1、兒童抽動障礙 中藥新藥臨床試驗設計與評價技術(shù)指南 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 胡思源, dx.yutian.cc www.qL ? ,2,一 前言,根據(jù)藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2003）藥品注冊管理辦法（2007）、中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準中醫(yī)病證診斷療效標準（1995）、中醫(yī)兒科學（2002）、諸福棠實用兒科學（第7版）、中醫(yī)兒科常見病診療指南（2012）等制定本指南。 本指南由中華中醫(yī)藥學會兒科分會臨床評價學組提出。 本指南的主要起草單位為天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、。,3,二 范圍,本指南制訂了兒童抽動障礙臨床試驗的設計與評價技術(shù)操作要點，適用于兒童抽動障礙治療中藥品種的、期臨床試

2、驗及上市后再評價研究的方案設計。,4,三 術(shù)語和定義,下列術(shù)語和定義適用于本文件。 難治性抽動障礙：符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中發(fā)聲和多種運動聯(lián)合抽動障礙（Tourettes Disorder，TS）的診斷標準，YGTSS得分50，經(jīng)氟哌啶醇或/和泰必利足量治療1年以上無效。,5,四 設計與評價技術(shù)要點,4.1研究背景 4.4.1概述 抽動障礙是一種起病于兒童和青少年時期、具有明顯遺傳傾向的神經(jīng)精神性障礙。主要表現(xiàn)為不自主的、反復的、快速的一個部位或多部位肌肉運動性抽動和發(fā)聲性抽動，并可伴有注意力不集中、多動、強迫性動作、思維或其他行為癥狀。本病病因尚不清楚，學者普遍認為是遺傳因

3、素和環(huán)境因素共同起作用，引起體內(nèi)生物學物質(zhì)發(fā)生變化，導致不同的臨床表現(xiàn)和共患病。本病其患病率約為0.40.5，男性患病多于女性，男女之比約為1.5:1，不同種族之間人群患病率基本相似。抽動障礙是一種慢性神經(jīng)精神障礙，需較長時間治療。大部分患兒到少年后期癥狀好轉(zhuǎn)，也有部分患兒癥狀持續(xù)到成年，甚至終生。,6,4.4.2品種的前期工作基礎(chǔ) 綜述品種藥學、藥效學、毒性、臨床、文獻（同類產(chǎn)品及藥物組成）研究情況，尤其是對幼年動物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發(fā)現(xiàn)對本次臨床試驗有價值的信息，分析品種對人體的可能危險與受益。,7,4.2研究目標,4.2.1研究計劃 抽動障礙中藥新藥品種的開發(fā)，一般要

4、經(jīng)歷有效性的探索和確證兩個階段，每個階段都可能設計一個或多個臨床試驗。因此，制定研發(fā)策略，做好頂層設計，對于品種的成功開發(fā)都非常重要。 4.2.2試驗目的與觀察指標 抽動障礙臨床試驗的主要目的是控制抽動癥狀和改善患兒的社會功能，常以YGTSS量表評分/分級療效作為主要療效指標。同時需要觀察試驗藥物的安全性，特別是長期用藥的安全性。,8,4.3試驗總體設計,4.3.1對照和加載試驗 根據(jù)臨床試驗目的結(jié)合藥物的作用特點，可選擇安慰劑或陽性藥對照。由于抽動障礙屬于精神類疾病范疇，缺乏客觀指標，安慰劑效應明顯，而且延遲治療大多不至于發(fā)生嚴重不良后果，盡管兒童使用安慰劑存在倫理問題，但至少在期臨床試驗階

5、段，仍建議使用安慰劑對照。 陽性對照藥應為已知的有效藥物，建議選擇經(jīng)過嚴格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的中、西藥物。如選化學藥，建議以泰必利做對照。,9,4.3.2隨機與分層 建議采用區(qū)組（分段）隨機法。兒童臨床試驗的分層因素主要是年齡，建議按照用藥的年齡段進行分層隨機設計，保證組間均衡。 4.3.3盲法 為解決偏倚，原則上應采用雙盲法，如試驗藥與對照藥在規(guī)格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙/單模擬技術(shù)。未設計盲法者，應說明理由或擬采取的補救措施。 4.3.4多中心 臨床試驗需要在多中心（至少3家）同期進行，具備地域代表性。,10,4.3.5檢驗類型 安慰劑對照，宜采用雙側(cè)

6、差異性檢驗或優(yōu)效檢驗；陽性藥對照，可采用雙側(cè)差異性檢驗或非劣效檢驗。 4.3.6樣本量估算 確證性試驗需要估算有效性評價所需的樣本量。樣本量的估算，除了設、類錯誤的允許范圍外，還要根據(jù)臨床意義，確定非劣效/優(yōu)效界值，同時，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數(shù)據(jù)的支持。樣本量的最終確定，應結(jié)合藥品注冊管理辦法和中藥注冊管理補充規(guī)定有關(guān)最小例數(shù)的規(guī)定。,11,4.4診斷標準 4.4.1小兒抽動障礙西醫(yī)診斷標準 關(guān)于抽動障礙的診斷標準，一般采用美國精神病學會出版的精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計手冊第四版 (DSM-) 。 （1）短暫性抽動障礙（TTD） （2）慢性運動性或發(fā)聲性抽動障礙（CTD） （3）發(fā)聲和多

