1、，1、腎上腺皮質(zhì)激素，江西南部醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室合璧，腎上腺皮質(zhì)激素。2，1?；疽笳莆仗瞧べ|(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、副作用、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌事項(xiàng)。熟悉糖皮質(zhì)激素抗炎作用的機(jī)制。了解皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系、皮質(zhì)類固醇的藥理作用、皮質(zhì)激素和皮質(zhì)類固醇抑制劑。2.主要困難：糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、副作用、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌事項(xiàng)。困難：糖皮質(zhì)激素的藥理作用和機(jī)制。3，鹽皮質(zhì)激素：在球形波段分泌，如醛固酮、脫氧皮質(zhì)酮。腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones)是一種類固醇化合物，統(tǒng)稱腎上腺皮質(zhì)分泌的激素。性激素：可分為網(wǎng)狀帶分泌的三類。糖皮質(zhì)激素(glucocortic

2、oids):由軟木帶合成和分泌，有氫化可的松和可的松等，其分泌和生成由可的松(ACTH)控制。臨床常用的皮質(zhì)激素是指糖皮質(zhì)激素。4、5，C9引入-F，C16引入-CH3或-OH，抗炎作用強(qiáng)，水鹽代謝作用弱?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是類固醇核，結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系很緊密：C3酮系，C20的羰基，C4-5的雙鍵是維持生理功能所必需的；糖皮質(zhì)激素的C17有-oh。C11具有=O或-oh。對(duì)糖代謝和抗炎藥物有較強(qiáng)的作用，對(duì)水和鹽有較弱的作用。沒(méi)有皮質(zhì)類固醇C17-oh；C11中有none=O或O，但與C18位碳連接：對(duì)水和鹽起強(qiáng)作用，對(duì)糖代謝起弱作用。C12引入雙鍵和C6-CH3提

3、高抗炎作用，減弱水鹽代謝。6、7，1節(jié)糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素范圍廣，復(fù)雜，劑量不同。生理分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常的物質(zhì)代謝過(guò)程。缺乏會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂而死亡。在壓力狀態(tài)下分泌大量糖皮質(zhì)激素，通過(guò)允許作用等，使身體適應(yīng)由內(nèi)外環(huán)境變化引起的強(qiáng)烈刺激。超生理容量(藥理容量)的糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過(guò)敏、抑制免疫反應(yīng)等藥理作用。8，1，吸收：口腔，注射可以吸收?？诜べ|(zhì)激素或氫化可的松后12小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值。一次性使用效果持續(xù)了812小時(shí)。1，體內(nèi)過(guò)程，2，分布：80%，皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白(CBG)，10%，白蛋白結(jié)合。雌激素水平低，肝、腎功能下降，玻璃型激素容易產(chǎn)生副作用。3，代謝和排泄：肝代謝

4、、腎排泄、可的松和強(qiáng)的松只能在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強(qiáng)的松，嚴(yán)重肝病只能用氫化可的松或強(qiáng)的松等轉(zhuǎn)化。與酶誘導(dǎo)劑一起，需要增加GCS的量。9，2，藥理作用和作用機(jī)制，1，糖代謝：糖皮質(zhì)激素提高糖原，肌肉糖原含量，提高血糖，其機(jī)制如下：促進(jìn)糖原生成；減緩將葡萄糖分解為二氧化碳的氧化過(guò)程。減少身體組織對(duì)葡萄糖的利用。(a)對(duì)物質(zhì)代謝的影響，2，蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)胸腺、肌肉、骨骼、皮膚等蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成。長(zhǎng)期使用會(huì)減緩生長(zhǎng)，肌肉消瘦，皮膚變薄，骨質(zhì)疏松，淋巴組織萎縮，傷口愈合延遲。10，3，脂肪代謝：促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。長(zhǎng)期提高血液膽固醇水平，激活避免四肢的脂肪酶，減少四肢脂肪，在臉部、

