1、第一章 麻醉藥,教師：劉曉紅 化學(xué)工程與制藥工程教研室 2009年冬,學(xué)習(xí)要求,1. 掌握麻醉藥物的作用特點(diǎn)和分類 2. 從天然產(chǎn)物可卡因經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)鹽酸普魯卡因的過程，掌握由天然活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)新藥的途徑和方法。 3. 熟悉局部麻醉藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其用途。 4. 熟悉局部麻醉藥物的代謝及對活性的影響。 5. 掌握普魯卡因、利多卡因、達(dá)克羅寧的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途,麻醉藥據(jù)作用部位不同分為全身麻醉藥和局部麻醉藥兩大類。,全身麻醉藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),使其受到可逆性抑制,導(dǎo)致意識、感覺和反射暫時(shí)消失,主要是痛覺消失,便于外科手術(shù). 局部麻醉藥是作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干,

2、可逆性地抑制神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo),使局部的感覺(痛覺)消失,不影響意識,進(jìn)行局麻手術(shù).,第一節(jié) 全身麻醉藥,一、分類 全身麻醉藥根據(jù)給藥途徑可分為吸入麻醉藥亦稱揮發(fā)性麻醉藥和靜脈麻醉藥。 麻醉藥的必備條件: 起效快,停藥后迅速清除. 對身體無害,尤其是對心、肝、腎等無毒. 易于控制麻醉的深度和時(shí)間. 性質(zhì)穩(wěn)定,不易燃、不易爆,儲存、運(yùn)輸、使用方便.,（一） 吸入麻醉藥,吸入麻醉藥是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)的液體,與空氣混合后,隨呼吸進(jìn)入肺部,通過肺泡擴(kuò)散進(jìn)入血液,再分布到神經(jīng)組織中而發(fā)揮作用. C2H5OC2H5(乙醚):(1842年): 具有優(yōu)良的全身麻醉作用,四個(gè)麻醉階段較明確.缺點(diǎn):易

3、燃易爆,對呼吸道粘膜有刺激.誘導(dǎo)時(shí)間長,蘇醒也慢.使用受限制. N2O(氧化亞氮):(1844年): 麻醉作用較弱.毒性低, 不易燃、不易爆.作輔助用藥.,脂肪烴類: 隨碳鏈增長,麻醉作用增大,但有毒, 易燃.引入Cl原子,得CH3CHCl2(氯仿),降低了易燃性,但對肝、腎毒性增大.引入F原子,得氟代烴類,毒性相應(yīng)減少.臨床上有應(yīng)用價(jià)值.,臨床常用的吸入麻醉藥有：氧化亞氮、麻醉乙醚、氟烷、甲氧氟烷，恩氟烷，異氟烷，七氟烷，地氟烷等。 氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、異氟烷等的麻醉作用強(qiáng)于乙醚，且不燃不爆，為臨床常用吸入麻醉藥。,常用的吸入麻醉藥 ：,MAC 肺氣泡最低有效濃度: 是指能使50%的成年

4、病人產(chǎn)生麻醉時(shí)肺泡中1個(gè)大氣壓下的藥物的濃度.表示了麻醉強(qiáng)度.值越小, 麻醉作用越強(qiáng). 甲氧氟烷MAC值小,麻醉作用最大.,血/氣分配系數(shù): 血液中的藥物濃度與氣相中的濃度之比.吸入藥之后,藥進(jìn)入肺部,通過肺泡膜進(jìn)入血液.只有當(dāng)藥物在血液中達(dá)到飽和時(shí)才有可能進(jìn)入組織神經(jīng). 血/氣分配系數(shù)值較大的藥物,在血液中的溶解度大,進(jìn)入組織產(chǎn)生麻醉所需的時(shí)間長,誘導(dǎo)期長. 甲氧氟烷血/氣分配系數(shù)值最大, 誘導(dǎo)期最長,蘇醒最慢.,結(jié)構(gòu)非特異性藥物:作用主要取決于藥物的物理或物理化學(xué)性質(zhì). 結(jié)構(gòu)特異性藥物: 作用主要取決于藥物的分子結(jié)構(gòu).,（二） 靜脈麻醉藥 靜脈注射給藥,麻醉較快.具有較高的脂溶性,易透過血

