1、.,1,新型抗癲癇藥物在兒科的臨床應(yīng)用,.,2,癲癇是慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 發(fā)病機(jī)制：腦內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍正常組織擴(kuò)散,.,3,頻繁的癲癇發(fā)作以及腦電圖呈現(xiàn)的持續(xù)樣放電都會(huì)導(dǎo)致不同程度的腦損傷，特別是對(duì)于處在生長發(fā)育期的兒童，這種腦損傷如不及時(shí)治療，對(duì)兒童神經(jīng)精神發(fā)育會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p害。,癲癇的危害,.,4,達(dá)到最佳 生活質(zhì)量,癲癇治療的目的,.,5,抗癲癇藥物作用方式,抑制病灶異常放電,作用方式,阻止異常放電向周圍正常組織擴(kuò)散,.,6,常用癲癇治療的藥物,傳統(tǒng)抗癲癇藥是指1980年以前研發(fā)的，抗癲癇新藥是指1980年以后研發(fā)的，兩者在抗癲癇的

2、藥效學(xué)上大致相同，但在藥代學(xué)、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥時(shí)藥物相互作用等方面后者更有優(yōu)勢。,.,7,作用機(jī)制,抑制電壓依賴性鈉通道,抑制電壓依賴性鈣通道,調(diào)節(jié)突觸前囊泡SV2A釋放介質(zhì),興奮性氨基酸拮抗劑,抗癲癇藥的作用機(jī)制,增強(qiáng)-氨基丁酸能神經(jīng)作用,未明的作用機(jī)制,.,8,小兒常用抗癲癇藥的主要作用機(jī)制,.,9,小兒癲癇發(fā)作類型與適用藥物,.,10,抗癲癇藥物應(yīng)用原則,單一型發(fā)作最好先試用一種藥物，混合型開始就需要聯(lián)合用藥，治療越早效果越好； 劑量個(gè)體化：從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至出現(xiàn)療效而無嚴(yán)重不良反應(yīng)為止； 堅(jiān)持長期用藥，不能突然停藥，換藥應(yīng)采用過渡式，停藥時(shí)速度要慢,.,11,傳統(tǒng)與新型

3、抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較,表1.各種入組抗癲癇藥物保留率統(tǒng)計(jì)（例） 抗癲癇藥物 入組例數(shù) 完全控制 好轉(zhuǎn) 治療失敗 保留率（%）,方法：收集2011年1月-20126月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者269例，通過門診隨診對(duì)269例新診斷的癲癇患者按發(fā)作類型隨機(jī)紿予苯妥英鈉、內(nèi)戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平單藥治療，比較它們的一年保留率并詳細(xì)記錄停藥原因。,苯妥英鈉 22 12 2 8 63.6 丙戊酸鈉 49 22 11 16 67.3 卡馬西平 51 22 13 16 68.6 拉莫三嗪 52 36 10 6 88.5 托吡酯 47 25 10 12 74.5 奧卡

4、西平 48 30 6 12 75.0,表2.新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物保留率比較,類別 入組例數(shù) 保留例數(shù) 治療失敗例數(shù) 傳統(tǒng)抗癲癇藥物 122 82 40 新型抗癲癇藥物 147 119 28 X2值 6.663 6.663 P值 0.010 0.010,.,12,傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較,表3 .不能保留用藥的原因分析(例） 抗癲癇藥物 療效差 副作用 費(fèi)用高 其他 合計(jì),方法：收集2011年1月-2012年6月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者269例，通過門診隨診對(duì)269例新診斷的癲癇患者按發(fā)作類型隨機(jī)紿予苯妥英鈉、內(nèi)戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平單藥治療，比

5、較它們的一年保留率并詳細(xì)記錄停藥原因。,苯妥英鈉 2 6 0 0 8 丙戊酸鈉 4 9 1 2 16 卡馬西平 8 6 0 2 16 合計(jì) 14 21 1 4 40 拉莫三嗪 1 3 1 1 6 托吡酯 8 3 1 0 12 奧卡西平 7 2 3 0 12 合計(jì) 16 8 5 1 30,1郭麗冰.吳志剛.李濟(jì)田.傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較J.海南醫(yī)學(xué).2013.7,24(13):1895-1896,.,13,傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較,方法：收集2011年1月-20126月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者269例，通過門診隨診對(duì)269例新診斷的癲癇

