1、原發(fā)性支氣管肺癌,講授目的和要求,1.掌握本病的早期癥狀、早期診斷和治療原則 2.熟悉本病的病理特點(diǎn),基本概念 腫瘤細(xì)胞源于支氣管粘膜或腺體，常有區(qū)域性淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移，早期常有刺激性咳嗽、痰中帶血等呼吸道癥狀，病情進(jìn)展速度與細(xì)胞的生物特性有關(guān)。,流行病學(xué),肺癌居男性惡性腫瘤首位世界上至少有35個(gè)國家的男性肺癌為癌腫死因中的第一位。女性死亡人數(shù)僅次于乳腺癌的死亡人數(shù)。多在40歲以上發(fā)病，高峰在60-79歲之間，男女比2.3：1，種族、家屬史與吸煙對(duì)肺癌的發(fā)病均有影響。 在我國腫瘤回顧調(diào)查表明 我國近30年發(fā)病率亦 ，尤其大城市和工礦區(qū)。 在城市男性腫瘤死亡38.08%、女性16.16% 上海、

2、北京、沈陽和廣州大城市死亡率最高 不及時(shí)控制吸煙和空氣污染，預(yù)測2025年我國年死于肺癌的人數(shù)將超過90萬，成為第一肺癌大國。,全球肺癌發(fā)病率*,*每10萬人發(fā)病率,男 50.9 女 12.0 男 65.7 女 8.7 男 38.1 女 12.3 男 39.1 女 17.4 男 42.4 女 19.0 男 12.0 女 2.2 男 23.1 女 6.9 男 61.2 女 35.6 男 16.1 女 6.5 男 23.7 女 7.6,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 55:74-108, 2005.,東歐,日本,澳大利亞 紐西蘭,中國,北非,南非,中美洲,西歐

3、,北美洲,南美洲,病因和發(fā)病機(jī)制 病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確 一、吸煙 已經(jīng)公認(rèn)吸煙是肺癌的重要危險(xiǎn)因素，8090的男性肺癌與吸煙有關(guān)。吸煙者肺癌死亡率為不吸煙者的1013倍。 吸煙量，吸煙年限，開始的年齡，戒煙年份，被動(dòng)吸煙（18歲以前關(guān)系密切）。致癌的重要物質(zhì) 苯并笓,我國近30年發(fā)病率亦 ，尤其大城市和工礦區(qū)。 在城市男性腫瘤死亡38.08%、女性16.16% 上海、北京、沈陽和廣州大城市死亡率最高 不及時(shí)控制吸煙和空氣污染，預(yù)測2025年我國年死于肺癌的人數(shù)將超過90萬，成為第一肺癌大國。,Cigarette consumption and duration of habit incr

4、ease lung cancer risk,Rylander R, et al. Lung Cancer 1996;14 (Suppl. 1):S7583,二、職業(yè)致癌因子 已被確認(rèn)的致人類肺癌的職業(yè)因素包括石棉、無機(jī)砷化合物、二氯甲醚、鉻及其化合物、鎳、氡、芥子氣、氯乙烯、煤煙、焦油和石油中的多環(huán)芳烴、煙草的加熱產(chǎn)物等 三、空氣污染 空氣污染包括室內(nèi)小環(huán)境和室外大環(huán)境污染 四、電離輻射 五、飲食與營養(yǎng) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，維生素A及其衍生物 胡蘿卜素能夠抑制化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤。 六、其他 美國癌癥學(xué)會(huì)將結(jié)核列為肺癌的發(fā)病因素之一。 近年研究表明，肺癌的發(fā)生與某些癌基因的活化及抑癌基因的失活密切相

5、關(guān)。,病理和分類,一、按解剖學(xué)部位分類 (一)中央型肺癌 發(fā)生于主、葉支氣管，近肺門,(二)周圍型肺癌 發(fā)生于段支氣管以下，位于肺周邊,二、按組織病理學(xué)分類,(一)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 包括 鱗狀上皮細(xì)胞癌,腺癌,大細(xì)胞癌 ,其他 （二)小細(xì)胞肺癌 （SCLC）,1、鱗狀上皮細(xì)胞癌,是最常見的類型，約占原發(fā)性肺癌的4050 老年，吸煙，中心型，管腔內(nèi)生長，阻塞性肺炎肺不張。 易壞死成空洞。 鱗癌生長緩慢，轉(zhuǎn)移晚,手術(shù)切除的機(jī)會(huì)相對(duì)多，5年生存率較多， 放療、化療不如小細(xì)胞未分化癌敏感。,鱗癌細(xì)胞 核膜 核仁清晰可見,鱗癌細(xì)胞 一個(gè)癌細(xì)胞吞噬另一個(gè)癌細(xì)胞 “封入細(xì)胞”,2、腺癌 包括腺泡狀

