1、良好制造規(guī)范(2010年修訂)無菌藥品附錄培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容簡介，1。無菌藥物(第1章-范圍)2。無菌藥品(第2章-原則)3。無菌藥物(第3章-清潔度和監(jiān)控)4。無菌藥品(第4章隔離操作技術(shù))5。無菌藥物(第5章吹氣和密封技術(shù))6。無菌藥品(第6章-人員)7。8.無菌藥品(第8章-設(shè)備)9。無菌藥物(第9章-消毒)10。無菌藥品(第10章-生產(chǎn)管理)11。無菌藥品(第11章-滅菌技術(shù))12。無菌藥物(第12章-滅菌方法)13。無菌藥品(第13章-無菌藥品的最終處理)14。無菌附錄1-無菌藥品(第1章-范圍)，第1章-范圍，條款解釋：第1條無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料，包括

2、無菌制劑和無菌原料。1.定義無菌藥品的概念和范圍。無菌藥品是指藥品法定標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料。2.無菌是指沒有活的微生物。3.無菌制劑包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏、無菌混懸液等。4、所謂原料，是指專門供應(yīng)用于生產(chǎn)藥物制劑的化學(xué)物質(zhì)。原料藥作為制藥企業(yè)的上游產(chǎn)品，根據(jù)其制藥要求可分為兩類：非無菌原料藥和無菌原料藥，其中無菌原料藥是指不含任何活性的微生物，如霉菌、細(xì)菌和病毒；相反，非無菌原料藥不是嚴(yán)格要求的。附錄1無菌藥品(第1章范圍)，第2條本附錄適用于無菌制劑的整個生產(chǎn)過程和無菌原料的滅菌及無菌生產(chǎn)過程。1、明確無菌藥品的附錄范圍。附錄1無菌藥品(第1章范圍)，附錄1無菌藥品(第

3、2章原則)，第2章原則，附錄1無菌藥品(第2章原則)，第3條無菌藥品的生產(chǎn)必須符合其質(zhì)量和預(yù)期用途的要求，微生物、各種顆粒和熱原的污染應(yīng)最小化。生產(chǎn)人員的技能、培訓(xùn)和工作態(tài)度是實現(xiàn)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素。無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計和驗證的方法和程序進行。產(chǎn)品的無菌性或其他質(zhì)量特性不能僅僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(包括無菌檢驗)。1.無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合質(zhì)量要求和預(yù)期使用要求。質(zhì)量要求是指滿足每種無菌藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并保證藥品能有相應(yīng)的療效。2.無菌藥品的生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格控制可能造成顆粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染。無菌技術(shù)的本質(zhì)是減少或消除這些潛在的污染源。3.影響無菌藥品的最關(guān)鍵

4、因素是人員，生產(chǎn)人員的技能、培訓(xùn)和工作態(tài)度是人員因素的核心內(nèi)容。一度，無菌檢查主要用于評估無菌保證過程是否有效。由于微生物在產(chǎn)品中分布不均勻，取樣數(shù)量有限，取樣結(jié)果不能代表整批產(chǎn)品的無菌情況。在世界范圍內(nèi)，人們更加關(guān)注無菌保證過程的設(shè)計是否合理，所使用的設(shè)備和工藝是否經(jīng)過充分驗證，生產(chǎn)是否嚴(yán)格按照驗證后的過程進行，以確保無菌的可靠性。在工業(yè)中，無菌保證水平(SAL)的概念通常用于評估滅菌(無菌)過程的效果。SAL定義為滅菌或滅菌后微生物殘留的概率。該值越小，產(chǎn)品中微生物的可能性越小。為了確保注射的無菌性和安全性，國際上一致認(rèn)為濕熱滅菌的SAL不應(yīng)大于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不應(yīng)大于百

5、萬分之一；然而，無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品的SAL只能達到10-3，因此僅限于臨床上必須注射且不能耐受最終滅菌的產(chǎn)品。無菌生產(chǎn)工藝僅用于粉針劑和一些小容量注射劑。附錄1-無菌藥品(第2章-原則)，附錄1-無菌藥品(第2章-原則)，5。熱原：指由微生物產(chǎn)生的熱原，可導(dǎo)致溫血動物體溫異常升高。它包括細(xì)菌熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原和化學(xué)熱原。這里的“熱原”主要指細(xì)菌熱原，它是一些細(xì)菌、細(xì)菌尸體和內(nèi)毒素的代謝產(chǎn)物。革蘭陰性桿菌的產(chǎn)物熱原能力最強，其次是革蘭陽性桿菌，而革蘭陽性球菌較弱。霉菌、酵母甚至病毒也會產(chǎn)生熱原。產(chǎn)熱原通常是磷脂多元醇和蛋白質(zhì)的復(fù)合物。磷脂多元醇是復(fù)合物的活性中心，具有最