5、胸部、背部、臀部重新分布脂肪，形成滿月臉和心性肥胖。4，水和電解質(zhì)代謝：還有較弱的皮質(zhì)激素效果，可確保鈉倍鉀。提高腎小球?yàn)V過(guò)率，拮抗利尿激素，起到利尿作用。長(zhǎng)期使用也可能引起低鈣血癥，并導(dǎo)致骨脫鈣。，5，核酸代謝：11，(2)允許作用(permissive action)，糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織細(xì)胞沒(méi)有直接活性，但其他激素作用產(chǎn)生有利條件，這被稱為允許作用。12，糖皮質(zhì)激素對(duì)抵抗物理、化學(xué)、免疫等引起的炎癥有很強(qiáng)的抗炎作用。炎癥初期，通過(guò)緩解滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬反應(yīng)，改善紅色、腫脹、發(fā)燒、疼痛等癥狀。以后可以抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增殖，延遲肉芽腫組織的生成，防止粘連和瘢

6、痕形成，減少后遺癥。注意：炎癥反應(yīng)是身體的一種防御功能，炎癥后期反應(yīng)是組織恢復(fù)的重要過(guò)程。因此，糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥，緩解癥狀，降低身體的防御功能，防止感染擴(kuò)散，防止創(chuàng)口愈合。(c)抗炎作用，13，未激活的GR在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與熱休克蛋白90(HSP90)結(jié)合，處于停用狀態(tài)。GC進(jìn)入細(xì)胞和GR的組合，GR的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，HSP從GR中分離，GR被磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?。激活的GC-GR復(fù)合物迅速進(jìn)入細(xì)胞核，與核內(nèi)特定DNA部位(即目標(biāo)基因的啟動(dòng)子序列的GCs反應(yīng)元件(GRE)或陰性GCs反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變與介質(zhì)相關(guān)的蛋白質(zhì)水平，發(fā)揮影響炎癥細(xì)胞和分子的

7、抗炎作用?？寡祝?1)基因效應(yīng)：GCs運(yùn)行的基本機(jī)制。14、15、誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白質(zhì)脂蛋白l的生成；抑制誘導(dǎo)合成酶和環(huán)氧化酶2的生產(chǎn)。抑制細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)。誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡?；蛐?yīng)的具體性能如下，16，是GCs的另一個(gè)重要機(jī)制。主要包括非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)和生化效應(yīng)。其主要特征是對(duì)快速致病性和轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感。(2)快速效果：細(xì)胞膜類固醇受體：非基因的生化效果：17，1，免疫抑制效果，(4)免疫抑制和抗過(guò)敏作用因動(dòng)物種類而異。老鼠、老鼠、兔子等敏感，但豚鼠、猴子和人的敏感度較低。GCs在抗原作用下干擾淋巴組織的分裂和增殖，阻斷致敏t淋巴細(xì)胞誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的招募，抑

8、制組織器官的排斥移植反應(yīng)和皮膚延遲過(guò)敏反應(yīng)。機(jī)制：誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA分解；影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性。18，糖皮質(zhì)激素可以減少這種過(guò)敏介質(zhì)的生成，抑制過(guò)敏反應(yīng)引起的病理變化，減少過(guò)敏癥狀。(2)抗過(guò)敏效果，抗原-抗體反應(yīng)，因肥大細(xì)胞脫扣而釋放組胺，血清素，過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)，褪黑素等，引起一系列過(guò)敏反應(yīng)癥狀。19，大量糖皮質(zhì)激素藥物用于治療各種嚴(yán)重休克，與抑制特定炎癥性細(xì)胞因子的生成，緩解全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷，降低血管對(duì)特定血管收縮活性物質(zhì)的敏感度，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)正?；?，改善休克狀態(tài)有關(guān)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成。擴(kuò)張因痙攣收縮的血管

9、，刺激心臟，增強(qiáng)心臟收縮力。提高身體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受性。(5)抗沖擊，20，1，血液及造血系統(tǒng)可以刺激骨髓造血功能，增加紅細(xì)胞和血紅蛋白含量，增加大容量血小板，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；白細(xì)胞數(shù)增加，但移動(dòng)、吞噬、消化、糖分解等功能下降，削弱炎癥部位的浸潤(rùn)和吞噬作用。淋巴組織也有相當(dāng)大的影響，在腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的情況下，淋巴細(xì)胞減少，淋巴組織萎縮。，(6)其他角色，21，2，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，3，消化系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素，增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，提高食欲，促進(jìn)消化，但大容量應(yīng)用會(huì)引起或惡化潰瘍病。提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，產(chǎn)生快速、興奮、失眠等，甚至?xí)l(fā)精神障礙。大量的羊會(huì)使孩子們抽搐。