6、腺癌、乳頭狀腺癌、細(xì)支氣管-肺泡細(xì)胞癌、實(shí)體癌粘液形成。,女性多見，與吸煙關(guān)系不大，占25。 向管外生長，24cm的腫塊。 血管豐富，局部浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較鱗癌早。 易累及胸膜引起胸水。 肺泡癌 是腺癌的一個(gè)亞型，發(fā)病年齡較輕，男女發(fā)病率近似，其表現(xiàn)有結(jié)節(jié)型與彌漫型之分。,支氣管肺癌(肺泡細(xì)胞型腺癌),腺癌細(xì)胞 胞漿內(nèi)粘液性空泡,印戒狀,3、大細(xì)胞癌 包括巨細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌。,屬于未分化癌，惡性度高。 病理變化：癌細(xì)胞大，胞漿豐富，形態(tài)多樣，有的表現(xiàn)為胞漿透亮的透明細(xì)胞，也有含有較豐富的異型多核癌巨細(xì)胞臨床相對(duì)較少見(5%以下)。 分化較晚，手術(shù)機(jī)會(huì)大。,大細(xì)胞癌 染色質(zhì)顆粒粗,不規(guī)則,多個(gè)核仁

7、,核膜增厚,4、其他 腺鱗癌、類癌、支氣管腺體癌（腺樣囊性癌、粘液表皮樣癌）等,（二)小細(xì)胞肺癌 （SCLC） 包括燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型、復(fù)合燕麥細(xì)胞型,惡性程度最高的一種，占1015 年齡輕，多在4050歲左右，多有吸煙史。中心型，粘膜下生長，易于侵犯管外肺組織與肺門縱隔淋巴結(jié)融合， 病理組織學(xué):光鏡下癌細(xì)胞小呈短梭形或淋巴細(xì)胞樣，核深染，胞漿少。 生長快，侵襲力強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早。 對(duì)放化療最敏感。 燕麥細(xì)胞癌 :可引起類癌綜合征,【臨床表現(xiàn)】,肺癌的臨床表現(xiàn)與其部位、大小、類型、發(fā)展的階段、有無并發(fā)癥或轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。,一、由原發(fā)腫瘤引起的癥狀,（一）咳嗽 常見早期癥狀，刺激性頑固干咳帶金

8、屬音。肺泡癌大量粘液痰。（二）咯血由于癌腫組織血管豐富常引起咯血。以中央型肺癌多見，多為痰中帶血或間斷血痰，（三）喘鳴由于腫瘤引起支氣管部分阻塞，約有2的患者，可引起局限性喘鳴音。（三）胸悶、氣急 ：氣道狹窄（四）發(fā)熱（五）體重下降,二、腫瘤局部擴(kuò)展引起的癥狀,（一）胸痛 胸膜、肋骨、胸壁，肋間神經(jīng)（二）呼吸困難腫瘤壓迫大氣道，可出現(xiàn)吸氣性呼吸困難。（三）咽下困難（四）聲音嘶啞 左喉返神經(jīng)（五）上腔靜脈阻塞綜合征（頭頸上肢水腫，前胸部淤血靜脈曲張。）（六）Horner綜合征 頸交感神經(jīng)，病側(cè)眼瞼下垂，眼球內(nèi)陷，瞳孔縮小，同側(cè)額部前胸少汗。（七）壓迫壁叢神經(jīng) 腋下為主、向上肢內(nèi)側(cè)放散的火火灼樣疼

