1、報 告 人：樊菲、程紅霞、劉柳 指導(dǎo)老師：陳彧 教授 報告時間：2013-10-10,偶聯(lián)反應(yīng)基本概念,偶聯(lián)反應(yīng)基本類型,概要,偶聯(lián)反應(yīng)基本應(yīng)用,基本概念,歷史上碳基的研究獲得的6次諾貝爾獎：,1912 Grignard Reaction，Victor Grignard(18711935), France 1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876 1954), Kurt Alder(19021958), Germany 1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler (

2、 1898 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy 1979 Wittig Reaction, Georg Wittig(18971987) Germany, Herbert Charles Brown(19122004), America 2005 Olefin metathesis，Yves Chauvin (1930)，F(xiàn)rance; Robert H. Grubbs(1942-), Richard Royce Schrock(1945), America 2010 Heck Reaction, Negishi Reaction

3、, Suzuki Reaction, Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki,基本概念,2010年諾貝爾得獎,定義：是由兩個有機化學(xué)單位（molecules）進行某種化學(xué)反應(yīng)而得到一個有機分子的過程，包括自由基偶聯(lián)反應(yīng)、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)指涉及有機金屬催化劑的碳-碳鍵形成反應(yīng)。 偶聯(lián)反應(yīng)又叫做偶連反應(yīng)、耦聯(lián)反應(yīng)、氧化偶聯(lián)。 交叉偶聯(lián)：兩種不同的片段連接成一個分子，如：溴苯(PhBr)與氯 乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。 偶聯(lián)反應(yīng) 自身偶聯(lián)：相同的兩個片段形成一個分子，如：碘苯(PhI)自身形成 聯(lián)苯 (Ph-Ph)。

4、,基本概念,基本類型,基本應(yīng)用,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),定義： 堿的作用下鈀催化的有機硼化物在鹵代烴、磺酸酯等發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。,利用零價鈀作催化劑 金屬試劑為硼試劑,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團。,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)具有條件溫和、原料低毒性、易處理、高度的區(qū)域選擇性、立體選擇性以及良好的官能團容忍性等優(yōu)點受到人們的廣泛關(guān)注。,優(yōu)點： 1.反應(yīng)對水不敏感； 2.可允許多種活性官能團存在； 3.可以進行通常的區(qū)域和立體選擇性的反應(yīng)； 4.硼試劑易于合成，穩(wěn)定性好； 5.這類反應(yīng)的無機副產(chǎn)物是無毒的且易于除去，可以保證

5、其適用于實驗室且可以用 于工業(yè)化生產(chǎn)。,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)過程：1）Pd(0)與鹵代烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物；2）絡(luò)合物與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合物；3）進行還 原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。,機理：,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),1. 在整個Suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中，Pd(0)與鹵代烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物這一步被認為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去集團的相對活性有如下特征：I Br Cl； 2. 反應(yīng)基上若帶有基團，則吸電子基團對氧化-加成的促進作用要比給電子基團強。在P

6、d(II)的絡(luò)合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對的速率為：芳基芳基 芳基烷基 丙基丙基 乙基乙基 甲基甲基； 3. Suzuki反應(yīng)中的堿也有很多選擇，最常用的是碳酸鈉。堿金屬碳酸鹽中，活性順序為： Cs2CO3 K2CO3 Na2CO3 Li2CO3 。,影響因素：,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),發(fā)展： Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的發(fā)展經(jīng)歷過三個過程： (1) 簡單的零價Pd(0)和Ni(0)的鹽和磷的配合物，反應(yīng)活性較低； (2) 高活性的鈀催化劑 ； (3) 高活性，可反復(fù)利用的催化劑 。,催化劑是這個反應(yīng)最精髓的地方，也是最新最有挑戰(zhàn)性的一個領(lǐng)域。,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),科研應(yīng)用：

7、,+,+,Yu Chen*， J. Chem. Sic , Part A, DOI 10.1002/POLA,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),科研應(yīng)用：,Yu Chen*，Chem. Eur. J. 17: 10304-30311 (2011) IF：5.925,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),科研應(yīng)用：,+,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),科研應(yīng)用：,Yu Chen*，Chem. Eur. J. 17: 13646-13652 (2011) IF：5.925,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),科研應(yīng)用：,+,Stille 偶聯(lián),Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Mifita, T. Chem. Lett. 1977,

