1、CAM and NK Cells替代醫(yī)學(xué)和NK細(xì)胞東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué),免疫學(xué) 李文龍 2014S005,1,.,NK和CAM的密切聯(lián)系和重要的機(jī)制,前言介紹 NK Cells為什么很重要 NK Cells and Cancer NK Cells and CAM,2,.,1、前言,眾所周知，腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都受到我們，免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。 盡管先天免疫和獲得免疫都扮演角色，但是先天免疫才起著重要的作用。 最近的研究表明了在免疫監(jiān)視中的核心地位和NK細(xì)胞的功能受多種因素的影響。,3,.,NK細(xì)胞的功能可以被環(huán)境、情緒、食物、藥物等多因素影響 提高NK細(xì)胞的功能作為CAM的應(yīng)用早于遠(yuǎn)古時(shí)期

2、 CAM：替代與補(bǔ)充醫(yī)學(xué),4,.,從遠(yuǎn)古時(shí)期CAM對(duì)人類健康就做出了很重要的意義，如：鍛煉。許多替代醫(yī)學(xué)被認(rèn)為可以預(yù)防甚至是治愈疾病，特別是cancer。然而直到目前，正統(tǒng)醫(yī)學(xué)卻因?yàn)樘娲t(yī)學(xué)找不到合適的機(jī)制證據(jù)而被阻止和小覷。,5,.,最近的幾十年，許多現(xiàn)代的科學(xué)研究才慢慢的發(fā)現(xiàn)了CAM的重要價(jià)值。被廣泛研究的是CAM可以調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制，研究的發(fā)現(xiàn)也同時(shí)為CAM的生物學(xué)效應(yīng)提供了科學(xué)的證據(jù)。特別是發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的關(guān)于CAM可以上調(diào)NK的數(shù)量和細(xì)胞毒性的證據(jù)。,6,.,無(wú)論是脊椎動(dòng)物還是無(wú)脊椎動(dòng)物，NK細(xì)胞都是先天的為了自我保護(hù)而攻擊靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性細(xì)胞。,7,.,2、Why are NK C

3、ells Important?,8,.,自從Lewis Thomas 和Macfarlane Burnet提出免疫系統(tǒng)可以監(jiān)視腫瘤發(fā)生的假說(shuō)，引起了40多年的熱點(diǎn)討論。 因?yàn)楹屯虻拿庖咝∈笙啾?，缺乏T細(xì)胞的裸鼠并沒(méi)有高的癌癥發(fā)生率，所以原始的免疫監(jiān)視假說(shuō)得到了挑戰(zhàn)。這個(gè)矛盾現(xiàn)在很好的說(shuō)明先天免疫是針對(duì)腫瘤的有力武器。,9,.,更重要的，先天免疫系統(tǒng)的NK細(xì)胞并不表達(dá)T細(xì)胞受體（特異性的識(shí)別有主要組織相容性復(fù)合物呈遞的抗原），和T細(xì)胞相比，更適合監(jiān)視對(duì)抗腫瘤的角色。 NK細(xì)胞主要有大顆粒淋巴細(xì)胞和一部分小顆粒淋巴細(xì)胞，都可以介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，表明都表達(dá)CD16和CD56分子。,10,.,NK細(xì)

4、胞可以介導(dǎo)溶解缺乏MHC-抗原表達(dá)的靶細(xì)胞。根據(jù)“missing self”假說(shuō)，這種現(xiàn)象得到普遍的理解。 一些細(xì)胞因子可以作用于NK細(xì)胞增強(qiáng)細(xì)胞毒作用介導(dǎo)更“廣泛的細(xì)胞”溶解。包括殺傷表達(dá)自體MHC-的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞被稱作“淋巴因子激活的細(xì)胞”，也就是LAK細(xì)胞,但是LAK細(xì)胞也被T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。,11,.,12,.,3、NK Cells and Cancer,、動(dòng)物模型NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視 、人類NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視 、NK的細(xì)胞毒性分子和腫瘤 、NK細(xì)胞的識(shí)別腫瘤的受體,13,.,、動(dòng)物模型NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視,研究發(fā)現(xiàn)，低活性的NK細(xì)胞的動(dòng)物，無(wú)論是自發(fā)的還是實(shí)驗(yàn)性的腫