6、強的熱效應(yīng)。它的化學(xué)成分因菌株不同而不同。6.熱原反應(yīng)：熱原含量高達1g/kg的注射液會引起不良反應(yīng)。發(fā)熱反應(yīng)通常發(fā)生在注射后一小時，可引起寒戰(zhàn)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀。有時體溫會升至40以上，嚴(yán)重時甚至?xí)杳院吞撁摗Ｈ绻患皶r搶救，會危及生命。這種現(xiàn)象被稱為“熱原反應(yīng)”。細(xì)菌內(nèi)毒素：藥物中的熱原主要是細(xì)菌內(nèi)毒素。一般來說，細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原，但熱原不等于細(xì)菌內(nèi)毒素。8.中國藥典 2005版規(guī)定熱原檢查應(yīng)采用家兔法，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)采用鱟試劑法。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查包括兩種方法：凝膠法和光度法。前者利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)原理來檢測或半定量檢測內(nèi)毒素，后者包括濁度法和顯色基質(zhì)法

7、，分別利用鱟試劑與內(nèi)毒素反應(yīng)過程中濁度的變化和特定底物通過凝固酶釋放的發(fā)色團數(shù)量。鱟試劑法檢測內(nèi)毒素的靈敏度為0.0001g/ml，是家兔法的10倍。操作簡單，測試成本低，結(jié)果快速可靠。適用于注射生產(chǎn)中熱原的控制和一些兔法檢測不到的細(xì)胞毒性藥物制劑。然而，除革蘭氏陰性菌外，它對內(nèi)毒素不敏感，因此目前不能完全替代家兔法。附錄1-無菌藥品(第2章-原則)，附錄1-無菌藥品(第2章-原則)，9。鱟(hu)，屬于鱟、節(jié)肢動物、鱟科、鱟。通常被稱為三刺馬蹄蟹，兩個姻親，和海怪，它也被稱為馬蹄蟹，因為它的外觀像蝦和蟹。它是一種生活在海里的低等無脊椎動物，也是一種像三葉蟲一樣古老的動物(現(xiàn)在只有化石)。馬蹄

8、蟹的祖先出現(xiàn)在地質(zhì)歷史上的古生代泥盆紀(jì)，常被稱為“魚時代”。那時，恐龍還沒有出現(xiàn)，原始的魚剛剛出現(xiàn)。隨著時間的推移，與它同時代的動物不是進化了就是滅絕了，但是只有鱟仍然保持著它原始而古老的樣子，因為它是在4億多年前出現(xiàn)的，所以鱟被稱為“活化石”。世界上有三屬四種馬蹄蟹，其中兩種是美洲馬蹄蟹和東方馬蹄蟹。附件1無菌藥品第四條無菌藥品按照生產(chǎn)工藝分為兩類：最終滅菌工藝為最終滅菌產(chǎn)品；非最終滅菌產(chǎn)品部分或全部采用無菌生產(chǎn)技術(shù)。1.最終滅菌過程：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，將藥物封裝后，通過濕熱滅菌進行滅菌?？偟膩碚f，該方法成本低，無菌保證水平高，適用于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。2.無菌生產(chǎn)過

9、程：在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，采用滅菌過濾和無菌操作，防止過程污染，消除各種可能導(dǎo)致污染的因素，確保無菌。一般來說，由于環(huán)境系統(tǒng)的高要求和影響無菌操作的諸多因素，無菌保證水平低于終端滅菌水平。適用于粉針劑，也可用于臨床需要但終端不能滅菌的小容量注射劑。附錄1-無菌藥品第5條生產(chǎn)無菌藥品的人員、設(shè)備和材料應(yīng)通過氣閘室進入潔凈區(qū)。如果用機械連續(xù)運輸物料，應(yīng)采用正壓氣流進行保護，并監(jiān)控壓差。1、明確無菌生產(chǎn)人員、設(shè)備和材料必須通過氣閘來清潔該區(qū)域。2.氣閘室：歐盟：它也可以被稱為氣閘，這是一個隔離的空間，兩個或兩個以上的房間之間有兩個或兩個以上的門(如不同潔凈度的房間)。設(shè)置氣閘的目的是控制人員或材料進出房

