1、原料藥物技術驗證相關訓練，目錄前提要素技術驗證方法學驗證方案構成要素驗證報告構成要素相關技術的驗證，前提要素：1 .研究開發(fā)報告的重要性：研究開發(fā)報告和系列報告應詳細記述api (藥物中的活性成分)和中間體的歷史，報告中應包含支持現(xiàn)行技術的實驗室試驗的綜述。 研發(fā)報告為過程驗證提供了技術參數(shù)的來源。 前提因素：2 .重要參數(shù)工藝參數(shù)，無法控制，對下游工藝和產(chǎn)品質量有重要影響。 重要的工藝參數(shù)是原料比、原料液濃度、反應溫度、ph、壓力、攪拌速度、反應時間等。 (例如，普魯沙星的重要參數(shù)是溫度、反應時間、真空度、含量等蛋白質的重要參數(shù)以ph為主。 )重要參數(shù)的確定： a .質量因素：生產(chǎn)操作超過該

2、參數(shù)時，可能影響產(chǎn)品質量的b .安全因素：生產(chǎn)操作超過該參數(shù)時，安全方面的風險可能增加c .環(huán)境保護因素：生產(chǎn)操作超過該參數(shù)時，對環(huán)境保護有負面影響前提要素：3 .流程驗證的起點：原料藥驗證的起點，為了識別這些工序需要驗證，通常，考慮a .申報工序b .最終半成品工序c .藥物活性核心形成工序d .主要雜質除去工序，前提要素：4 .驗證范圍的定義，它們的單元操作會影響產(chǎn)品的質量和工序的再現(xiàn)性重要工序有： a .發(fā)生相關變化的重要工序(溶解和結晶化工序) b .分離工序(過濾或離心工序) c .引起化學變化的工序d .引起溫度和ph的變動的工序e .精制工序f .原料混合工序g.api表面積、粒

3、度、體積/體積密度和均勻性的變化的工序， 前提要素：5.重要的質量特征：原料藥技術的驗證應考慮相關的重要質量特征，a .化學純度b .雜質組成c .物理特性d .多結晶性/異構體e .水分或溶劑組成f .均勻性g .微生物，前提要素：6 .設備確認的重要設備和輔助系統(tǒng)可以適當?shù)卮_認，滿足技術的期望設備配置文件要驗證重要設備和輔助系統(tǒng)(空調(diào)、水系統(tǒng)和工程控制系統(tǒng)連接的合理性等)，前提要素：7 .分析方法：除藥房方法和其他授權方法外，所有分析方法都要驗證，在實際情況下的適用性。 分析機器的確認應該在分析方法的確認之前進行。 流程驗證方法學：1 .根據(jù)流程的復雜性，可能需要更多的批量來說明流程的可靠

4、性和持續(xù)穩(wěn)定性。 在這種情況下，采用矩陣設計。 2 .必須監(jiān)測重要的工程參數(shù)。 控制范圍取決于歷史數(shù)據(jù)、批量擴大生產(chǎn)報告和研發(fā)報告。 控制措施在驗證開始前必須明確。 3 .接收標準必須事先明確。 通常，a .按質量標準接受批次檢驗結果，其中包含每批質量的重要參數(shù). c .顯示批次的均勻性. d .希望收率或收率范圍4 .制定抽樣計劃。 抽樣計劃包括a .抽樣點b .抽樣時間c .抽樣量d .計劃檢查指標e .使用的檢測方法f .抽樣負責人。 過程驗證方法學：5 .失敗情況處理： a .與過程無關的要素：可以去除該批次，補充批次。 b .調(diào)查過程相關：原因，實行糾正措施，再重復三次。 c .與流

5、程和設備能力無關的因素造成的偏差，不導致批次不合格的情況。 經(jīng)過判定可以不增加驗證批次。 6 .偏差和調(diào)查必須調(diào)查偏差和失敗的原因，并根據(jù)需要提出糾正措施。 這些全部作為驗證源的記錄的一部分被保存。 驗證方案構成要素：1 .驗證范圍定義了草案的適用范圍，主要介紹與流程驗證相關的具體工作內(nèi)容。 2 .職責部門描述草案的執(zhí)行、考試、審查、批準等職責。 技術部門和質量部門必須給予最終批準。3 .工程描述應給出計劃驗證工程的詳細流程圖。 圖中顯示了所有的起始材料、試劑、溶劑、工序條件、轉移、副產(chǎn)品、廢棄物、精制等。 工藝流程圖通常被用于識別重要的工序。 驗證方案構成要素：4 .項目提交工序中使用的零部

6、件表(包括使用的濾紙、過濾輔助物)。 列表中必須包含項目名稱、代碼和批號、數(shù)量、相關質量標準、是否來自合格供應商。 這通常用于標識在工序中使用某個項目的步驟。 5 .設備a .主要設備識別號、設備確認方案和報告參考號b .相關操作sop名、參考號c .相關清掃sop名、參考號、清掃驗證文件d .設備所需的特殊運轉條件，如制冷劑、壓力等，驗證方案構成要素：6 .現(xiàn)場a .工藝要求的生產(chǎn)環(huán)境， 根據(jù)需要驗證時的生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)視記錄b .使用自控系統(tǒng)自控系統(tǒng)的相關文件參照編號c .現(xiàn)場驗證的文件參照編號7 .重要的工序參數(shù)a .給出了所有重要的控制參數(shù)、控制范圍，這些設定列舉了b .重要的工序參數(shù)的控制