7、種運動聯(lián)合抽動障礙（TS，又稱Tourette綜合征、多發(fā)性抽動癥）,12,4.4.2中醫(yī)辨證標準 建議參考中醫(yī)兒科常見病診療指南（2012）的證治分類。 （1）肝亢風動證 （2）痰火擾神證 （3）氣郁化火證 （4）脾虛痰聚證 （5）脾虛肝亢證 （6）陰虛風動證,13,4.5.1入選標準 (1)依照小兒抽動障礙的分類和診斷、中醫(yī)辨證類型，一般選擇TS或與CTD。 (2)年齡：入選患者年齡段應符合抽動障礙的好發(fā)年齡范圍，最好包括青少年在內(nèi)，一般選擇418歲。 (3)病程：抽動障礙的病程多為慢性過程，病程常超過一年，建議入選病程要大于一年。試驗前服用其他治療抽動障礙藥物者，建議設計導入期，以消除已

8、經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達到穩(wěn)定基線水平的目的。,4.5受試者的選擇,14,4.5.2排除標準 （1）短暫性抽動障礙和難治性抽動障礙。 （2）對于可用其他疾病解釋的不自主運動者，應進一步明確排除。 （3）對于抽動障礙的常見的共病，必要時可借助非抽動量表同時評估行為障礙的病情，根據(jù)藥物作用特點和試驗目的，做出納入或限制納入的規(guī)定。 （4）對試驗藥物或其成分過敏。,15,4.5.3剔除標準。 4.5.4脫落標準。 4.5.5臨床試驗的全面中止。 4.5.6結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。,16,4.6給藥方案 4.6.1試驗用藥品規(guī)格、包裝和標簽的說明。 4.6.2試驗用藥品的隨機編盲。 4.6.3試驗用

9、藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件。 4.6.4試驗用藥品的清點。 4.6.5用法用量 （1）用法用量 （2）療程的設定 觀察近期療效，療程至少4周。若觀察穩(wěn)定療效，療程應在8周以上，最好12周。,17,4.6.6基礎(chǔ)治療 建議參照中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會發(fā)表的抽動穢語綜合征診斷和治療指南（2009），對于抽動障礙的患兒，應接受健康教育。教育的目標應包括患兒、患兒父母、老師以及其他與患兒有較多接觸的人員。具體實施要根據(jù)不同的心理狀態(tài)、文化層次及家庭社會因素，因人而異進行施教。幫助患兒解決由于疾病帶來的生活和學習上的不便。家庭、學校和社會都要為患兒創(chuàng)造一個寬松的環(huán)境，以最大限度減少抽動

10、癥帶給患兒的不良影響。 4.6.7合并治療的規(guī)定 抽動障礙病人40%合并行為障礙，屬于共病。部分藥物可能同時對共病有效，屬于適應癥的選擇問題，一般不主張合并用藥治療。若試驗藥物針對的是共病，則可以考慮加載試驗的方法。,18,4.7安全性評價 4.7.1試驗用藥品可能的不良反應。 4.7.2安全性評價指標。 4.7.3不良事件的記錄和判斷。 4.7.4嚴重不良事件的處理。 4.7.5未緩解的不良事件 。,19,4.8有效性評價 4.8.1基線指標 人口學資料、病程、病情、合并疾病、及用藥等。 4.8.2有效性觀察指標與時點 （1）YGTSS積分和，基線、中間訪視點和療程結(jié)束評估。 （2）抽動療效

11、（根據(jù)YGTSS抽動積分和減分率分級評定），中間訪視點和療程結(jié)束評價。 （3）運動性抽動、發(fā)聲性抽動和抽動社會損害因子分，基線、中間訪視點和療程結(jié)束評估。 （4）證候療效、單項中醫(yī)證候分級，中間訪視點和療程結(jié)束評價。,20,4.8.3 YGTSS量表,21,22,23,24,25,26,4.8.4基于證候的癥狀體征分級量化,表2. 中醫(yī)證候分級量化標準,27,28,4.8.5療效評價標準和終點指標定義 （1）抽動障礙治療有效的定義 有效: YGTSS量表總分或抽動總分減分率50%。 （2）中醫(yī)證候療效評價標準 臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少95%。 顯效：中醫(yī)臨床癥狀

12、、體征明顯改善，證候積分減少70%，95%。 有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%，70%。 無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。,29,4.9試驗流程 4.9.1導入期：試驗前服用其他治療抽動障礙藥物者，在符合納入標準后，建議設計導入期，導入期一般設12周。以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達到穩(wěn)定基線水平的目的。 4.9.2治療觀察期：為評價療效需要，考慮臨床可操作性，治療觀察期宜12周設一個觀察時點。 4.9.3隨訪期：為觀察藥物的遠期療效，可設48周的隨訪期。,30,4.10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析 4.10.1數(shù)據(jù)管理 （1）數(shù)據(jù)的采集