10、22，4，抑制骨骼、肌肉系統(tǒng)、成骨細(xì)胞活性，減少骨骼中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨骼基質(zhì)的分解，形成骨骼的障礙；破骨細(xì)胞的數(shù)量和功能也可以增加。減少Ca2吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解。骨質(zhì)疏松或生長(zhǎng)遲緩等。5，增加心血管系統(tǒng)、兒茶酚和AT對(duì)心血管系統(tǒng)的敏感度，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化(AS)。6，解熱效果，23，1，替代療法，3，臨床應(yīng)用急性和慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(包括腎上腺危機(jī))，垂體功能喪失和腎上腺切除術(shù)后替代療法。24，2，嚴(yán)重感染或炎癥主要與毒性感染或中毒性細(xì)菌性痢疾、嚴(yán)重流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重型傷寒、急性小宗性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等沖擊一起使用有效抗菌藥物治療感染時(shí)，可使用皮質(zhì)激素作為輔

11、助治療。由于目前缺乏有效的抗病毒藥，病毒感染一般不使用激素，使用后會(huì)降低身體的防御能力，從而加劇感染的擴(kuò)散。(1)嚴(yán)重急性感染，如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、損傷的關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、燒傷后瘢痕攣縮等。25的早期應(yīng)用可以防止后遺癥的發(fā)生。紅膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性眼炎也可以注射快速消炎止痛藥，防止角膜混濁和瘢痕粘連。(2)消炎藥治療及防止某些炎癥后遺癥，26、嚴(yán)重風(fēng)濕病熱、風(fēng)濕性心肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血及腎病綜合征等使用皮質(zhì)激素后，癥狀可以緩解。一般來(lái)說(shuō)，綜合療法為避免副作用，單獨(dú)使用是不好的。3，自身免疫

12、疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病，(1)自身免疫疾病，27，同種移植手術(shù)后發(fā)生的排斥反應(yīng)也可應(yīng)用于皮質(zhì)激素。通常在手術(shù)前1 2天服用強(qiáng)的松，每天100毫克，術(shù)后一周每天改為60毫克，此后逐漸減少。如果已經(jīng)發(fā)生排斥反應(yīng)，可以使用大劑量氫化可的松靜脈注射調(diào)節(jié)排斥反應(yīng)，然后逐漸減少到最小維持量，改為口服。(2)器官移植拒絕反應(yīng)，28、蕁麻疹、干草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性休克等主要使用腎上腺受體激動(dòng)劑和抗組胺劑治療，即使?fàn)顟B(tài)嚴(yán)重或無(wú)效，也用糖皮質(zhì)激素輔助療法抑制抗原抗體反應(yīng)反作用引起的組織損傷和炎癥過(guò)程。(3)過(guò)敏性疾病，29、在感染毒性休克時(shí)，有效的抗菌藥物治療，

13、可早期、短時(shí)間突然使用大劑量皮質(zhì)激素，有效立即定藥；過(guò)敏性休克，糖皮質(zhì)激素作為二次選擇，可與腎上腺素一起使用。心因性休克必須與病因治療相結(jié)合。低血糖休克，水分補(bǔ)充電解質(zhì)或輸血后效果不好的人可以大量注射皮質(zhì)激素。4，抗休克治療，30，5，血液病可用于急性淋巴細(xì)胞白血病，再生障礙性貧血，粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，過(guò)敏性紫癜等治療，但停藥后容易復(fù)發(fā)。6，局部應(yīng)用對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門刮痧、銀屑病等有效果。氫化可的松，強(qiáng)的松龍或氟應(yīng)該很容易。天皰瘡和剝脫性皮炎等嚴(yán)重情況仍需要全身藥物。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可以局部注射。，31，曼月臉，水牛等，心臟性肥胖，皮膚變薄，痤瘡，多毛，水腫，低血鉀，高血壓，