5、瘤數(shù)量還是轉(zhuǎn)移速率都比較高。 恰恰相反，被激發(fā)了NK細(xì)胞活性的動(dòng)物表現(xiàn)出對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抵抗增強(qiáng)。,14,.,、人NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視,和動(dòng)物模型相比，NK細(xì)胞監(jiān)視人體腫瘤的證據(jù)較匱乏。 患有ChdiakHigashi syndrome、連鎖淋巴細(xì)胞增殖綜合征和腎移植的病人均表現(xiàn)出低的NK細(xì)胞活性和高的癌癥患病率。 具有很重要的意義，腫瘤病人和沒(méi)有腫瘤的病人的外周血的NK細(xì)胞的活性相比，顯著的下降。,15,.,然而，對(duì)于其他的一些研究發(fā)現(xiàn)，一些癌癥病人并沒(méi)有表現(xiàn)出NK細(xì)胞活性的下降。所以在人類癌癥患者中的NK細(xì)胞的角色還沒(méi)有一致的定論。 但，總而言之，某些癌癥病人的NK細(xì)胞活性有下降的趨勢(shì)，可

6、能與腫瘤的體積和轉(zhuǎn)移有關(guān)系。一些研究報(bào)道，低的NK活力可以增加癌癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，或者僅僅在癌癥的早期，NK細(xì)胞有正常的活力表現(xiàn)。,16,.,最近的一項(xiàng)流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，低的NK細(xì)胞的活性和癌癥的發(fā)病率有關(guān)系，似乎可以得出為時(shí)尚早的結(jié)論：NK細(xì)胞活化誘導(dǎo)腫瘤預(yù)防。 NK依賴的人類腫瘤監(jiān)視證據(jù)不足，而且對(duì)于NK活性最敏感的MHC-分子對(duì)腫瘤的影響還沒(méi)有被研究。,17,.,假設(shè)：NK細(xì)胞介導(dǎo)的自然毒性可能有這樣的作用：在人類和鼠中預(yù)防癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的建立。 任務(wù)：人類更多的分子水平的NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視的證明。 進(jìn)一步的流行病學(xué)的研究來(lái)更精確地定義是否NK細(xì)胞的活性可以預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是否

7、具有判斷腫瘤患者預(yù)后的價(jià)值?；蛘咄ㄟ^(guò)CAM促進(jìn)NK的活性來(lái)預(yù)防和治愈癌癥。,18,.,Summary of known NK cell receptors,19,.,20,.,、NK細(xì)胞的毒性分子和腫瘤,幾項(xiàng)研究表明，小鼠缺乏細(xì)胞毒性分子增加了腫瘤的發(fā)病率。 穿孔素：小鼠穿孔素的缺乏導(dǎo)致腫瘤的高發(fā)病率，穿紅素是NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的至關(guān)重要的分子，也是和TNF相關(guān) 的凋亡誘導(dǎo)配體； IFN-、IFN- receptor,21,.,、NK細(xì)胞受體對(duì)腫瘤的識(shí)別,有別于細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（），細(xì)胞不需要通過(guò)受體基因重組來(lái)編碼抗原受體識(shí)別靶細(xì)胞，而是通過(guò)不同的細(xì)胞表面受體提供的正向信號(hào)和負(fù)向信號(hào)的平衡

8、，亦即通過(guò)改變這些細(xì)胞表面受體的組成來(lái)控制其行為。,22,.,細(xì)胞的活化由抑制受體和活化受體間的平衡所調(diào)控。正常細(xì)胞之所以不會(huì)受到細(xì)胞的攻擊，是由于其表面的自身類分子與細(xì)胞表面的抑制受體結(jié)合，向細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào)，控制其殺傷功能。細(xì)胞的受體需要通過(guò)其胞質(zhì)區(qū)內(nèi)特有的，或者與受體相關(guān)的銜接蛋白上特有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基序來(lái)起始胞內(nèi)信號(hào),23,.,24,.,25,.,26,.,通常腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)配體，且低表達(dá)類分子，當(dāng)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接觸后，抑制信號(hào)減少，激活信號(hào)增強(qiáng)，從而激活細(xì)胞?；罨募?xì)胞產(chǎn)生，刺激獲得性免疫應(yīng)答如細(xì)胞應(yīng)答，并可抑制腫瘤血管發(fā)生和降低腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。活化的細(xì)胞還可產(chǎn)生、顆粒酶和穿孔素來(lái)

