1、藥物相互作用及其臨床意義,1,一、藥物相互作用概況,1. 定義：drug interaction 是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時，在體內(nèi)產(chǎn)生作用的干擾或在體外容器內(nèi)就發(fā)生藥物性質(zhì)的改變，結(jié)果使藥物療效從量變到質(zhì)變。包括藥效增強或減弱，作用發(fā)生加快或減慢，作用維持時間延長或縮短，甚至產(chǎn)生新的藥理作用或不良反應(yīng)。,2,一、藥物相互作用概況,2. 舉例： 有利的：雌激素與孕激素一起制成避孕藥；L-多巴與脫羧酶抑制劑合用治療帕金森病；利尿藥與受體阻斷劑合用治療高血壓；鐵劑與葉酸合用預(yù)防妊娠貧血；TMP與磺胺藥合用提高抗感染作用。 不利的：出血、低血糖休克、驚厥、高血壓危象。如高血壓患者在

2、服用降壓藥過程中，為治療另一疾病而服用另一種藥物，可造成降壓藥效果下降，卻認為是對降壓藥產(chǎn)生耐受而增加降壓藥劑量，當(dāng)停用另一種藥物后，造成低血壓。,3,一、藥物相互作用概況,3. 研究概況 我國自20世紀(jì)70年代才有記載。如何將所學(xué)的藥品知識（包括化學(xué)、藥理學(xué)、物理學(xué)、藥劑學(xué)等）正確應(yīng)用于臨床治療中，即基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，另外也是臨床藥理學(xué)與臨床藥學(xué)的重要研究內(nèi)容。 聯(lián)合用藥的意義：（1）提高藥物的療效；（2）減少藥物的不良反應(yīng)；（3）延緩機體對藥物的耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生。,4,二、藥物相互作用與分類,藥物相互作用的方式： （1）體外藥物的相互作用； （2）藥代動力學(xué)方面的相互作用； （3

3、）藥效學(xué)方面的相互作用。 1. 體外相互作用，又稱藥物配伍禁忌：屬藥劑學(xué)范疇。 液體藥物用前混合，如果發(fā)生渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體及變色等外觀異常，容易被察覺；但如果外觀正常，而藥物作用發(fā)生改變，則易被忽視。例如：,5,二、藥物相互作用與分類,外科手術(shù)時將肌松藥琥珀酰膽堿與麻醉藥硫噴妥鈉混合，前者在堿性溶液中水解失效； 青霉素G與慶大霉素加入大輸液中緩慢滴注，因藥物濃度過低，滴注速度過慢，很難達到有效血藥濃度，同時藥物在水溶液中時間過長易水解失效； 20%磺胺嘧啶鈉注射液（pH9.5-11）與10%葡萄糖注射液（pH3.5-5.5）混合，使前者析出結(jié)晶，隨血液進入微血管可致栓塞; 賦形劑的影響：,

4、6,2. 體內(nèi)相互作用 (1)藥動學(xué)方面的相互作用 主要影響藥物吸收的相互作用： 吸收既取決于藥物本身的理化性質(zhì)，如脂溶性、解離度、吸附與絡(luò)合等，又取決于機體的生理生化因素，如消化液pH值、胃腸蠕動、血液循環(huán)、空腹與飽食等。,7,a. 脂溶性與解離度：多數(shù)藥物以被動擴散方式吸收入血，其擴散能力取決于脂溶性，脂溶性高，解離度小，擴散能力強。 b. pH值：正常胃液pH7，弱堿性藥物如茶堿、奎尼丁、麻黃堿、安替比林等解離度大，吸收少；弱酸性藥物如水楊酸、香豆素、磺胺類及巴比妥類則易吸收。若巴比妥類與NaHCO3合用時，胃液pH增加，使前者解離增多，導(dǎo)致吸收減少。,8,c. 胃腸蠕動： 胃腸蠕動增強

5、則藥物很快到達小腸，對于在小腸吸收的藥物則起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃腸蠕動減弱則起效慢，但吸收完全。 例如：地高辛與溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林使腸蠕動變慢，延長了地高辛停留在小腸的時間，故吸收增加，易致中毒；而甲氧氯普胺使腸蠕動加快，縮短了地高辛停留在小腸的時間，故吸收減少，易致療效下降。 d. 血液循環(huán)：粘膜血管擴張時，血流量增加，藥物吸收增加；反之，吸收減少。 例如：普魯卡因常常與腎上腺素合用，后者使皮膚粘膜血管收縮，從而延長前者的局麻維持時間。,9,e. 飲食：對藥物常常有吸附作用而影響藥物吸收。例如： 四環(huán)素成人頓服0.5g時，空腹服用后血清濃度比飯后30mi