9、痛，夜間明顯,三、癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀,腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：暈、痛。 骨骼：肋骨、脊柱、骨盆 肝臟：大、痛、黃疸、腹水 淋巴結(jié)：鎖骨上,四、癌腫作用于其他系統(tǒng)引起的肺外表現(xiàn),包括內(nèi)分泌、神經(jīng)肌肉、結(jié)締組織、血液系統(tǒng)和血管的異常改變，又稱副癌綜合征。有下列幾種表現(xiàn)：,1. 肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病/杵狀指 鱗癌多見 2分泌促性激素 男性乳房發(fā)育，常伴有肥大骨關(guān)節(jié)病。 3分泌促腎上腺皮質(zhì)激素樣物， 可引起Cushing綜合征，表現(xiàn)為肌力減弱、浮腫、高血壓、尿糖增高等。 4分泌抗利尿激素引起稀釋性低鈉血癥， 表現(xiàn)為食欲不佳、惡心、嘔吐、乏力、嗜睡、定 向障礙等水中毒癥狀，稱抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(SI

10、ADH),男性乳房發(fā)育 柯興氏征 杵狀指（趾）,5.神經(jīng)肌肉綜合征 包括小腦皮質(zhì)變性、脊髓小腦變性、周圍神經(jīng)病變、重癥肌無力和肌病等。小細(xì)胞多見 6.高血鈣癥 異生性甲狀旁腺樣激素引起。轉(zhuǎn)移而致骨骼破壞,鱗癌多見 7.類癌綜合征 此外在燕麥細(xì)胞癌和腺癌中還可見到因5羥色胺分泌過多所造成的類癌綜合征，表現(xiàn)為哮鳴樣支氣管痙攣、陣發(fā)性心動(dòng)過速、水樣腹瀉、皮膚潮紅等。 8.其他 黑色棘皮癥,皮肌炎,硬皮癥,栓塞性靜脈炎,血小板減少性紫癜.,【影像學(xué)及其他檢查】,一.胸部X線檢查（一）中央型肺癌,單側(cè)肺門類圓性陰影，邊緣大多毛糙、有時(shí)有分葉表現(xiàn)， 單側(cè)性不規(guī)則的肺門部腫塊，與淋巴結(jié)融合 肺不張或阻塞性肺

11、炎并存，形成S型,右上肺癌,（二）周圍型肺癌,早期常呈局限性小斑片狀陰影，邊緣不清、密度較淡，有切跡或毛刺， 尤其是細(xì)毛刺或長短不等的毛刺。 癌性空洞，特點(diǎn)為壁膜較厚，多偏心，內(nèi)壁不規(guī)則，凹凸不平，也可伴有液平面,(三) 細(xì)支氣管-肺泡癌 有結(jié)節(jié)型與彌漫型,二、電子計(jì)算機(jī)X線體層顯像（CT） CT的優(yōu)點(diǎn)在于能夠顯示一些普通X線檢查所不能發(fā)現(xiàn)的病變，包括小病灶和位于心臟后、脊柱旁、肺尖、近膈面及肋骨頭部位的病灶。CT還可顯示早期肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大。 三、磁共振顯像 在明確腫瘤與大血管之間的關(guān)系上明顯優(yōu)于CT,CT檢查,右肺上葉周圍型肺癌，空洞、皺縮、毛刺癥,CT檢查,左肺下葉周圍型肺癌切跡、分

12、葉、毛刺癥,左上葉肺癌并左上葉不張,CT檢查,左下葉后基底段腺癌,CT檢查,左肺中心型肺癌，累及肺動(dòng)脈第一支,細(xì)支氣管肺泡癌,CT檢查,毛刺征 分葉狀,MRI檢查,四、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像 利用腫瘤細(xì)胞攝取放射性核素?cái)?shù)量與正常組織之間的差異，進(jìn)行腫瘤的定位、定性診斷和診斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移，方法簡便、無創(chuàng),診斷-核素掃描,五、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（PET） PET可探查局部組織細(xì)胞代謝有無異常。注入體內(nèi)的18-氟-2脫氧D-葡萄糖（FDG）相應(yīng)地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量積聚，其相對(duì)攝入量可以反映腫瘤細(xì)胞的侵襲性及生長速度，故PET可用于肺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定性診斷,正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描（PET）,肺