10、間時的氣流。氣閘室里有人員和材料。食品和藥物管理局：氣閘一個帶聯(lián)鎖門的小房間，用于保持相鄰房間之間的氣壓控制(通常，相鄰房間的清潔度不同)。無菌工藝氣閘的目的是消除來自較低水平區(qū)域的灰塵顆粒和微生物污染的侵入。3。采用機械方式運輸物料時，應(yīng)確保高液位區(qū)域和低液位區(qū)域之間的相對正壓，并監(jiān)控壓差。目前，用于機械傳動的材料主要是西林瓶，這些瓶經(jīng)過清洗后，通過消毒通道輸送到甲級區(qū)域進行無菌灌裝。附錄1-無菌藥品(第二章-原則)、附錄1-無菌藥品(第二章-原則)、第6條材料制備、產(chǎn)品制備和灌裝或分裝等操作必須在清潔區(qū)域的不同區(qū)域(房間)進行。1.明確材料的準(zhǔn)備、準(zhǔn)備和填充必須在干凈的區(qū)域和不同的功能區(qū)域

11、或房間進行。材料制備和產(chǎn)品制備灌裝一系列過程的無菌要求逐步提高，以避免交叉污染。2.灌裝主要是指用內(nèi)包裝材料作為液體灌裝物料的狀態(tài)。附件1無菌藥品(第二章原則)第七條無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)等級應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素確定。生產(chǎn)操作每個步驟的環(huán)境應(yīng)符合適當(dāng)?shù)膭討B(tài)清潔度標(biāo)準(zhǔn)，以便將顆粒或微生物污染產(chǎn)品或加工材料的風(fēng)險降至最低。1.確定無菌藥品生產(chǎn)中不同區(qū)域(房間)清潔度的原則。2.很明顯，不同的清潔度水平應(yīng)該滿足相應(yīng)的動態(tài)清潔度標(biāo)準(zhǔn)，并且在GMP 98中只要求靜態(tài)清潔度要求。此外，在設(shè)計相應(yīng)的無菌工藝操作時，應(yīng)盡可能降低材料和產(chǎn)品的污染風(fēng)險。3.微生物：個體小、結(jié)構(gòu)簡單的生物體，只能通過光學(xué)

12、顯微鏡和電子顯微鏡才能清楚地看到，統(tǒng)稱為微生物。微生物包括細(xì)菌、病毒、霉菌、酵母等。(但可以看到一些微生物，如蘑菇和靈芝，它們屬于真菌。)4。顆粒：懸浮在空氣中的固體或液體、活性或非活性物質(zhì)，粒徑范圍為10納米至100微米。附錄1-無菌藥品(第3章-清潔度和監(jiān)控)，第3章-清潔度和監(jiān)控，附錄1-無菌藥品(第3章-清潔度和監(jiān)控)，第8條清潔區(qū)域的設(shè)計必須滿足相應(yīng)的清潔度要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。1.潔凈室，又稱潔凈室或潔凈室，是指專門設(shè)計的房間，用于去除一定空間內(nèi)空氣中的顆粒、有害空氣、細(xì)菌和其他污染物，并將室內(nèi)溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度和分布、噪聲、振動、照明和靜電控制在一定的需

13、求范圍內(nèi)。也就是說，無論外部空氣條件如何變化，內(nèi)部都可以具有保持清潔度、溫度、濕度的特性，2.清潔度：清潔度是指清潔空氣中灰塵(包括微生物)的數(shù)量。3.靜態(tài)：指所有生產(chǎn)設(shè)備都已安裝，但沒有生產(chǎn)活動，也沒有操作員在場的狀態(tài)。4.動態(tài)：指生產(chǎn)設(shè)備按照預(yù)定的工藝模式運行，并有一定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。5.空狀態(tài)：狀態(tài)下測試是指系統(tǒng)(潔凈室)正常運行，但工藝設(shè)備和生產(chǎn)人員未進入的情況下的測試。附錄1無菌藥品(第三章清潔度和監(jiān)控)第九條生產(chǎn)無菌藥品所需的清潔區(qū)域可分為以下四個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)域，如灌裝區(qū)域、放置橡皮塞的區(qū)域和與無菌制劑直接接觸的開口包裝容器，以及進行無菌裝配或連接操作的

