1、27.06.2020,.,1,第三十八章 氨基糖苷類抗生素及多粘菌素,27.06.2020,.,2,第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素,氨基糖苷類是由氨基糖分子與氨基環(huán)醇以苷鍵連接而成的一類抗生素。 分類： 1、天然來源：由鏈霉菌和小單胞菌產(chǎn)生，如鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、新霉素 、巴龍霉素、大觀霉素、西索米星等。 2、半合成品：阿米卡星、奈替米星等。,27.06.2020,.,4,一、氨基糖苷類抗生素的共性,本類藥物為有機(jī)堿，制劑為硫酸鹽，除鏈霉素水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定外，其他藥物水溶液性質(zhì)均穩(wěn)定。 【體內(nèi)過程】 1、多用im：吸收迅速而完全。 po很難吸收，因氨基糖苷類的極性和解離度均較大。,

2、27.06.2020,.,5,2、主要分布于細(xì)胞外液：因其穿透力很弱 在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液濃度高，這可解釋它們的腎毒性和耳毒性。 可透過胎盤屏障聚集在胎兒血漿和羊水 不能透過血腦屏障，甚至腦膜發(fā)炎時(shí)也難在腦脊液達(dá)到有效濃度。 3、代謝與排泄：在體內(nèi)不代謝，主要以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過。,27.06.2020,.,6,【抗菌作用】 靜止期殺菌藥。本類藥物抗菌譜基本相同 1、對各種需氧G-桿菌抗菌活性強(qiáng)大。 2、對沙雷菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬等有一定抗菌活性。 3、對MRSA和MRSE抗菌活性較好。 4、結(jié)核分枝桿菌對SM、阿米卡星敏感。 5、 對G-球菌如淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等作用較差。

3、6、多數(shù)腸球菌、厭氧菌耐藥。,27.06.2020,.,7,【抗菌機(jī)制】 1、主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成： 起始階段：抑制70S始動復(fù)合物形成。 延長階段：與30S亞基結(jié)合mRNA上的遺傳密碼錯(cuò)譯合成無功能蛋白質(zhì)。 終止階段：阻止終止因子進(jìn)入A位已合成的肽鏈不能釋放。 2、干擾胞漿膜蛋白合成通透性胞漿內(nèi)容物外滲殺菌。,27.06.2020,.,8,殺菌特點(diǎn)： （1）殺菌速率和持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān) （2）僅對需氧菌有效，且抗菌活性顯著強(qiáng)于其他類藥物，對厭氧菌無效。 （3）PAE長，且持續(xù)時(shí)間與濃度成正相關(guān) （4）具有初次接觸效應(yīng)：即細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類時(shí)，能被迅速殺死。 （5）堿性環(huán)境中抗菌活性

4、。,27.06.2020,.,9,【耐藥性】 1、細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶：如乙酰化酶、磷酸化酶等氨基糖苷類失去抗菌活性 2、改變細(xì)胞壁通透性阻止抗生素進(jìn)入。 3、細(xì)菌基因突變細(xì)菌核糖體30S亞基靶蛋白中一個(gè)氨基酸被替代影響藥物與核糖體的結(jié)合。,27.06.2020,.,10,【臨床應(yīng)用】 主用于敏感需氧G-桿菌所致的全身感染。 對嚴(yán)重感染（如敗血癥、肺炎、腦膜炎等），單獨(dú)應(yīng)用可能失敗，需合用其他抗G-桿菌的抗菌藥，如廣譜半合成青霉素、第三代頭孢菌素類及氟喹諾酮類等。,27.06.2020,.,11,【不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)】 1、腎毒性： 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時(shí)無尿、氮質(zhì)血癥和腎衰。 發(fā)

5、生率：新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星鏈霉素,27.06.2020,.,12,2、耳毒性： （1）前庭功能損害： 表現(xiàn)：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡失調(diào) 發(fā)生率：新卡那鏈西索米星阿米卡星慶大妥布奈替米星。 （2）耳蝸功能損害： 表現(xiàn)：耳鳴、聽力減退和永久性耳聾。 發(fā)生率：新卡那阿米卡星西索米星慶大妥布奈替米星鏈。,27.06.2020,.,13,機(jī)制：內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生和利用細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障礙毛細(xì)胞損傷。,27.06.2020,.,14,預(yù)防措施： 有家族史者慎用 用藥期間注意耳鳴、眩暈等早期癥狀 聽力監(jiān)測 避免與其

6、他有耳毒性的藥物合用：如萬古霉素、強(qiáng)效利尿藥、鎮(zhèn)吐藥、甘露醇等,27.06.2020,.,15,3、過敏反應(yīng)： 表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、過敏性休克。 鏈霉素引起過敏性休克的發(fā)生率僅次于青霉素。 預(yù)防：同青霉素。 搶救：iv葡萄糖酸鈣及AD。,27.06.2020,.,16,4、神經(jīng)肌肉阻滯： 大劑量iv gtt或腹腔給藥時(shí)可出現(xiàn)：心肌抑制、BP、四肢軟弱無力、呼吸困難甚至呼吸停止。 機(jī)制：藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合抑制神經(jīng)末梢Ach釋放神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷。 嚴(yán)重程度：新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星鏈霉素。 （新霉素鏈霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星慶大霉素妥布霉素）,27.06.20