6、患者按發(fā)作類型隨機(jī)紿予苯妥英鈉、內(nèi)戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平單藥治療，比較它們的一年保留率并詳細(xì)記錄停藥原因。,.,14,新型抗癲癇藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)比較,.,15,奧卡西平（OXC）,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),卡馬西平的酮基衍化物； 阻斷電壓依賴性Na+通道,2歲以上兒童的原發(fā)性全面強(qiáng)直-痙攣發(fā)作和部分性發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作,是卡馬西平的10-酮衍化物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與 卡馬西平類似，是一種前體藥物，在體內(nèi)70%被代謝為有活性的10-羥基代謝物，無酶誘導(dǎo)作用，半衰期相對(duì)穩(wěn)定，藥物相互作用小，易耐受，不良反應(yīng)少，說明書提示不需要監(jiān)測血藥濃度。,常見不

7、良反應(yīng)主要是嗜睡、頭暈、頭痛、 復(fù)視、惡心、嘔吐和疲勞；長期使用時(shí)低鈉 血癥多見；卡馬西平和奧卡西平交叉過敏反 應(yīng)率為25%-30%,奧卡西平可降低苯妥英鈉及苯巴比妥的代謝，使后兩者血漿藥物濃度升高； 可使卡馬西平、拉莫三嗪血藥濃度降低,.,16,奧卡西平治療兒童癲癇的療效及安全性分析,表1.兩組患者臨床療效比較 n （%） 組別 例數(shù) 控制 顯效 有效 無效 總有效率,2王海燕.奧卡西平治療兒童癲癇的療效及安全性分析J.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘.2014.14,(15):144-147,方法：選取兒童癲癇患者共86例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。對(duì)照組給予卡馬西平治療，起始劑量10mg/

8、kg/d，逐漸加量，最大劑量30mg/kg/d，觀察組給予奧卡西平治療，起始劑量10mg/kg/d，每周加量10mg/kg/d，最大劑量40mg/kg/d，比較兩組患者在臨床上的治療效果和不良反應(yīng)。,觀察組 43 12（27.9） 10（23.3） 17（39.5） 4（9.3） 39（90.7） 對(duì)照組 43 8（18.6） 8（18.6） 15（34.9） 12（27.9） 31（72.1） P 0.05,療效評(píng)價(jià)：控制：無癲癇發(fā)作；顯效：發(fā)作頻率減少75%以上；有效：發(fā)作次數(shù)減少1/2-3/4，無效：發(fā)作次數(shù)減少1/2 總有效率=控制率+顯效率,表2.兩組患者不良反應(yīng)比較（n）,組別 例

9、數(shù) 不良反應(yīng)例數(shù) 觀察組 43 3 對(duì)照組 43 13 P值 0.05,.,17,托吡酯（TMP）,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),阻斷電壓依賴性Na+通道，限制持續(xù)反復(fù)放電 增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性作用 抑制興奮性氨基酸的激動(dòng)作用,2歲以上兒童癲癇發(fā)作的添加治療或初診為癲癇患者的單藥治療,新型、廣譜、高效、具有多種機(jī)制，易透過血腦屏障，口服后80%以原型從腎臟排泄,常見不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀， 包括共濟(jì)失調(diào)、記憶力受損、意識(shí)模糊疲勞 、嗜睡、頭暈及思維異常；有個(gè)例血栓栓塞 的報(bào)道；食欲缺乏或體重下降有別于其他抗 癲癇藥物引起的胃部刺激或體重增加癥狀,托吡酯可使苯妥英