14、區(qū)域，這些區(qū)域的環(huán)境條件應(yīng)通過單向流動操作表(蓋)來保持。單向流系統(tǒng)必須在其工作區(qū)域均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54米/秒(指導(dǎo)值)。應(yīng)該有數(shù)據(jù)來證明單向流的狀態(tài)并驗證它。在封閉的隔離操作器或手套箱中，可以使用較低的風(fēng)速。b類：指無菌準(zhǔn)備和灌裝等高風(fēng)險操作的a類潔凈區(qū)所在的背景區(qū)域。c類和d類：指無菌藥品生產(chǎn)中操作步驟不太重要的清潔區(qū)域。附錄1-無菌藥物(第3章-清潔度和監(jiān)控)1。單向流動潔凈室：單向、平行流線、速度均勻穩(wěn)定地流過整個房間工作區(qū)的潔凈室。單向流動可以是房間、房間的一部分、潔凈工作臺、生物安全柜或隔離倉庫。附錄1-無菌藥物(第3章-清潔度和監(jiān)控)，2。單向流潔凈室的風(fēng)速必須均勻

15、，指導(dǎo)值為0.36 0.54米/秒，即0.45米/秒%。風(fēng)速應(yīng)按法定方法進行檢測，單向流潔凈室(或區(qū)域)的氣流模式應(yīng)通過煙氣試驗進行驗證。附錄1-無菌藥物(第三章-清潔度和監(jiān)測)，上述水平的空氣中微粒的標(biāo)準(zhǔn)如下：附錄1-無菌藥物(第三章-清潔度和監(jiān)測)，注：(1)為確認(rèn)甲級清潔區(qū)的水平，每個取樣點的取樣量不得少于1立方米。甲類潔凈區(qū)空氣懸浮顆粒水平為ISO4.8，懸浮顆粒5.0m為限值標(biāo)準(zhǔn)。B級清潔區(qū)域(靜態(tài))的空氣傳播顆粒水平為ISO5，包括表中兩種粒徑的懸浮顆粒。對于丙類清潔區(qū)域(靜態(tài)和動態(tài))，空氣中的微粒水平分別為ISO7和ISO8。對于D級清潔區(qū)域(靜態(tài))，空氣中的顆粒水平為ISO8。

16、測試方法可參考ISO14644-1。(2)在確認(rèn)液位時，應(yīng)使用帶有短采樣管的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉淀5.0m。在單向流動系統(tǒng)中，應(yīng)采用等速取樣頭。(3)可以在常規(guī)操作和培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行動態(tài)測試，證明達到了動態(tài)潔凈度水平，但培養(yǎng)基模擬灌裝測試需要在“最差條件”下進行動態(tài)測試。附錄1-無菌藥物(第3章-清潔度和監(jiān)控)，1。1963年，根據(jù)美國潔凈室標(biāo)準(zhǔn)FED-STD-209，根據(jù)每立方英尺灰塵的最大允許濃度0.5毫米，潔凈室被分為幾個等級，如100、10，000和1000。世界上許多國家都紛紛效仿。1999年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了國際標(biāo)準(zhǔn)ISO14

17、644-1 潔凈室與受控潔凈環(huán)境，第一部分：空氣潔凈度分類。標(biāo)準(zhǔn)中采用了新的分類。2001年，中國新頒布的潔凈室設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)采用了國際標(biāo)準(zhǔn)化組織的分類。，附錄1-無菌藥品(第3章-清潔度和監(jiān)控)，附錄1-無菌藥品(第3章-清潔度和監(jiān)控)，2。顆粒的最大允許濃度為：并且CN:大于或等于所考慮的顆粒尺寸N3360的最大允許濃度。0.1:微米(微米)的最大顆粒尺寸是一個常數(shù)，表示尺寸單位為微米(微米)，例如：國際標(biāo)準(zhǔn)化組織等級8 (D級)C8=108(0.1/0.5)2.08=3516757352000，附錄1-。1.根據(jù)ISO14644-1.2015標(biāo)準(zhǔn)，表A.1為潔凈室2區(qū)的采樣點。取樣點的定位a)使用表A.1中取樣點的最小數(shù)量nl；b)然后將整個潔凈