7、20,.,17,搶救：立即iv新斯的明和鈣劑。 預(yù)防： 血Ca2+過低、重癥肌無力患者禁用。 iv gtt不宜劑量過大、速度過快。 盡量不腹腔灌注給藥。 5、孕婦慎用：因氨基糖苷類可透過胎盤影響胎兒。 6、臨用現(xiàn)配,27.06.2020,.,18,【藥物相互作用】 1、與-內(nèi)酰胺類抗生素合用：抗菌范圍，療效，但藥物不能在同一容器中，否則氨基糖苷類抗菌活性 2、避免使用有耳毒性和腎毒性藥： 呋塞米、利尿酸、布美他尼、第一代頭孢菌素、順鉑、萬古霉素等。,27.06.2020,.,19,鏈霉素（streptomycin）,1944年Waksman從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得鏈霉素，它是第一個(gè)用于臨床的氨

8、基糖苷類抗生素，也是第一個(gè)用于治療結(jié)核病的藥物。為此，獲得1953年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。,27.06.2020,.,20,【體內(nèi)過程】 1、po吸收極少，im吸收快，t1/256h。 2、容易滲入胸腔、腹腔、結(jié)核性膿腔和干酪化膿腔，并達(dá)有效濃度。 3、90%經(jīng)腎小球?yàn)V過排出體外。,27.06.2020,.,21,【作用及應(yīng)用】 1、作用： （1）對結(jié)核分枝桿菌作用最強(qiáng)。 （2）對G桿菌：如鼠疫耶爾森菌、布魯氏菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、肺炎桿菌等作用較強(qiáng)。 （3）G+菌：少數(shù)金葡菌敏感，其余的不敏感。 （4）對銅綠假單胞菌和其他G-桿菌的抗菌活性最低。,27.06.2020,.,22,2、應(yīng)用：

9、 （1）結(jié)核病 。 （2）鼠疫首選：鏈霉素四環(huán)素。 （3）布魯氏菌首選：鏈霉素四環(huán)素 （4）草綠色鏈球菌或腸球菌引起的心內(nèi)膜炎首選：鏈霉素青霉素。 （5）G-桿菌感染：現(xiàn)多被慶大霉素取代。,27.06.2020,.,23,【不良反應(yīng)】 1、過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫較多見，可引起過敏性休克。 過敏性休克發(fā)生率較青霉素低，但死亡率較青霉素高。 2、耳毒性：常見，前庭反應(yīng)較耳蝸反應(yīng)出現(xiàn)早，發(fā)生率高。 3、神經(jīng)肌肉麻痹 4、腎毒性：較其他氨基糖苷類少見。,27.06.2020,.,24,慶大霉素（gentamicin）,【體內(nèi)過程】 水溶液穩(wěn)定 1、主要im或iv gtt：po吸收極少 2

10、、不易透過血腦屏障。 3、主以原型經(jīng)腎排泄。,27.06.2020,.,25,【作用及應(yīng)用】 1、作用：抗菌譜廣，對G-菌及部分G+菌有良好的抗菌作用，是治療各種G-桿菌感染的主要抗菌藥，為氨基糖苷類首選。,27.06.2020,.,26,2、應(yīng)用： （1）G桿菌感染：如敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹腔感染、腦膜炎等。 （2）銅綠假單胞菌感染：慶大羧芐西林或頭孢菌素。 （3）心內(nèi)膜炎：與青霉素或其他抗生素合用。 （4）腸道感染：po治療腸道感染或作術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后感染。 （5）局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻感染。,27.06.2020,.,27,【不良反應(yīng)】 1、腎毒性：嚴(yán)重而多見。 2、耳毒

11、性 3、過敏反應(yīng)：偶見，甚至過敏性休克。,27.06.2020,.,28,阿米卡星（amikacin丁胺卡那霉素）,1、是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。 2、應(yīng)用： （1）G-菌感染：銅綠假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬及不動桿菌屬所致菌血癥、心內(nèi)膜炎、急性支氣管炎、肺炎、胸膜炎等。 （2）葡萄球菌引起的各種感染。 （3）結(jié)核及其他非典型分枝桿菌感染。,27.06.2020,.,29,突出優(yōu)點(diǎn)：對許多氨基糖苷類抗生素鈍化酶穩(wěn)定，適用于對慶大霉素或妥布霉素耐藥的G-菌感染，尤其是銅綠假單胞菌感染 3、不良反應(yīng)： （1）耳毒性：主要損害耳蝸功能，強(qiáng)于慶大霉素。 （2）腎毒性：低

