1、.,1,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制,.,2,動(dòng)脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動(dòng)脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是一種該疾病并對(duì)其發(fā)病機(jī)制劑型了相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷的減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。,.,3,動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性病變，伴隨人的一生,年齡,頸動(dòng)脈斑塊面積（cm2）,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.,.,4,定義：動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種與脂質(zhì)

2、代謝障礙有關(guān)的全身性疾病，其病變特點(diǎn)是血液中的脂質(zhì)進(jìn)入動(dòng)脈管壁并沉積于內(nèi)膜形成粥樣斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈增厚、變硬。 動(dòng)脈硬化與動(dòng)脈粥樣硬化不同，動(dòng)脈硬化泛指動(dòng)脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈中膜鈣化。,一、概述,.,5,AS是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。 AS主要累及大中動(dòng)脈，基本病變是動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。 我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢(shì)： 1、年齡差異 多見于40歲以上的中、老年人，49歲以后進(jìn)展較快。 2、性別差異 女性的發(fā)病率較低，但在更年期

3、后發(fā)病率增加。 年齡和性別屬于不可變的危險(xiǎn)因素。,.,6,（一）病因： 1血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。,（1）膽固醇（簡寫為Ch），約占血漿總脂的1/3，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/3，其余的2/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細(xì)胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。 （2）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為TG），約占血漿總脂的1/4，參與人體的能量代謝。 （3）磷脂（簡寫為PL），約占血漿總脂的1/3，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中70

4、%80%是卵磷脂。 （4）游離脂肪酸（簡寫FFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的5%10%，它是機(jī)體能量的主要來源。,.,7,（一）病因： 1血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達(dá)全身各處。 在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）4種。 CM、VLDL、LDL 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 HDL具有很強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用： (1) HDL 能逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝而被清除 (2)防止 LDL氧化修飾形成ox-LDL (3) HDL 可以使

5、VLDL以殘?bào)w的形式被清除,高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。,.,8,（一）病因： 2高血壓 高血壓病人易發(fā)生，60%-70%的冠狀動(dòng)脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-4倍，且早而嚴(yán)重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。 3吸煙 吸煙可破壞血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生。吸煙者與不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-6倍，被動(dòng)吸煙也是危險(xiǎn)因素。 4某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使LDL升高有關(guān)。 5遺傳因素 冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約200種基因可能對(duì)脂質(zhì)的攝取、代謝、排泄產(chǎn)生影響。 HDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。,.,9,脂質(zhì)浸潤學(xué)說

6、 血小板聚集和血栓形成學(xué)說 平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說 內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的學(xué)說 Hypothesis for mechanism of atherosclerosis,近年來，許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”，認(rèn)為本病是各種主要危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成使動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。,.,10,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制 Mechanism of atherosclerosis,Daniel Steinberg,Russell Ross,Peter Libby,University of Californ

7、ia, USA 脂質(zhì)浸潤學(xué)說 LIPID HYPOTHESIS,University of Washington,USA 損傷反應(yīng)學(xué)說 RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESIS,Harvard Medical School, USA 炎癥學(xué)說 INFLAMMATION HYPOTHESIS,.,11,動(dòng)脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS） 動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積 平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生 斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì),.,12,正常動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu),大型彈力型動(dòng)脈 中型肌彈力動(dòng)脈,平滑肌細(xì)胞,單核細(xì)胞,血液,內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)膜,中膜,動(dòng)脈外膜,內(nèi)彈力膜,

8、.,13,LDL,LDL,LDL沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,在長期的高血脂等危險(xiǎn)因素作用下，LDL-C通過受損的內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜。,.,14,LDL沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下,幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn) 內(nèi)皮細(xì)胞通透性 顆粒直徑 50- 80mg/dL LDL顆粒沉積速度的影響因素： （1）內(nèi)皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度 （2）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快 動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件,.,15,LDL,LDL,LDL的修飾,Steinberg D, et al.

9、N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,修飾的LDL,過多沉積的的LDL脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而清除。內(nèi)皮下的LDL首先需要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的LDL，方便巨噬細(xì)胞的識(shí)別。,.,16,LDL的修飾,LDL氧化,巨噬細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞,髓過氧化酶 脂氧化酶 還原型輔酶 II氧化酶（NADPH ）,可被巨噬細(xì)胞SR-AI 受體識(shí)別并清除,.,17,內(nèi)皮,血管腔,E-選擇素,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.,單核細(xì)胞粘附至血管,內(nèi)膜,VCAM-1（細(xì)胞粘附分子-1） IC

10、AM-1（細(xì)胞間黏附分子-1）,沾附,單核細(xì)胞,滾動(dòng),修飾的LDL,黏附分子,正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制細(xì)胞黏附的能力。但是LDL顆粒蓄積的部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中的單核細(xì)胞遷移至病灶部位清除沉積的LDL。病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P-選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上,.,18,單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)膜,.,19,內(nèi)皮,血管腔,MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-3

11、43.,單核細(xì)胞粘附-遷移至血管內(nèi)膜下,內(nèi)膜,沾附,單核細(xì)胞,滾動(dòng),遷移,修飾的LDL,趨化因子,固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙 進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位,.,20,單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜下,.,21,LDL,LDL,單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,單核細(xì)胞,修飾的LDL,修飾的LDL促進(jìn) 單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬

12、細(xì)胞,OX-LDL,.,22,Native LDL,ox-LDL,結(jié)合慢,結(jié)合快,LDL-R,SR-A,表達(dá)減少 功能下調(diào),表達(dá)增加 功能上調(diào),巨噬細(xì)胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬細(xì)胞的保護(hù)性吞噬作用,.,23,LDL,LDL,內(nèi)皮,管腔,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞吞噬修飾的LDL顆粒,泡沫細(xì)胞,內(nèi)膜,OX-LDL,巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過 清道夫受體識(shí)別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞,.

13、,24,內(nèi)皮,管腔,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞中膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn),內(nèi)膜,HDL 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至內(nèi)膜外,泡沫細(xì)胞,HDL有抑制泡沫細(xì)胞形成的作 用并阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。 如果LDL沉積過多，超過HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的脂紋期。 LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機(jī)體清除能力則病變繼續(xù)進(jìn)展，大量泡沫細(xì)胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。,.,25,動(dòng)脈粥樣硬化脂紋期 內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細(xì)胞,.,26,內(nèi)皮,管腔,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖,泡沫細(xì)胞,內(nèi)膜,趨化因子 生長因子 (PDG

14、F/FGF/TGF-）,Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,中膜,一旦巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞,致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。 巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞以及血管內(nèi)皮損傷部位，會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子,以及各種生長因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞從中膜遷移到內(nèi)膜并增殖。,PDGF-血小板衍生生長因子是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子。,.,27,平滑肌細(xì)胞分化和合成,細(xì)胞外基質(zhì) 膠原纖維 蛋白多糖 彈力蛋白,巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞不僅產(chǎn)生細(xì)胞因子, 生長因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞從中膜遷移到內(nèi)膜，同時(shí)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖及死亡，并產(chǎn)生構(gòu)成動(dòng)脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)（膠原纖維、彈力纖維）。,.,28,纖維帽基質(zhì)的合成與降解,Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF- MCP-1 M-CSF,纖維帽,IFN-,CD-40L,基質(zhì)降解酶 膠原酶 金屬蛋白酶 彈性蛋