5、腦脊液屏障達(dá)到腦組織.不刺激呼吸道.臨床使用方便.適用于時(shí)間短(幾分鐘)鎮(zhèn)痛要求不高的小手術(shù).全麻的誘導(dǎo),復(fù)合全麻.因是靜脈注射給藥,麻醉深淺不易控制. 臨床常用的靜脈麻醉藥有：硫噴妥鈉、海索比妥鈉、氯胺酮、羥丁酸鈉等。,第二節(jié) 局部麻醉藥 局部麻醉是病人在意識清醒、但無痛覺的情況下接受外科手術(shù).方法簡便,一般沒有全麻藥的不良反應(yīng).普遍用于口腔科、眼科、婦科和外科小手術(shù)中. 全麻藥:通過影響神經(jīng)膜的物理性狀,如膜的流體性質(zhì)、通透性能等而起作用. 局麻藥:與神經(jīng)膜上鈉離子通道的特定部位結(jié)合后,減少鈉離子穿過離子通道,影響膜電位,從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo).,一、局部麻醉藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型及常用藥物 最

6、早的局麻藥是從古柯樹葉中分離出的一種生物堿，稱為可卡因(Cocaine古柯堿)。由于其水溶液不穩(wěn)定、毒性強(qiáng)等缺點(diǎn)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了合成局麻藥。 局麻藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型有：芳酸酯類、酰胺類、氨基酮類、氨基醚類、氨基甲酸酯類等。,（一）芳酸酯類：鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因等。 1 鹽酸普魯卡因（Procaine Hydrochloride）,化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽,合成路線：以對硝基甲苯為原料，經(jīng)重鉻酸或空氣氧化為對硝基苯甲酸，再與-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脫水制得硝基卡因，以鐵粉及酸性條件下還原制得普魯卡因，成鹽后即得。,性質(zhì): （1）穩(wěn)定性： 分子中含有酯

7、鍵，易被水解。水解后生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受溫度和pH的影響較大。在pH33.5時(shí)最穩(wěn)定，在堿性、中性及強(qiáng)酸性條件下易水解。 結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化變色，當(dāng)pH增大和溫度升高均可加速氧化，紫外線、氧、重金屬離子可加速氧化變色。,2。鹽酸丁卡因（Tetracaine Hydrochloride）,化學(xué)名：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽,鹽酸丁卡因 結(jié)構(gòu)中不含芳伯氨基，無重氮化反應(yīng)。其水溶液加稀硝酸即顯黃色。鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉液中，與硫氰酸銨液混合，可生成白色結(jié)晶，水洗、干燥后，熔點(diǎn)約為131。 麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)約10倍，

8、穿透力強(qiáng)，但毒性也較高。,（二）酰胺類： 利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌卡因等。,鹽酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride) 化學(xué)名：2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物,合成路線：以間二甲苯為原料，經(jīng)與混酸硝化得2，6-二甲基硝基苯，再以鐵粉鹽酸還原生成2，6-二甲基苯胺，在冰醋酸中與氯乙酰氯反應(yīng)生成2，6-二甲基氯代乙酰苯胺，在苯中與過量的二乙胺反應(yīng)，生成游離的利多卡因，成鹽后即得.,性質(zhì): （1） 分子結(jié)構(gòu)中有酰胺鍵，由于鄰位兩個(gè)甲基的空間位阻作用，對酸、堿均較穩(wěn)定，不易被水解。 （2） 分子中有叔胺結(jié)構(gòu)，與三硝基苯酚試液生

9、成沉淀。（3） 本品游離堿可與某些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，例如加硫酸銅試液顯藍(lán)紫色。 利多卡因的局麻作用強(qiáng)與普魯卡因兩倍，且穿透力強(qiáng)。利多卡因也用于治療心律不齊。,2鹽酸布比卡因（Bupivacaine Hydrochloride）,化學(xué)名為1-丁基-N(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽。為長效局部麻醉藥，麻醉作用比利多卡因強(qiáng)4倍，作用持續(xù)時(shí)間較長（5h）。,（三）氨基酮類、氨基醚類、氨基甲酸酯類等 氨基酮類，氨基酮類如達(dá)克羅寧、法立卡因。氨基醚類如：奎尼卡因。氨基甲酸酯類如：地哌冬。,二、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系,局部麻醉藥結(jié)構(gòu)類型較多，可概括為以下基本結(jié)構(gòu)：,I為親脂性部分，可為芳烴或芳雜環(huán)，而以苯環(huán)作用最強(qiáng)。苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)例如氨基等可使活性增強(qiáng)。 II為中間連接部分，X可為O、NH、CH2等，n=2、3時(shí)局麻作用好。 III為親水性部分，通常為仲胺或叔胺。好的局麻藥，分子的親脂性與親水性間應(yīng)有適當(dāng)?shù)钠胶?，即?yīng)有一定的脂水分配系數(shù)。,作業(yè)： 說明麻醉藥分類，各類舉出一種有代表性的藥