10、鈉血藥濃度升高，使丙戊酸濃度降低，而卡馬西平、苯 巴比妥、苯妥英鈉及丙戊酸均可降低托吡酯的濃度,.,18,托吡酯片單藥治療小兒癲癇的臨床效果,表1.兩組患者臨床療效比較 n （%） 組別 例數(shù) 顯效 有效 無效 總有效率,3張國偉.托吡酯片單藥治療小兒癲癇的臨床效果J.世界臨床醫(yī)學(xué).2016,12,10(23):165-166,方法：選取小兒癲癇患者共102例，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組給予常規(guī)抗癲癇藥物添加托吡酯片藥物治療。原藥物劑量不變，在此基礎(chǔ)上添加托吡酯片，起始劑量每天0.5mg/kg，后每周每天增加0.5mg/kg。試驗(yàn)組給予托吡酯片單藥治療起始劑量每天1.5mg/kg，后每周每天持

11、續(xù)增加0.5mg/kg，比較兩組患者在臨床上的治療效果及治療后的并發(fā)癥發(fā)生率。,試驗(yàn)組 51 45（88.24） 4（7.84） 1（1.96） 49（96.08） 對(duì)照組 51 39（76.47） 3（5.88） 9（17.65） 42（82.35） X2 10.6124 12.4251 8.1364 11.1251 P 0.0125 0.0162 0.0021 0.0065,療效評(píng)價(jià)：顯效：并發(fā)癥消失，生活質(zhì)量提高；有效：并發(fā)癥減少，生活質(zhì)量改善；無效：并發(fā)癥診斷，生活質(zhì)量下降。 總有效率=控制率+顯效率,表2.治療后并發(fā)癥,例數(shù) 肢體麻木 食欲不振 記憶下降 總發(fā)生 試驗(yàn)組 49 1（1

12、.96） 0（0） 2（3.92） 3（5.88） 對(duì)照組 49 3（5.88） 2（3.92） 4（7.84） 9（17.65） X2 6.9818 6.1714 11.5819 32.9671 P 0.0025 0.0153 0.0252 0.0143,.,19,拉莫三嗪(LTG),藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),阻斷依賴性Na+通道，允許隨后的 正常去極化，并且抑制抽搐發(fā)作和 缺氧發(fā)作時(shí)的沖動(dòng)發(fā)放；抑制谷氨酸 釋放導(dǎo)致局部缺血，因此具有神經(jīng)保護(hù) 作用；抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位爆發(fā),12歲以上兒童及成人的單藥治療簡單/復(fù)雜部分性發(fā)作、全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作；2-12歲難治性癲癇的添

13、加治療,吸收迅速，快速通過血-腦屏障，2-3h達(dá)峰，進(jìn)食無影響；血漿蛋白結(jié)合率較低，不易產(chǎn)生中毒反應(yīng)；與細(xì)胞色素P450無影響，有輕度自身誘導(dǎo)作用；經(jīng)腎排泄，t1/2為27h，其半衰期受到藥物的影響,中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) ：眩暈、頭痛 復(fù)視；消化道癥狀主要為惡心、嘔吐、厭食 等；可能存在肝毒性；皮疹是導(dǎo)致撤藥的常 見原因,拉莫三嗪可使丙戊酸鈉血藥濃度降低，丙戊酸鈉可使拉莫三嗪血藥濃度增加約40%；拉莫三嗪 可使苯妥英鈉和卡馬西平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度降低；奧卡西平可增加拉莫三嗪代謝，減少其血藥濃度 使其減弱抗癲癇作用。,.,20,拉莫三嗪（添加-替換治療）對(duì)丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床治療效果分析,

14、表1.兩組患者臨床療效比較 n （%） 組別 例數(shù) 顯效 有效 無效 總有效率,4楊錫嬌.拉莫三嗪（添加-替換治療）對(duì)丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床治療效果分析 J.醫(yī)藥前沿.2017,06,7(17):185-186,方法：選取丙戊酸治療無效的癲癇患者共70例，按編號(hào)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組進(jìn)行丙戊酸治療，成人常用量按體重15mg/kg，開始時(shí)按5-10mg/kg，小兒每次20-30mg/kg，分2-3次服用，按需每隔一周增加5-10mg/kg。觀察組進(jìn)行拉莫三嗪添加-替換治療，成人25mg/kg，兒童0.15mg/kg，Qd，連續(xù)用兩周，之后遞增至成人24-50mg/kg，丙

