1、第五章 主要組織相容性抗原 p45,根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問(wèn)題： 1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？ 2、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？ 3、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？,排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答,特異性 記憶性,一、概述,1. 組織相容性：指在進(jìn)行器官移植時(shí)，受者對(duì)供者的組織器官的接受、容納程度。,2. 組織相容性抗原：指代表個(gè)體特異性的組織抗原(同種異型抗原)，亦稱移植抗原。,組織相容性抗原系統(tǒng),主要組織相容性抗原,次要組織相容性抗原,引起強(qiáng)烈而快速排斥反應(yīng),引起弱而慢的排斥反應(yīng),3. 主要組織相容性復(fù)合體,Major histocompatibility complex, MHC,指編

2、碼主要組織相容性抗原的連鎖基因群，由其編碼的細(xì)胞表面抗原將抗原提呈給T細(xì)胞而參與免疫應(yīng)答反應(yīng)、并且決定了機(jī)體的組織相容性。,小鼠MHCH-2復(fù)合體,人類MHCHLA,指編碼HLA的基因（即HLA復(fù)合體）,指人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），即人類主要組織相容性抗原,二、HLA復(fù)合體,1. HLA的基因組成,長(zhǎng)度約為3600kb，有239個(gè)基因座-多基因性,HLA-I類基因、HLA-II類基因、HLA-III類基因,HLA-II類基因,HLA-III類基因,HLA-I類基因,經(jīng)典的MHC類和類基因,經(jīng)典HLA-I類基因：HLA-A、-B、-C,經(jīng)典HLA-

3、II類基因：HLA-DR、-DP、-DQ,類基因區(qū) 經(jīng)典的個(gè)基因位點(diǎn)B、C、A編碼HLA-類分子的重鏈，與15號(hào)染色體上2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-類抗原。,類基因區(qū) 包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。亞區(qū)中的每個(gè)位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物， 這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-類抗原。,二. HLA抗原及其功能,由HLA復(fù)合體編碼的抗原 即人類白細(xì)胞抗原 (human leucocyte antigen，HLA),1 HLA-I類分子, 產(chǎn)生: 由HLA-I類基因的B、C、A三個(gè)基因座位編碼產(chǎn)生。,由一條鏈和一條鏈組成，鏈的N

4、端胞外區(qū)分為1、2、3三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)，其中1、2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，與處理后的抗原肽結(jié)合形成MHC-抗原肽復(fù)合體。, HLA-I 類分子結(jié)構(gòu),a2,a3,a1,b2m,抗原結(jié)合糟,HLA-I類分子分布在所有有核細(xì)胞膜上, HLA-I 類分子分布,識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽, HLA-I 類分子的功能,對(duì)CTL的識(shí)別起限制性作用,TCR抗原肽; TCRMHC-I,CTL殺傷效應(yīng)必須在TCR識(shí)別正確抗原決定簇的基礎(chǔ)上，并在MHC的限制下才能發(fā)生,2 HLA-II類分子, 產(chǎn)生: 由HLA-DP、DQ、DR三個(gè)基因座位編碼產(chǎn)生, HLA-II類分子結(jié)構(gòu),由一條鏈和一條鏈組成，兩條肽鏈的胞外區(qū)分別有1、2和1、2

5、兩個(gè)功能區(qū)，由1與1共同形成抗原結(jié)合槽。,HLA-II類分子結(jié)構(gòu),MHC- II,b1,b2,a1,a2,肽結(jié)合單位,抗原提呈細(xì)胞（如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）及活化的T細(xì)胞等, HLA-II 類分子分布, 識(shí)別和提呈外源性抗原肽, HLA-II 類分子的功能, 對(duì)Th的識(shí)別起限制性作用,TCR抗原肽; TCRMHC-II,三、HLA復(fù)合體的遺傳特征,1 多基因性 MHC基因復(fù)合體的多基因性表現(xiàn)在同一個(gè)體中其基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性,、HLA高度多態(tài)性,是一個(gè)群體概念，指人群中不同個(gè)體在HLA等位基因擁有狀態(tài)上存在著差別。一個(gè)體的某一個(gè)基因座位最多只能有兩個(gè)等位基因，分別來(lái)自父母的

6、染色體。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HLA復(fù)合體的等位基因總數(shù)達(dá)到2581個(gè)，抗原特異性有165種。因此在無(wú)關(guān)個(gè)體中很難找到完全相同的HLA表型。,HLA復(fù)合體的每一座位均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因 HLA-A（506） HLA-DRA1（3） HLA-DRB1（559） HLA-B（851） HLA-DQA1（34）HLA-DQB1（81） HLA-C（276） HLA-DPA1（23）HLA-DPB1（126） 每一個(gè)體只能具有其中的任何兩個(gè)等位基因， 在隨機(jī)組合的情況下人群可能出現(xiàn)108-10個(gè) 基因型。 HLA多態(tài)性的意義：造就了人群對(duì)病原微生物 (疾病)的易感性的不同的個(gè)體，體現(xiàn)了人類強(qiáng)大的生命力，亦是長(zhǎng)

7、期自然選擇的結(jié)果。, 共顯性 HLA每一對(duì)等位基因均為共顯（父、母） 在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均 表達(dá)出相應(yīng)產(chǎn)物。 由此大大的增加了人群中HLA表 型的多態(tài)性。 HLA的高度多態(tài)性和多基因性共同決定了HLA遺 傳背景的高度多樣性，在無(wú)血緣關(guān)系的人群中，幾乎 沒(méi)有兩個(gè)人HLA的基因型完全相同。,4 單元型遺傳： 指染色體上MHC 不同座位等位基因的特定組合。 連鎖在一條染色體上的所有HLA基因組合構(gòu)成一個(gè)單體型。一個(gè)單體型在遺傳過(guò)程中作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。 意義： 比單一基因型更能顯示人種和地理族的特點(diǎn)，如漢人具有特征性的是A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw

8、23和A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3。 有助于供者選擇 不利于尋找疾病易感性的關(guān)鍵基因。,5 連鎖不平衡 連鎖不平衡： 分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 HLA復(fù)合體各基因緊密連鎖構(gòu)成單元型，某一單元型型別出現(xiàn)的頻率各基因頻率的乘積，但實(shí)際某些基因更多或更少地連鎖在一起，即連鎖不平衡現(xiàn)象。 如：DRB1*0901與DQB1*0701在北方人出現(xiàn)頻率為15.6和21.9， 基因頻率0.1560.219 0.034即3.4 實(shí)際為11.3 (實(shí)測(cè)的基因頻率高于或低于理論計(jì)算值。),四 MHC分子和抗原肽的相互作用 1、MHC抗原結(jié)合槽的特點(diǎn) I類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長(zhǎng)度有限，為810個(gè)氨基酸殘基。 II類分子凹槽兩端開(kāi)放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長(zhǎng)度變化大，為1317個(gè)氨基酸殘基。,2、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn) 錨 定 為：兩個(gè)或兩個(gè)以上與MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位。 錨定殘基：錨定位處的氨基酸殘基。 共用基序：,3、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn) 專一性：特定的MHC分子憑借所需要的共同基序選 擇地結(jié)合抗原肽。 包容性：一種類型的MHC分子可以識(shí)別一群帶有特 定共同基序的肽段。,五、HLA的