13、與報告。 （2）數(shù)據(jù)庫的監(jiān)查。 （3）數(shù)據(jù)的錄入、核查和鎖定。 （4）數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。 （5）揭盲方法。,31,4.10.2統(tǒng)計分析 （1）數(shù)據(jù)集的定義與選擇 全分析數(shù)據(jù)集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：包括隨機入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試兒童，用全分析數(shù)據(jù)集進行意向性分析（ITT）。對主要療效評價指標的缺失值，采用最近一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果的方法（LOCF法）。 符合方案數(shù)據(jù)集（Per-protocol set，PPS）：包括遵守試驗方案、基線變量沒有缺失、主要變量可以測定、沒有對試驗方案有重大違反的全部受試兒童。 安全數(shù)據(jù)集（Safety

14、Set）：至少接受一次治療，且有安全性指標記錄的實際數(shù)據(jù)，退出病例不作數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)。 以FAS、PPS數(shù)據(jù)集進行療效評價，以SS數(shù)據(jù)集進行安全性評價。,32,（2）統(tǒng)計分析方法 定量數(shù)據(jù)，以均數(shù)、標準差、最小值、中位數(shù)、最大值、上四分位數(shù)（Q1）、下四分位數(shù)（Q3）、95%置信區(qū)間（95CI）描述，或中位生存時間。定性指標以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述。 各組間的比較，定性資料可采用卡方檢驗、Fisher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-wallis檢驗。若考慮重要的非處理因素的影響，可采用檢驗、logistic回歸分析。定量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗、配對t檢驗，偏態(tài)分布采用W

15、ilcoxon秩和檢驗、Wilcoxon符號秩和檢驗。若考慮基線等重要非處理因素的影響，采用協(xié)方差分析。時序資料采用log-rank檢驗。 假設檢驗均采用雙側(cè)檢驗，除特別說明外，各組間整體比較檢驗水準=0.05， P0.05將認為檢驗的差別具有統(tǒng)計學意義。,33,（3）統(tǒng)計分析計劃 試驗方案確定后，由統(tǒng)計分析人員負責與主要研究者協(xié)商制定統(tǒng)計分析計劃書。 數(shù)據(jù)集劃分情況。 基線可比性分析：FAS、PPS。 有效性分析：FAS、PPS。 安全性分析：SS。,34,4.11質(zhì)量控制與保證 4.11.1 YGTSS量表一致性培訓 抽動障礙的臨床療效評價，一般以YGTSS量表積分為主要指標。試驗前，應對

16、多中心的全體研究者進行量表一致性培訓，并采用ICC（Intradass Correlation Coefficient，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)）評價全體研究者YGTSS量表的培訓效果。對ICC的理解：0.4，重現(xiàn)性（一致性）差；0.4ICC0.75，重現(xiàn)性一般到好；0.75，有非常好的重現(xiàn)性。ICC通常應在0.7以上。 4.11.2試驗前的研究者培訓 受試兒童脫落后，研究者采取積極措施（如登門、預約隨訪、電話、信件等）盡可能與受試兒童聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項目。,35,4.11.3提高受試者依從性的措施 包括：本病高發(fā)于兒童，應采用先進的實驗室檢測方法，盡量減少采血量，

17、或采用非創(chuàng)傷性標本。合理設置觀察時點，盡量減少隨訪次數(shù)。 4.11.4監(jiān)查與稽查 由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗受試兒童的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的資料準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、GCP和相關(guān)法規(guī)。 藥監(jiān)行政管理部門或申辦者可以組織對項目的稽查。 4.11.5 受試兒童的依從性判定 在臨床試驗過程中，受試兒童的依從性主要是按規(guī)定用藥，應使受試兒童及其家長充分理解按時服藥的重要性，嚴格按規(guī)定用藥，避免自行加用其他治療方法。 試驗用藥依從性的判定，一般采用藥物計數(shù)法： 試驗用藥依從性實際應用量/方案要求應用量l00。,36,4.12試驗相關(guān)的倫理學要求 4.12.1試驗方案的倫

18、理審查。 4.12.2風險-受益評估。 4.12.3受試兒童招募。 4.12.4受試兒童的醫(yī)療和保護。 4.12.5受試兒童隱私的保護。 4.12.6知情同意和知情同意書的簽署。,37,4.13試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 抽動障礙治療時間較長，應關(guān)注臨床試驗結(jié)束后，患者治療方案的合理設計。如采用試驗藥或陽性對照藥，且病情得到控制，試驗結(jié)束后應告知受試者繼續(xù)服藥，直至完成規(guī)定療程，避免突然停藥，保證受試者安全。對于療效不佳病例，也應規(guī)定受試者的后續(xù)治療問題。,38,4.14試驗總結(jié)與資料保存 臨床研究負責單位負責完成臨床試驗多中心總結(jié)報告，各參加單位完成臨床試驗分中心小結(jié)表。完成后的總結(jié)報告和小結(jié)表，蓋章后由申辦單位和各臨床試驗單位負責存檔。臨床試驗單位保存所有試驗資料，包括所有原始的有患兒父母或法