15、戊酸鈉減至之前的25%，一個(gè)月之后完成丙戊酸鈉遞減，比較兩組患者在臨床上的治療效果。,觀察組 35 14（40.00） 20（57.14） 1（2.86） 34（97.14） 對(duì)照組 35 8（22.85） 13（37.14） 14（40.00） 21（60.00） 統(tǒng)計(jì)值 - - - 14.3394 14.3394 P - - - 0.05 0.05,療效評(píng)價(jià)：顯效：無發(fā)作；有效：患兒發(fā)作次數(shù)減少1/2以下，無效：經(jīng)治療，癲癇癥狀完全沒有改善，不少患者甚至出現(xiàn)病情惡化的情況。 總有效率=控制率+顯效率,P0.05,.,21,左乙拉西坦（LEV）,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),

16、為吡咯烷酮衍生物，機(jī)制；作用靶點(diǎn)是中 樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白SV2A，SV2A是一種 具有12個(gè)跨膜域的糖蛋白，廣泛分布于中 樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡 的內(nèi)外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放,1個(gè)月以上兒童癲癇患者的添加治療，16歲以上局灶性癲癇患者的單藥治療,口服吸收迅速，生物利用度接近100%，進(jìn)食對(duì)其吸收沒有影響；不與血漿蛋白結(jié)合；主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（24%）不通過CYP450酶代謝，產(chǎn)物沒有藥理活性，也沒有肝藥酶誘導(dǎo)作用，由于吸收完全且代謝呈線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測，無需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，t1/2為6-8h，經(jīng)腎排泄（95%）,常見不

17、良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、 頭暈、無力及血小板減少；可引起精神和 行為不良反應(yīng)：如抑郁、神經(jīng)質(zhì)敵意、情緒 不穩(wěn)定和焦慮；治療中突然停藥，可導(dǎo)致患 者癲癇發(fā)作頻次增加，應(yīng)逐漸停藥,不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度，其他抗癲癇藥物也不影響左 乙拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)特性,.,22,左乙拉西坦治療小兒癲癇的療效和安全性分析,表1.兩組患兒療效比較 n （%） 組別 例數(shù) 控制 顯效 無效 總有效率,5張杜燕.郭悅?cè)A.左乙拉西坦治療小兒癲癇的療效和安全性分析J.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2016,01,10(2):167-168,方法：將42例小兒癲癇患兒 ，隨機(jī)分為對(duì)照組和干預(yù)組，各21例。干預(yù)組患兒采用左乙

18、拉西坦單藥治療，起始劑量為10ng/（kg.d），隨后可根據(jù)患兒病情進(jìn)行調(diào)整，但最多不得超過40mg /（kg.d），早晚服用1次，對(duì)照組選用傳統(tǒng)抗癲癇藥治療，常規(guī)治療服用的藥物包括丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥等，每3周對(duì)患兒進(jìn)行訪問和調(diào)查，隨訪時(shí)間為1年。對(duì)比觀察兩組的治療效果及不良反應(yīng)。,干預(yù)組 21 11（52.38） 7（62.5） 3（14.29） 85.71 對(duì)照組 21 9（42.86） 3（14.29） 9（42.86） 57.14,療效評(píng)價(jià)：控制：無發(fā)作；顯效：患兒發(fā)作次數(shù)減少1/2以下，無效：發(fā)病次數(shù)比服藥前明顯增加，病情嚴(yán)重；總有效率=控制率+顯效率,P0.05,不良反應(yīng)

19、對(duì)比：干預(yù)組納差1例，納差+嗜睡0例，納差+激惹1例,惡心1例，惡心+納差+激惹1例，腹瀉1例，頭暈頭痛+耳朵麻木1例，嗜睡1例，激惹1例，激惹+攻擊行為1例，無力1例，走路不穩(wěn)1例，合計(jì)11例； 對(duì)照組納差2例，納差+嗜睡1例，納差+激惹0例,惡心1例，惡心+納差+激惹1例，腹瀉0例，頭暈頭痛+耳朵麻木2例，嗜睡2例，激惹1例，激惹+攻擊行為0例，無力1例，走路不穩(wěn)0例，合計(jì)11例 P0.05 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,.,23,加巴噴丁,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),-氨基丁酸（GABA）的衍生物，其藥理作 用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同，作用機(jī)制尚不明 確,成皰疹感染后神經(jīng)痛 成人及12歲以