8、 1423.,是有機合成中很重要的一個偶聯(lián)反應(yīng)，目前總數(shù)占到現(xiàn)在所有交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一半以上。,1977 年Kosugi等首次報道了有關(guān)過渡金屬鈀催化的Stille反應(yīng)。,最早發(fā)現(xiàn)的stille偶聯(lián)反應(yīng)是錫與酰氯的反應(yīng).,Stille 偶聯(lián),定義： Pd催化下，有機錫和有機鹵、三氟磺酸酯等之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。,有機試劑為錫試劑 不含-氫的鹵代烴 氧氣會使鈀催化劑發(fā)生氧化，并導(dǎo)致有機錫化合物發(fā)生自身偶聯(lián) 一般在無氧溶劑及惰性環(huán)境中進行 四(三苯基膦)合鈀(0)是最常用的催化劑，其他催化劑包括PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2等,Stille 偶聯(lián),優(yōu)點： 1.對底物的兼容性好，具有

9、廣泛的官能團兼容性； 2.在空氣中有機錫極其穩(wěn)定,對水和空氣不敏感； 3.反應(yīng)產(chǎn)物形成錫鹽, 容易分離; 4.反應(yīng)選擇性好，有很高的區(qū)域選擇性； 5.反應(yīng)具有立體專一性。,Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)在現(xiàn)代有機合成以及復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成中均得到了廣泛的應(yīng)用。,-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN等官能團。,Stille 偶聯(lián),Stille偶聯(lián)反應(yīng)中兩組分的組合,Stille 偶聯(lián),機理：,Pd(II)被當(dāng)場還原成Pd(0)隨后Pd(0)與鹵代烴發(fā)生氧化加成生成中間體2，然后中間體2的鹵原子與RM中的R發(fā)生交換反應(yīng)生成中間體3，中間體3發(fā)生還原反應(yīng)生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物4和活性零

10、價Pd,，從而開始新的催化循環(huán)。,Stille 偶聯(lián),影響因素： 1.等當(dāng)量的Cu(I)或Mn(II)鹽可以提高反應(yīng)的專一性及反應(yīng)速率； 2.使用的鹵代烴一般為氯、溴、碘代烴，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯。用三 氟甲磺 酸酯時，加入少量的氯化鋰可以活化氧化加成一步的產(chǎn)物，使反應(yīng)速率加快； 3.烴基三丁基錫是最常用的有機錫原料。雖然烴基三甲基錫的反應(yīng)性更強，但較大的毒性（約前者的1000倍）限制了其應(yīng)用。強極性溶劑（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二惡烷）可以提高有機錫原料的活性； 4.對錫試劑上不同的取代基在Stille偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)生金屬交換反應(yīng)的遷移速率是不同的，甲基、正丁基等1o烷基時基本上

11、不發(fā)生遷移，錫所連基團發(fā)生金屬交換一步時的速率有如下順序： 炔基 烯基 芳基 烯丙基 芐基 -烷氧基烴基 烴基。,Stille 偶聯(lián),Yu Chen， Polym. Chem， DOI: 10.1039/c3py01018j，IF：5.321,Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),科研應(yīng)用：,Yu Chen， Chem. Eur. J，2013,19,30， IF：5.925,Stille 偶聯(lián),一、自由基偶聯(lián)反應(yīng),酯等羰基化合物在金屬還原下，會形成雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物（偶姻反應(yīng)）。 例如：,芳基重氮鹽與不飽和化合物在氯化亞酮的作用下，可以發(fā)生芳基化反應(yīng)（Meerwein 反應(yīng)）。 例如：,二、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)

12、,（1） Wurtz-Fittig反應(yīng)：當(dāng)鹵代烷和鹵代芳烴用金屬鈉處理時，烷基和芳香烴基連在一起，得到烷基芳香烴。產(chǎn)率較高，副產(chǎn)物易除去。 例如：,1924年Gomberg和Bachmann發(fā)現(xiàn)，芳香重氮鹽在堿性條件下與其它芳香族化合物偶聯(lián)生成聯(lián)苯或聯(lián)苯衍生物。反應(yīng)是通過自由基歷程進行的。 例如：,（3）Ullmann反應(yīng)（聯(lián)芳烴合成）：通常利用銅作為催化劑, 催化鹵代芳烴發(fā)生偶合反應(yīng)生成聯(lián)苯及其衍生物。芳香鹵化物與銅共熱發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。,該反應(yīng)可用來合成許多對稱/不對稱的聯(lián)芳基鹵化合物。芳環(huán)上的取代基除-OH、-NH2、CH3CONH-、-COOH等外，一般對反應(yīng)沒有不良影響?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鹵原子

13、鄰位的硝基可促進反應(yīng)的進行，R、RO基在所有位置都能促進反應(yīng)。 例如,可能的機理為：,（2） Glaser反應(yīng)：炔烴在銅或亞銅鹽催化下，可經(jīng)雙分子偶合生成二炔烴。 例如：,（4）Cadiot-chodkiewicz反應(yīng)：在亞銅鹽催化下，端位炔與炔鹵化合物的偶合可得不對稱的二炔烴。,機理為：,（5）Castro-stephens反應(yīng)：反應(yīng)性較低的芳基鹵化物與炔化亞銅反應(yīng)，可生成收率很高的炔基芳香化合物。 例如：,（6）Kumada反應(yīng)：在Ni或Pd催化下，格式試劑(Grignard reagent)與鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)。 例如：,催化劑： NiX2L2（L2=雙膦） 溶劑： Et2O or THF

