EJCMID 2006; Dylewski J CJIDMM 2004; Pintado EJCMID; 2Ntziora Ann Pharmaco 2007; Gallagher J Infect 2008; 3Vartzelis Infect 2005; Levitz Ann Intern Med 1984,MRSA 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療,CNS 引流管感染/ 腦膜炎 取出引流管，直至腦脊液重復(fù)培養(yǎng)陰性后再置入 (AII) 全身治療無效可考慮萬古霉素或達(dá)托霉素鞘內(nèi)給藥1 腦膿腫、硬腦膜下積膿、脊髓硬膜外膿腫 切開引流的神經(jīng)

19、外科評估 (AII) 海綿竇或硬腦膜靜脈竇膿毒性栓塞 感染部位或膿腫外科清創(chuàng)術(shù)或引流術(shù) (AII) 由于增加顱內(nèi)出血，抗凝治療具有爭議,1Pfausler J Neurosurg 2003; Amod J Infect 2005; Elvy JAC 2005,MRSA感染輔助治療,蛋白合成抑制劑（如克林霉素和利奈唑胺）以及靜脈注射免疫球蛋白不推薦作為MRSA感染的常規(guī)輔助治療 (AIII) 僅有有限的體外資料以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料（一些實(shí)驗(yàn)還尚有爭議） 一些專家建議在出現(xiàn)特定病情時(shí)可考慮用這些藥物（如壞死性肺炎或嚴(yán)重膿毒血癥 (CIII),萬古霉素劑量調(diào)整,推薦每 812 小時(shí)靜注15 20 mg/

20、kg/次(實(shí)際體重),單次劑量不超過2 g (BIII) 疑似MRSA感染的重癥患者，可予25 30 mg/kg（實(shí)際體重）負(fù)荷劑量 (CIII) 如果有因劑量過大而出現(xiàn)紅人綜合征的危險(xiǎn)或可能發(fā)生過敏反應(yīng)，延長輸注時(shí)間至2小時(shí)，或事先予抗組胺藥物 與間歇性靜注比較，持續(xù)輸注并不能改善預(yù)后 (AII),萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,穩(wěn)態(tài)時(shí)獲得血藥谷濃度 (經(jīng)過45次給藥) (BII) 不推薦監(jiān)測血藥峰濃度 (BII) 對于MRSA嚴(yán)重感染，如菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、肺炎、嚴(yán)重SSTI（如壞死性筋膜炎），推薦萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持15-20 g/mL (BII) 對大多數(shù)SSTI患者，如

21、果腎功能正常、無病理性肥胖，采用的常規(guī)劑量為1 g/12小時(shí)，無需監(jiān)測血藥谷濃度 (BII),Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004; Jeffres Chest 2006; Arbeit R CID 2004; Weigelt AAC 2005; Stryjewski CID 2008; Lipsky JAC 2005; Breedt AAC 2005,達(dá)成萬古霉素谷濃度高水平：證據(jù)何在?,pK/pD：高水平谷濃度 達(dá)成目標(biāo)AUC/ MIC的可能性 AUC/ MIC 400 和 1 g/mL).,1Sakoulas G AAC 2003; LaPlante K

22、AAC 2004; Tsuji BT AAC 2005; Credito AAC 2007; Baltch A AAC 2008; Rose W AAC 2008; 2Sander A Int Care Med 2002; 3Markowitz N Ann Intern Med 1992; 4Falagas ME JAC 2006; 5Nace JAC 2010,對萬古霉素或達(dá)托霉素敏感性降低，如何治療?,奎奴普丁/達(dá)福普汀7.5 mg/kg/劑 IV Q8 (CIII) 成功治療萬古霉素治療失敗病例，但對不明感染源的心內(nèi)膜炎和菌血癥應(yīng)答率低 TMP-SMX 5 mg/kg/劑 IV BID (CIII) 體外研究：對達(dá)托霉素不敏感菌株， 達(dá)托霉素 + TMP-SMX 比單用達(dá)托霉素表現(xiàn)更快殺菌活性 利奈唑胺 600 mg PO/ IV BID (CIII) 病例序列研究顯示，單用或聯(lián)用其他抗生素治療成功，對左側(cè)心內(nèi)膜炎預(yù)后差 特拉萬星10 mg/kg/dose IV QD (CIII) 1 例MRSA持續(xù)性菌血癥治療成功報(bào)道,Sander A Int Care Med 2002; Markowitz N Ann Intern Med 1992; Steed AAC 2010; Falagas ME JAC 2006; Nace JAC 2010,實(shí)施測定,所有MRSA感