14、糖尿病等物質(zhì)代謝和胡須代謝障礙所致。靜藥后可以自行退，必要時(shí)可以采取降壓藥、降糖藥治療等癥狀治療。采取低鹽、低糖、高蛋白減肥和添加氯化鉀等措施。4，副作用，1。長(zhǎng)期大量使用副作用，(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)(腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥)，32，因?yàn)槠べ|(zhì)激素抑制了身體的防御功能。長(zhǎng)期使用會(huì)引起感染或擴(kuò)散身體的潛在病變。特別是在原來(lái)的疾病中，白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征等容易降低抵抗力。也可能擴(kuò)散和惡化原來(lái)的靜態(tài)結(jié)核病變。因此，肺結(jié)核患者必要時(shí)應(yīng)使用抗結(jié)核藥。(2)誘發(fā)或惡化感染，33，增加胃酸、胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，減少胃腸粘膜的抵抗力，引起或惡化胃、十二指腸潰瘍，或引起胃腸出

15、血或穿孔。對(duì)一些患者可能引起胰腺炎或脂肪肝。(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥、長(zhǎng)期使用、水、鈉儲(chǔ)備和血脂增加，會(huì)導(dǎo)致高血壓和動(dòng)脈硬化。(4)心血管并發(fā)癥，34，與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制其合成，增加鈣，磷排泄有關(guān)。骨質(zhì)疏松癥在兒童、老人、絕經(jīng)女性中發(fā)現(xiàn)很多，嚴(yán)重的情況下會(huì)有自發(fā)性骨折。抑制生長(zhǎng)激素分泌，實(shí)現(xiàn)負(fù)氮平衡，也會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育。長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致高脂血癥，脂肪栓塞堵塞軟骨下的跟骨動(dòng)脈，引起股骨頭無(wú)菌性無(wú)血性壞死。也可能導(dǎo)致孕婦畸形。(5)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲等。35，(7)其他，(6)糖尿病，精神異常誘發(fā)。精神病或癲癇的病史被停用或謹(jǐn)慎。GCs促進(jìn)黨員生化，降低組織對(duì)葡萄糖的利用，抑制腎

16、小管葡萄糖再吸收，長(zhǎng)期應(yīng)用超生理容量GCs，會(huì)導(dǎo)致糖代謝障礙、糖耐量障礙或糖尿病。36，(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能障礙，2?？顾幏磻?yīng)，特別是在一天內(nèi)注射的患者，如果有過(guò)早或過(guò)突然停藥或特別是感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)腎上腺素可能發(fā)生的嚴(yán)重壓力情況，惡心、嘔吐、無(wú)力癥、低血壓、休克等癥狀，就要及時(shí)接受治療。預(yù)防措施：定藥要慢慢經(jīng)過(guò)減少過(guò)程，不能突然定藥；禁用GCs后，ACTH應(yīng)持續(xù)應(yīng)用約7天。如果在一年內(nèi)發(fā)生壓力情況，就應(yīng)該投入適當(dāng)?shù)腉Cs。37，糖皮質(zhì)激素的反饋會(huì)抑制垂體前葉的ACTH分泌，從而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能障礙。大多數(shù)病人可能沒(méi)有成果。腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)期與容量、藥物使用期限及個(gè)體差異有關(guān)

17、。停用激素后腦下垂體分泌ACTH的功能要在35個(gè)月后才能恢復(fù)?；謴?fù)副新皮層對(duì)ACTH反應(yīng)的功能需要大約69個(gè)月，甚至12年。因此，不能突然停藥。原因：38，患者對(duì)激素的依賴性或狀態(tài)還沒(méi)有完全控制的情況下突然停藥或過(guò)快減少，病情復(fù)發(fā)或惡化的情況。增加劑量后要接受治療，癥狀緩解后要逐漸減少，停藥。(2)斑點(diǎn)現(xiàn)象，39，糖皮質(zhì)激素一度有嚴(yán)重的精神病和癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍疾病、最近的胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷治療期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦及抗菌藥物無(wú)法控制的水痘、麻疹、真菌感染等感染。適應(yīng)癥和禁忌癥同時(shí)共存的時(shí)候，要全面分析，權(quán)衡利弊，慎重決定。一般來(lái)說(shuō)，危重的適應(yīng)癥即使有禁忌癥，也不得不，危急情況過(guò)后，盡快停藥或減少。第五，禁忌證，40，準(zhǔn)備、劑量、藥物方法和治療過(guò)程應(yīng)根據(jù)患者、狀態(tài)、藥物的作用及副作用的特點(diǎn)來(lái)確定：6，使用和治療過(guò)程，嚴(yán)重毒