13、癌患者的PET掃描,六、痰脫落細(xì)胞檢查,找到癌細(xì)胞可確診；有血痰的、或中心形陽性機(jī)會(huì)大；可疑病例應(yīng)連續(xù)送檢，并輔助取痰。(見下圖),鱗癌 腺癌 小細(xì)胞癌,七、纖維支氣管鏡檢查,中心型肺癌可看到腫瘤，進(jìn)行咬檢、刷檢 周圍型肺癌，可刷檢或灌洗 可經(jīng)氣管或支氣管壁穿刺活檢 可幫助確定手術(shù)范圍,右肺中心型肺癌新生物形成,激光誘導(dǎo)熒光內(nèi)鏡 (LIFE)支氣管鏡檢查,白光支氣管鏡圖像,LIFE支氣管鏡圖像,八、經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢 現(xiàn)在大多在CT導(dǎo)引下穿刺，適用于周圍型肺癌，陽性率較高。能引起氣胸、血胸、針道癌細(xì)胞種植（有爭議）等。是常用的確診方法之一。 九、縱隔鏡檢查 十、胸腔鏡檢查 十一、其他細(xì)胞或病理

14、檢查 十二、開胸肺活檢 十三、腫瘤標(biāo)記物檢查,【診斷】,肺癌的治療效果取決于肺癌的早期明確診斷. 一般依靠詳細(xì)的病史詢問、體格檢查和有關(guān)的輔助檢查，進(jìn)行綜合判斷， 影像學(xué)是發(fā)現(xiàn)肺癌征象的常用而有價(jià)值的方法，而細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)檢查是肺癌確診的必要手段 約8090的病人可以得到確診。,特別對(duì)40歲以上長期重度吸煙（吸煙指數(shù)400年支）有下列情況者應(yīng)作為可疑肺癌對(duì)象進(jìn)行有關(guān)排癌檢查,無明顯誘因的刺激性咳嗽持續(xù)23周，治療無效； 或原有慢性呼吸道疾病，咳嗽性質(zhì)改變者； 持續(xù)或反復(fù)在短期內(nèi)痰中帶血而無其他原因可解釋者； 反復(fù)發(fā)作的同一部位的肺炎，特別是段性肺炎；,排癌檢查-2,原因不明的肺膿腫，無中毒癥狀

15、，無大量膿痰，無異物吸入史，抗炎治療效果不顯著者； 原因不明的四肢關(guān)節(jié)疼痛及杵狀指（趾）； X線上的局限性肺氣腫或段、葉性肺不張； 孤立性圓形病灶和單側(cè)性肺門陰影增大者； 原有肺結(jié)核、病灶已穩(wěn)定，而形態(tài)或性質(zhì)發(fā)生改變者； 無中毒癥狀的胸腔積液，尤以血性，進(jìn)行性增加者；,【鑒別診斷】,鑒別診斷肺結(jié)核球,年輕人多見，病程長； 多見于上葉尖后段、下葉背段； 胸片常有鈣化點(diǎn)、病變周圍有衛(wèi)星病灶 肺內(nèi)可見散在結(jié)核病灶（見下頁圖）,鑒別診斷肺結(jié)核球,左肺下葉結(jié)核病灶，衛(wèi)星病灶,結(jié)核球,肺癌,鑒別診斷粟粒型肺結(jié)核,鑒別診斷肺部炎癥,肺癌早期阻塞性肺炎，可誤為肺炎： 鑒別點(diǎn)：炎癥發(fā)病急、癥狀重、抗炎持續(xù)有效；

16、原部位炎癥反復(fù)，考慮肺癌 肺癌中央部分壞死液化形成空洞，可誤為肺膿腫： 鑒別點(diǎn)：高熱、膿臭痰、X線示：空洞壁薄、內(nèi)壁光滑、多見液平、周圍可見炎癥反映,鑒別診斷結(jié)核性滲出性胸膜炎,肺癌臨床分期,目前主要采用國際TNM分期法（1989年由美國癌癥聯(lián)合會(huì)設(shè)計(jì)提供）,肺癌國際TNM分期,原發(fā)腫瘤（T）,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）,2002 肺癌國際分期（AJCC/UICC ）,非小細(xì)胞肺癌分期,淋巴結(jié),主支氣管,對(duì)側(cè)淋巴結(jié),遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,侵犯胸壁,小細(xì)胞肺癌分期,局限期 病變局限于一側(cè)胸腔、縱隔、前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)，但不能有明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液 廣泛期 超出上述范圍者,外科