12、于慶大霉素。,27.06.2020,.,30,卡那霉素（kanamycin，KM ）,1、對多數(shù)G-菌和結(jié)核桿菌有效。 曾被廣泛用于各種腸道G-桿菌感染，但因不良反應(yīng)較大，療效不突出，現(xiàn)已被慶大霉素、妥布霉素等取代。 2、目前僅用于： （1）與其他抗結(jié)核藥合用，治療對一線藥物耐藥的結(jié)核患者。 （2）po用于肝昏迷或腹部術(shù)前準(zhǔn)備。,27.06.2020,.,31,妥布霉素（tobramycin）,1、抗菌譜：與慶大霉素相似。 （1）對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌或殺菌作用分別較慶大霉素強(qiáng)4倍和2倍。 （2）對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的25倍，且對耐慶大霉素菌株仍有效。,27.06.2

13、020,.,32,2、應(yīng)用： （1）銅綠假單胞菌所致的各種感染：常與羧變西林或第三代頭孢菌素合用 （2）對其他G-桿菌的抗菌活性不如慶大霉素。 （3）G+菌中僅對葡萄球菌有效。,27.06.2020,.,33,萘替米星（netilmicin） 1、抗菌譜廣： （1）對G-菌：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、變形桿菌等有較強(qiáng)抗菌活性。 （2）對耐其他氨基糖苷類的G桿菌和耐青霉素類的金葡菌有效。 2、主用：各種敏感菌引起的呼吸、泌尿、腸道及創(chuàng)口等部位的嚴(yán)重感染。 3、耳、腎毒性是氨基糖苷類抗生素中最低,27.06.2020,.,34,新霉素（neomycin） 1、對多數(shù)G+菌、G

14、-菌及結(jié)核分枝桿菌作用較強(qiáng)。 2、（1）po用于腸道感染或腹部術(shù)前消毒或肝昏迷：po很少吸收。 （2）局部外用于皮膚粘膜淺表感染。 3、毒性是本類藥物中最大者，易引起永久性耳聾和嚴(yán)重腎損害，因而現(xiàn)已少用，尤其禁止注射用藥。,27.06.2020,.,35,大觀霉素（Spectinomycin）,1、主要對淋病奈瑟菌作用強(qiáng)大：對青霉素G耐藥的淋病奈瑟菌仍有較好的抗菌作用。 2、唯一適應(yīng)癥：無并發(fā)癥的淋病。,27.06.2020,.,36,第二節(jié) 多粘菌素類,是從多粘桿菌培養(yǎng)液中提出的多肽類抗生素，常用多粘菌素B、E。 【體內(nèi)過程】 1、吸收：po不吸收；im2h血藥濃度達(dá)高峰，有效濃度維持812

15、h，t1/2約6h。 2、分布：全身組織，肝、腎濃度最高。 不易透入胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔和腦脊液。 3、排泄：主經(jīng)腎。,27.06.2020,.,37,【藥理作用】 屬窄譜慢效殺菌劑，對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有殺菌作用。 多粘菌素B的抗菌活性高于多粘菌素E。 僅對某些G-桿菌有強(qiáng)大抗菌活性，如： （1）大腸埃希菌、腸桿菌屬、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌高度敏感。 （2）志賀菌屬、沙門菌屬、真桿菌屬、流感桿菌、百日咳鮑特菌及除脆弱類桿菌外的其他類桿菌較敏感。 與利福平、磺胺類和TMP合用具有協(xié)同抗菌作用。,27.06.2020,.,38,【作用機(jī)制】 1、主要作用于細(xì)菌胞漿膜：藥物帶陽電荷的游離氨基與G

16、-菌細(xì)胞膜磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞膜通透性胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏細(xì)菌死亡 2、影響核質(zhì)和核糖體的功能。 與兩性霉素B、四環(huán)素類藥合用增強(qiáng)其抗菌作用。,27.06.2020,.,39,【臨床應(yīng)用】 1、主用于銅綠假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染。 2、大腸埃希菌、肺炎桿菌等G-桿菌引起的全身感染，如腦膜炎、敗血癥。 3、與利福平、磺胺類和TMP等合用，可提高多重耐藥的G-桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院內(nèi)感染的療效 4、po用于腸道術(shù)前準(zhǔn)備和消化道感染。 5、局部用于創(chuàng)面、五官等G-桿菌感染。,27.06.2020,.,40,【不良反應(yīng)】 常用量下可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，多粘菌素B較多粘菌素E多見。 1、腎毒性：常見且突出，多發(fā)生于用藥后4d。 表現(xiàn)：蛋白尿、血尿、管型尿，氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)急性腎小管壞死、腎衰。 措施： （1）及時(shí)停藥部分可恢復(fù)。 （2）血液透析可清除部分藥物。,27.06.2020,.,41,2、神經(jīng)毒性： 表現(xiàn)：輕者頭暈、面部麻木和周圍神經(jīng)炎，重者意識混亂、昏迷、共濟(jì)失調(diào)、可