9、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。,27,.,NK Cells and CAM,28,.,29,.,30,.,通過(guò)CAM來(lái)激發(fā)NK的活性的具體的機(jī)制現(xiàn)在還不清楚。 兩個(gè)假說(shuō)： i, NK的細(xì)胞毒性分子的擴(kuò)充； ii，上調(diào)NK細(xì)胞活化受體或者下調(diào)NK細(xì)胞抑制受體。 兩種有趣的機(jī)制：Neuro-immune Crosstalk和Receptors for CAM Agents on NK Cells?,31,.,Neuro-immune Crosstalk,自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，、電刺激下丘腦的腹內(nèi)側(cè)角，中樞神經(jīng)可以發(fā)送交感神經(jīng)興奮到脾臟。 、交感神經(jīng)調(diào)節(jié)初級(jí)、刺激淋巴器官的血流量 、交感神經(jīng)對(duì)免疫細(xì)胞

10、的直接影響-交感神經(jīng)釋放的兒茶酚胺可以直接的作用于免疫細(xì)胞的受體而起作用。,32,.,、交感神經(jīng)對(duì)白細(xì)胞分布的影響-兒茶酚胺可以誘導(dǎo)循環(huán)中的NK細(xì)胞增多黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上的NK減少，而2腎上腺素能拮抗劑可以抑制這種現(xiàn)象。NK細(xì)胞高表達(dá)腎上腺素能受體而低表達(dá)膽堿能受體，所以能被交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動(dòng)影響。,33,.,34,.,Receptors for CAM Agents on NK Cells?,身體和心理兩方面的CAM可以增強(qiáng)NK的細(xì)胞毒力、增強(qiáng)身體素質(zhì)、降低癌癥的發(fā)病率。,是否NK細(xì)胞和相關(guān)的免疫細(xì)胞表面表達(dá)和CAM相配合的受體？,35,.,被CAM激活的NK細(xì)胞的候選受體最有可能是：

11、TLRs、凝集素受體、葡聚糖多糖受體（這些受體也表達(dá)在巨噬細(xì)胞核DC細(xì)胞）。這些CAM相關(guān) 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子來(lái)誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活性。 這些受體和CAM之間的聯(lián)系將是以后進(jìn)一步地很有趣的研究。,36,.,、Toll-like Receptors Involved? TLRs作為動(dòng)物PRR受體在微生物和真菌相關(guān)的識(shí)別過(guò)程中扮演著很重要的作用。 TLRs 激活 NK-B和其他的信號(hào)通路促使多種細(xì)胞炎性因子的分泌。（報(bào)道：TLR-2/6識(shí)別酵母多糖組件誘導(dǎo)產(chǎn)生了細(xì)胞因子和趨化因子）,37,.,、Receptors for Lectin Involved? 證實(shí)：多種凝集素家族可以修飾免疫功能。在制藥行業(yè)

12、，野生植物和真菌是傳統(tǒng)單一的凝集素化合物的來(lái)源。目前，蘑菇和植物多糖成為和CAM相聯(lián)系的關(guān)注焦點(diǎn)，激發(fā)預(yù)防和治愈腫瘤的科學(xué)分析和藥物開(kāi)發(fā)。,38,.,、Receptors for -Glucan Involved? -葡聚糖具有加強(qiáng)干擾腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的環(huán)境。 臨床運(yùn)用-葡聚糖的腫瘤免疫治療產(chǎn)生了很有前景的結(jié)果。因此-葡聚糖受體似乎是一種可以通過(guò)CAM激活NK細(xì)胞的參與分子。 -葡聚糖是葡聚糖聚合物的異質(zhì)群體，根據(jù)糖鏈結(jié)構(gòu)差異可分-(13)-葡聚糖和-(l6)-葡聚糖，這些多糖主要是組成了真,39,.,菌、蘑菇、植物和某些細(xì)菌的細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分。這些碳水化合物被公認(rèn)的經(jīng)典模式識(shí)別分子，而且是被先天性的免疫系統(tǒng)所識(shí)別。,40,.,沒(méi)有血漿分子識(shí)別這種碳水化合物結(jié)構(gòu)，脊椎動(dòng)物識(shí)別-葡聚糖似乎完全是通過(guò)細(xì)胞膜上的一些受體起作用的。 在無(wú)脊椎動(dòng)物的-葡聚糖識(shí)別系統(tǒng)是和脊椎動(dòng)物的識(shí)別是完全不