20、上兒童伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性發(fā)作的添加治療，也可以用于3-12歲兒童部分性發(fā)作的輔助治療,生物利用度與劑量不成比率，當(dāng)劑量增 加，生物利用度下降，食物對(duì)其吸收只有 輕微影響；不與血漿蛋白結(jié)合；主要以 原型經(jīng)腎臟排泄，t1/2為5-7h,常見不良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、 頭暈、惡心 、嘔吐、體重增加；如出現(xiàn)胰 腺炎的臨床癥狀（持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù) 嘔吐），應(yīng)立即停用,不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度，其他抗癲癇藥物也不影響加巴 噴丁藥代動(dòng)力學(xué)特性,.,24,唑尼沙胺,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),通過阻滯電壓依賴型鈉離子通道和T型鈣 離子通道，阻滯神經(jīng)元同步放電

21、和癲癇性 活動(dòng)，抑制癲癇發(fā)作的擴(kuò)散；另一種潛在 作用機(jī)制是對(duì)過量一氧化氮產(chǎn)物和自由基 產(chǎn)生抑制效應(yīng),用于癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,唑尼沙胺口服易吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí) 間約為56h，紅細(xì)胞中藥物濃度為血 漿濃度的49倍。T1/2為60h。經(jīng)肝臟代 謝，隨尿排出。,常見不良反應(yīng)有皮疹、倦怠、頭痛、眩暈、 煩躁、抑郁、幻覺、平衡障礙、食欲缺乏、 惡心、嘔吐、腹痛、胃痛、腹瀉、白細(xì)胞減 少、貧血、血小板減少及肝酶值升高,苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平及丙戊酸鈉可降低唑尼沙胺的血藥 濃度,.,25,氨己烯酸,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),本品為-氨基丁酸

22、(GABA)的類似物，能特 異性地與GABA氨基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，且不可 逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA濃度增高，從而發(fā)揮 抗癲癇作用,1.治療其他抗癲癇藥無效的癲癇，特別是部分性發(fā)作。2.還可治療嬰兒痙攣癥(韋斯特綜合征、West綜合征)。,口服吸收迅速，服后2h可達(dá)血藥峰值。 t1/2為57h。主要隨尿排出，給藥量的 65%左右在頭24h內(nèi)以原藥隨尿排出。 血漿蛋白結(jié)合不明顯 。,常見的有疲勞、嗜睡、頭痛、頭暈、精神 錯(cuò)亂和抑郁；偶有攻擊行為和精神病、記憶 減退、復(fù)視、體重增加、胃腸障礙、水腫和 脫發(fā),抗癲癇藥物之間有著復(fù)雜的相互作用，毒性可能增加，而抗癲癇的 作用卻并非相應(yīng)的增加。這類相互作用變化很多，不可預(yù)測，在合 用中必須嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，謹(jǐn)防中毒2,.,26,非氨酯,藥理作用及機(jī)制,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),不良反應(yīng),在治療濃度，能在海馬神經(jīng)元中抑制NMDA 引起的作用，同時(shí)大大增強(qiáng)GABA引起的 反應(yīng)，這種抑制和興奮的雙重作用使得本 品成為-廣譜的抗癲癇藥,主要用于各種局限性癲癇發(fā)作和繼發(fā)的全面性發(fā)作,口服后吸完全，進(jìn)餐與否對(duì)吸收無差別 。兒童與成人的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)基本一 致。血藥濃度及藥時(shí)曲線下面積數(shù)值呈 劑量相關(guān)增加。無全身積蓄作用,常見的有有厭食、惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng) 和頭痛、困倦等。,抗癲癇藥物之間有著復(fù)雜的相互作用，毒性可能增加，而抗癲癇的 作用卻并