17、手術(shù) 放射治療 手術(shù)為主的綜合治療 藥物治療 除b及期外，應(yīng)以手術(shù)治療或爭取手術(shù)治療為主導(dǎo) 依期別、組織類型，酌加放療、化療和免疫治療 小細(xì)胞肺癌的治療方案有待臨床修正完善 術(shù)后生存期國內(nèi)報(bào)道 三年生存率為4060 五年生存率為229443 手術(shù)死亡率在3以下,治 療,肺癌治療方案的選擇,一、非小細(xì)胞肺癌,局限性病變 手術(shù): I期、期 根治性放療：III期及不能，拒絕手術(shù) 根治性綜合治療：肺上溝癌 IIIa期（新輔助化療）,IIIA期非小細(xì)胞肺癌:新輔助化療的作用,單純手術(shù)治療不能治愈大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌病人 新輔助化療仍然是試驗(yàn)性治療 三個(gè)隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)表明，以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療能改善生

18、存 (Bunn等2000) 用吉西他濱/順鉑聯(lián)合進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)表明，70以上的病人對(duì)治療有療效反應(yīng)，53的病人淋巴結(jié)分期下降 (van Zandwijk 2000) 一個(gè)大規(guī)模 III期臨床研究表明，多西紫杉醇新輔助化療有使病人中位生存期延長的趨勢(Mattson 2001),播散性病變 化學(xué)藥物治療（化療） 以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療比單一化療效果好，是晚期肺癌一線治療的金標(biāo)準(zhǔn) 紫杉醇、諾維本、多西紫杉醇、吉西他濱,非小細(xì)胞肺癌化療方案,新藥聯(lián)合方案 藥 物 劑 量 有效率(%) 生存 NVB+DDP NVB 30mg/m2 DDP 120mg/m2 30 40wk NVB 30mg

19、/m2 DDP 80mg/m2 43 33wk NVB+IFO NVB 30mg/m2 3d IFO 1.6g/m2 3d 40 12mo(med) PCT+CBP PCT 135-215mg/m2 CBP AUC 7.5 d2 62 (9CR) 12.5mo(med) PCT 150-250mg/m2 CBP AUC 6 61 10 mo(med) GEM+DDP GEM 1g/m2 d1.8.15 DDP 100mg/m2 d15 42 8 mo(med) GEM 1g/m2 d1.8.15 DDP 100mg/m2 d2 58 GEM 1.5g/m2 d1.8.15 DDP 30mg/m

20、2 d1.8.15 30 24wk,放射治療,治療原則 小細(xì)胞癌最佳，鱗狀細(xì)胞癌次之，腺癌最差 小細(xì)胞癌易轉(zhuǎn)移，多大面積不規(guī)則野照射，輔以藥物治療 鱗癌以局部侵犯為主，多用根治治療 腺癌易血道轉(zhuǎn)移，較少單純放療 對(duì)全身癥狀太差，有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者應(yīng)列為禁忌。重癥阻塞性肺氣腫患者，易并發(fā)放射性肺炎，使肺功能受損害，宜慎重應(yīng)用。,靶向治療,EGFR的小分子蛋白激酶抑制劑, 如吉非替尼和 厄勒替尼（酪氨酸激酶的小分子抑制劑） EGFR的單克隆抗體，如西妥昔單抗 HER2的單克隆抗體，如曲妥珠單抗 抗血管生成藥物 單克隆抗體, 如貝伐單抗 抗血管內(nèi)皮素：恩度,吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療

21、相比用于臨床選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療的隨機(jī)開放III期研究 （IPASS）,莫樹錦,1 吳一龍,2 Sumitra Thongprasert,3 楊志新,4 儲(chǔ)大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang ,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大學(xué); 2廣東省人民醫(yī)院; 3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital, Chiang Mai, Thailand; 4臺(tái)大醫(yī)院; 5 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院; 6National Cancer Centre Ho

22、spital East, Chiba, Japan; 7AstraZeneca, Osaka, Japan; 8AstraZeneca, Macclesfield, UK; 9Kinki University, Osaka, Japan,EGFR-TKI用于一線治療,81,EGFR Mutation +,EGFR Mutation -,Median OS Gefitinib:21.6 months C/P:21.9 months,Median OS Gefitinib:11.2 months C/P:12.7 months,IPASS研究：更新的中位生存期 （2010 ESMO）,給予具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者吉非替尼治療是過去10年以來晚期NSCLC治療方面的一個(gè)重大進(jìn)步。 -2009 ASCO大會(huì) 患者應(yīng)該得到更好的治療 EGFR基因突變檢測是走向肺癌個(gè)體化治療的關(guān)