1、腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用,1,.,什么是腫瘤？,正常人體內(nèi)，每種組織的特異干細(xì)胞會(huì)在組織受到外傷、老化或者疾病等影響時(shí)增殖或分化，生成足夠的細(xì)胞來補(bǔ)充頂層衰老脫落的上皮細(xì)胞，處于平衡狀態(tài)。,2,.,腫瘤與基因,Driver genes：突變會(huì)驅(qū)動(dòng)或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，約140種 一個(gè)典型腫瘤中包含2-8種，良性腫瘤突變累積造成惡性癌癥 Passenger genes：占突變數(shù)目的大部分，沒有賦予腫瘤選擇性的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),3,.,4,.,5,.,6,.,人類基因組計(jì)劃和國(guó)際癌癥基因組計(jì)劃,于1990年在美國(guó)正式啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃，要把人體內(nèi)約10萬個(gè)基因的密碼全部解開，同時(shí)繪制出人類基因的譜圖

2、。 2006年多國(guó)聯(lián)合啟動(dòng)的國(guó)際癌癥基因組計(jì)劃，是人類基因組計(jì)劃后的又一重大科學(xué)研究。 揭示更多地與癌癥相關(guān)的突變類型，獲得50種腫瘤的特定分子異常譜型，探尋DNA變異與腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)理。,7,.,8,.,腫瘤治療存在的核心問題,標(biāo)準(zhǔn)化用藥,個(gè)體化用藥,9,.,腫瘤致死？ 化療致死？,10,.,11,.,個(gè)體化治療：醫(yī)學(xué)概念。應(yīng)用它不僅降低并發(fā)癥的發(fā)生,還降低醫(yī)療費(fèi)用。,腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療 期患者：手術(shù)/化療 、期患者：放/化療+手術(shù) 局部晚期患者：手術(shù)、化療、放療、靶向,腫瘤個(gè)體化治療 標(biāo)本基因檢測(cè)遺傳特性選擇化療/靶向藥物,病理分型,分子分型,12,.,一、非小型細(xì)胞肺癌的分子靶標(biāo),13,.

3、,肺癌的傳統(tǒng)分類觀點(diǎn),小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鱗癌 大細(xì)胞癌,14,.,肺腺癌的分子亞型,15,.,EGFR基因突變檢測(cè)在臨床應(yīng)用的意義,16,.,EGFR突變位點(diǎn),EGFR主要突變?cè)冢和怙@子18，19，20，21 耐藥突變：T790M,17,.,EGFR突變類型與吉非替尼治療敏感性,Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished,18,.,EGFR突變類型與吉非替尼治療敏感性,19,.,EGFR突變檢測(cè)的應(yīng)用,20,.,EML4-AL

4、K融合基因,針對(duì)EML4-ALK融合基因的分子靶向治療有效率可達(dá)80%以上，患者預(yù)后較好。 一些EGFR突變陰性的晚期NSCLC患者，在化療耐藥或耐受不了化療時(shí)，可根據(jù)ALK融合基因的結(jié)果選擇Crizotinib藥物治療,總體突變率：11.4% 腺癌突變率：16.1% 鱗癌突變率：0.7%,優(yōu)勢(shì)人群： 輕微/從未吸煙； 與EGFR突變?nèi)巳合啾龋珹LK融合人群年齡更輕； 腺癌； EGFR/KRAS野生型； 病理學(xué)特（含印戒細(xì)胞的黏液型或?qū)嵭韵侔┲?，ALK融合基因的發(fā)生率高于其他類型的肺腺癌(462VS. 8.0）,21,.,EML4-ALK融合檢測(cè)的意義,Shaw et al., ESMO 20

5、12; Abstract LBA1_PR N Engl J Med 2013;368:2385-94,22,.,ROS1融合基因,ROS1 基因編碼一種受體酪氨酸激酶，當(dāng)與CD74等基因發(fā)生融合后，會(huì)持續(xù)激活ROS1酪氨酸激酶區(qū)及下游信號(hào)通路，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生。 克唑替尼（Crizotinib）對(duì)于ROS1融合陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者有顯著療效。 一些EGFR突變陰性的晚期NSCLC患者，在化療耐藥或耐受不了化療時(shí)，可根據(jù)ALK或ROS1融合基因的結(jié)果選擇Crizotinib藥物治療。,在 NSCLC 患者中的發(fā)生率約為 1%,23,.,MET基因擴(kuò)增,Met信號(hào)參與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸

6、潤(rùn)、擴(kuò)增以及血管生成1,2； MET 擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良，以及對(duì) EGFR TKIs耐藥相關(guān)(見于11%-22%病例)3,4，57% 病例報(bào)告HGF (Met配體) 上調(diào)5。,Met FISH陽性可使用克唑替尼,24,.,25,.,非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療,26,.,非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療,27,.,二、腸癌的分子靶標(biāo),28,.,結(jié)直腸癌中KRAS突變,29,.,西妥昔單抗 帕尼單抗,30,.,KRAS基因檢測(cè),KRAS蛋白處于EGFR信號(hào)通路通路的下游。在生理情況下，EGFR信號(hào)通路活化后，KRAS蛋白短暫激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效應(yīng)是受控的。 而KRAS基因突變時(shí)，

7、可以導(dǎo)致EGRF信號(hào)通路持續(xù)激活，加速腫瘤細(xì)胞增殖。 KRAS突變是CRC發(fā)病過程中的早期事件，存在于4045%的CRC患者中 KRAS突變提示預(yù)后不良,31,.,KRAS突變位點(diǎn),KRAS主要突變?cè)冢?外顯子2（密碼子12，13 ），3（密碼子61）,32,.,NCCN明確指出西妥昔單抗（愛必妥）用藥之前須檢測(cè)K-ras基因突變檢測(cè)； K-ras突變型患者并不能從抗EGFR治療（愛必妥）中獲益,反而徒增不良反應(yīng)危險(xiǎn)和治療費(fèi)用； 中國(guó)人群中K-ras基因突變率15% ！ 15%的病人不應(yīng)該使用愛必妥！,33,.,B-raf基因,BRAF基因編碼一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK

8、/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。 多數(shù)報(bào)道CRC中BRAF突變率在15左右，且90以上為V600E突變，并與Kras突變負(fù)相關(guān)。 BRAF突變導(dǎo)致下游MEK-ERK 信號(hào)通路持續(xù)激活, 對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)增殖和侵襲轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。,34,.,結(jié)直腸癌中B-raf突變,Federica Di Nicolantonio,J Clin Oncol 26:5705-5712.,35,.,PIK3CA基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療, 指導(dǎo)臨床用藥, 預(yù)測(cè)預(yù)后,PIK3CA (+) 預(yù)后不良,PIK3CA突變對(duì)Cetuximab和Panitumumab 的治療耐藥。,Ogino S, et al. J Clin Oncol. 2009; 27: 1477-1484. He Y, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 6956- 6962. Sartore-Bianchi A, et al. Cancer Res. 2009; 69:1851-1857.,36,.,腸癌的分子靶標(biāo),Langreth, R. (2008), Imclones Gene