7、系統(tǒng)，驗證方案構成要素：8. 考試用于放行判斷時，必須注明。 9 .抽樣計劃a .為了描述過程中的抽樣定時，必須制定抽樣計劃。 b .計劃包括采樣地點、采樣量、采樣方式(或參考程序)、標志，如何送到檢驗室。 10 .接受標準必須列出所有的接受標準。 所有在線工程試驗、工程參數(shù)和最終結果、驗證方案構成要素：11 .工藝驗證期間的環(huán)境檢測情況和工藝用水檢測情況必須列出所有的檢測日期、頻率、接收標準等。 十二。 人員的訓練情況和體檢情況，應列舉參加技術驗證的所有人員文件的訓練情況和體檢情況。 13 .偏差和調(diào)查這一部分記述了影響驗證的偏差是如何調(diào)查、評價和記錄的，驗證報告的構成要素：1.驗證介紹簡單

8、地介紹了與驗證工作本身相關的驗證方案和背景信息2 .驗證職責描述了最終報告的準備、審查和批準的職責3 .驗證總結簡單地描述了驗證工作4 .接受標準以表格形式將所有驗證結果(數(shù)據(jù))與方案的接受標準進行比較，對各自的接受標準給予合格或不合格的評價。 驗證報告的組成部分：5 .偏差和調(diào)查列出了驗證中的所有偏差，簡要說明了各偏差，并報告了各偏差。 6 .再驗證書應當在流程變化時安排再驗證7 .最終的結論基于驗證接受標準的滿意度、偏差的影響和流程表達的一致性的展示，對驗證的成功和失敗得出最終的結論。 8 .數(shù)據(jù)引用的原始數(shù)據(jù)的來源。 與流程驗證相關的所有記錄表都附在后面。 結晶技術驗證：結晶技術是原料藥

9、形成的重要步驟，也決定了收率。 項目包括結晶的添加數(shù)和條件，結晶的溫度、ph、攪拌速度、壓力等。 很多公司在結晶職場采用計算機系統(tǒng)控制，應該共同驗證。 在無菌原料藥中，加入種子的無菌質量和操作過程很重要。 另外，環(huán)境檢查和工藝用水系統(tǒng)必須保持檢查記錄。 離心技術的驗證：離心技術的驗證用于驗證離心、清洗的性能。 通過取樣，監(jiān)視各離心機的工藝參數(shù)。 包括離心清洗使用的溶劑的濃度和使用量、清洗的順序、離心、清洗、甩出的時間。 一般離心后，每批濕潤材料取至少一個樣品，測定色譜純度(hplc/gc )、ph值、干燥重量等項目，以證明每塊離心餅要求殘留溶劑、有機雜質、無機雜質等。 干燥過程驗證：在相同位置

10、多次取樣，測定干燥重量，用干燥重量數(shù)據(jù)確定最佳干燥時間范圍。在不同位置多次采樣測定干燥重量，用干燥重量數(shù)據(jù)的rsd決定干燥器的性能。 混合工藝驗證：混合機的投入量可以為混合機實際容積的60%-75%，考察了含量、堆積密度等問題。 根據(jù)不同時間間隔的多次采樣，用篩選法測定粒度分布，根據(jù)必須適合正態(tài)分布的時間，采樣點的含量分布不同。 包裝技術驗證：由于原料藥一般控制著重要的技術和工序，所以對外包裝不屬于技術驗證范圍的制劑產(chǎn)品，所有操作都屬于工藝驗證范圍。 如果包裝中有自動化系統(tǒng)參與包裝，應包括在過程驗證的范圍內(nèi)。 為了保證流程驗證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入流程驗證的范圍。 雜質研究：對

11、新的生產(chǎn)技術，研究雜質分布情況(定性、定量)，應進行不同批次間的比較，雜質含量一致，應滿足標準。 如果某批產(chǎn)品的雜質有劇烈變動，必須進行調(diào)查。 在進行流程創(chuàng)新和生產(chǎn)場所的變化時，不僅要驗證應該進行流程再驗證的批次，而且與以前的流程驗證結果相比，質量要相當或更高。 穩(wěn)定性研究：無論是新的生產(chǎn)技術，還是過程的改變，過程驗證的產(chǎn)品都要進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。 正常的過程沒有變化，只要每年至少追加一次進入長期穩(wěn)定性試驗，當時沒有生產(chǎn)。 由于原料藥生產(chǎn)的具體特殊性，一般生產(chǎn)一些中間體，如果時間有差異，中間體就會處于暫時狀態(tài)，因此有必要考察中間體的穩(wěn)定性。 (蛋白質中間體檢測時間長，需要中間體的穩(wěn)定性實驗)生產(chǎn)3批中間體，進行模擬包裝(與成品相同，特殊情況除外)，進行穩(wěn)定性考察，確定貯藏時