14、 反應(yīng)條件： 0oCR.T., reflux, 120h, Ni/RX =10-210-3 RX： sp2碳的鹵化物,在Pd催化下，鹵代烴的反應(yīng)性大小順序為：I Br Cl；而在Ni催化下，其活性順序為：Cl I Br。上式中dppe為Ph2PCH2CH2PPh2的縮寫。,（7）Heck反應(yīng)：在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)，是構(gòu)成C-C鍵的重要反應(yīng)之一。 Heck反應(yīng)可以分為兩大類：分子內(nèi)反應(yīng)和分子間反應(yīng)。,Heck反應(yīng)特點： 1.鹵代物活性：I Br 、OTf Cl； 2.烷基鹵代物不能含有氫； 3.反應(yīng)速度受烯烴取代情況影響，取代基越多，反應(yīng)越慢； 4.反應(yīng)

15、對水不敏感，但對氧氣敏感； 5.產(chǎn)物主要為反式；,Heck反應(yīng)是由一個不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸鹽）和一個烯烴在堿和鈀催化下生成取代烯烴的一個反應(yīng)。催化劑主要有氯化鈀，醋酸鈀，三苯基膦鈀，CuI等；載體主要有三苯基膦，BINAP等；所用的堿主要有三乙胺，碳酸鉀，醋酸鈉等。溶劑以DMF、NMP等極性非質(zhì)子溶劑為主。,Heck反應(yīng)機理的規(guī)律，通常分為四步： （a）氧化加成（Oxidative addition）：RX (R為烯基或芳基，X=I OTf Br Cl)與Pd0L2的加成，形成Pd配合物中間體； （b）配位插入 （Cordination-insertion）:烯鍵插入Pd-R鍵的過程；

16、（c）-H的消除； （d）催化劑的再生：加堿催化使重新得到Pd0L2。,分子內(nèi)的Heck反應(yīng) 生成烯基取代反應(yīng) ：該類反應(yīng)主要用于生成環(huán)外雙鍵。, 形成季碳中心的反應(yīng),從20世紀(jì)80年代早期研究以來得到了廣泛的應(yīng)用。 1989年，Shibasaki 和Overman 首先報道不對稱Heck反應(yīng)。同一年，Overman及其工作組首先利用Heck 反應(yīng)合成了手性季碳原子。像天然產(chǎn)物physostigmine的合成，成功的運用和Heck反應(yīng)構(gòu)成手性的季碳中心。, 多烯大環(huán)的合成（碳原子數(shù)大于13）,也有多烯經(jīng)過多次分子內(nèi)Heck反應(yīng)，一步構(gòu)建多個碳碳鍵和多元環(huán)。（反應(yīng)一步構(gòu)建了2個環(huán)和2個季碳中心）

17、,分子間的Heck反應(yīng) 常規(guī)分子間Heck反應(yīng),端基烯烴與鹵代芳香烴發(fā)生分子間Heck反應(yīng)，是研究最早的一類反應(yīng)。這類反應(yīng)已經(jīng)成為芳烴烷基化重要反應(yīng)。目前，我們應(yīng)用該反應(yīng)最多的是芳基鹵代物和, -不飽和羰基化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)，通過催化劑、配體的選擇及反應(yīng)條件的優(yōu)化，一般都能以合適的收率得到Trans偶聯(lián)產(chǎn)物。,例如：烯丙基醇與鹵代化合物發(fā)生分子間Heck反應(yīng), 不對稱分子間Heck反應(yīng) 1992年，Tamio Hayashi等報道了手性鈀催化的環(huán)狀烯烴的不對稱Heck芳基化反應(yīng)。,非常用離去基團的Heck反應(yīng),Beller等人報道了重氮鹽參與的Heck反應(yīng)不需要膦催化劑和胺，條件溫和，是很實用的芳基化反應(yīng)。 碘鹽參與的Heck反應(yīng)條件也比較溫和，用水作溶劑反應(yīng)較快，適用于一些懼怕激烈反應(yīng)條件的底物。對于二芳基碘鹽的Heck反應(yīng)，一般常溫下得到一取代的產(chǎn)物，回流條件下得到二取代產(chǎn)物。 酰氯參與的Heck反應(yīng)一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（0.005 mol%）。 將酸酐應(yīng)用于Heck反應(yīng)時20世紀(jì)末才發(fā)現(xiàn)的，它的優(yōu)點在于不需要任何堿的存在。,（7）Negishi反應(yīng)：Pd催化的有機鋅、