6、n服用高3-8倍，故飯后服用雖可減輕胃腸道反應(yīng)，但可明顯減低抗菌效應(yīng)，這是常常被忽視的問題； 消膽胺系陰離子交換樹脂，對酸性分子有很強親和力，可與甲狀腺素、華法林、阿司匹林等多種藥物結(jié)合，妨礙它們的吸收，如粘液水腫患者常伴有血膽固醇過高，因此在用甲狀腺素治療同時合用消膽胺可以降低血膽固醇，但會使甲狀腺素吸收減少，療效降低。,10,主要影響藥物代謝的相互作用： 影響肝藥酶活性的藥物可能會影響其它藥物的療效。 a. 酶誘導(dǎo)劑：使藥物t1/2縮短，血濃度減小， 但并不一定導(dǎo)致療效減弱：如可待因、麻黃堿的代謝產(chǎn)物與原藥的藥理活性相同。 苯巴比妥可削減雙香豆素的抗凝作用，合用一周以上，全部患者出現(xiàn)抗凝藥

7、失效，因此合用時應(yīng)增加抗凝藥用量，而停用苯巴比妥時則應(yīng)相應(yīng)減少用量；乙醇可明顯縮短苯巴比妥、甲磺丁脲等多種藥物的t1/2，嚴(yán)重影響其療效；吸煙者血中非那西丁濃度常低于服用相同劑量的不吸煙者。,11,b. 酶抑制劑：氯霉素與苯妥英鈉合用使后者血濃度提高4-5倍；若與甲磺丁脲合用可致低血糖休克。 c. 此外，有些食物也會影響藥物代謝：食用白菜及卷心菜等縮短安替比林的t1/2，使非那西丁血藥濃度降低34-67%；含多巴和酪胺的食物（蠶豆、香蕉、干酪等）不能與單胺氧化酶抑制劑合用，否則使NE增多，導(dǎo)致血壓升高，故服用MAOI的高血壓患者應(yīng)禁食這類食物。,12,主要影響藥物分布的相互作用： a. 競爭蛋

8、白結(jié)合部位：藥物與血漿蛋白結(jié)合也是決定藥物作用強度及作用維持時間的重要因素。 結(jié)合型藥物：不被轉(zhuǎn)運；不表現(xiàn)藥理活性；不透過血腦屏障；不被肝代謝；不被腎臟排泄。 如：保泰松能與華法林、洋地黃、甲磺丁脲、甲苯磺丁脲競爭血漿蛋白，結(jié)合力大者可把結(jié)合力小者置換游離下來；血漿蛋白低者，同樣劑量藥物游離型增加，導(dǎo)致療效和毒性都增加。 b. 組織分布：組織血流量和組織親和力影響藥物在組織的分布量。,13,主要影響腎臟排泄的相互作用： a. 腎小球濾過：游離型容易濾過，因此血漿蛋白結(jié)合力大的藥物可促進結(jié)合力小的藥物游離、濾過，導(dǎo)致t1/2縮短。 b. 腎小管排泌：經(jīng)同一排泌系統(tǒng)時產(chǎn)生競爭性抑制作用。例如：羧丙

9、磺胺與青霉素合用使后者排泌減少，體內(nèi)作用延長，若用以治療泌尿道感染，則效果較差；水楊酸又能與羧丙磺胺競爭排泌系統(tǒng)，若三者合用，作用更為復(fù)雜。 c. 尿液pH值：影響重吸收。如：尿液pH=8時，苯丙胺t1/2增加2倍，白天服藥到晚上仍難入睡。,14,(2)藥效學(xué)方面的相互作用 藥效學(xué)方面藥物的相互作用的結(jié)果： 協(xié)同作用：兩種或兩種以上藥物先后或同時合用，聯(lián)合用藥的效應(yīng)等于或大于單用效果之和。 拮抗作用：兩種或兩種以上藥物作用相反，合用時發(fā)生競爭性或生理性拮抗，聯(lián)合用藥的效果小于單用效果之和。,15,生理活性的相互作用 一般來講，合用的兩藥無論它們作用于同一環(huán)節(jié)還是不同環(huán)節(jié)，只要產(chǎn)生相同的生理活性

10、，總的藥理作用增強，否則減弱。 如：普萘洛爾與奎尼丁，前者阻斷-R，后者作用于離子通道，阻礙鈉內(nèi)流、鉀外流，最終的生理活性相同，故對抗心律失常有協(xié)同作用。,16,藥物在作用部位的相互作用 a. 競爭受體：酚妥拉明競爭阻斷受體，使Adr引起的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用；氨基糖苷類抗生素能阻斷終板膜上N2受體，并阻斷運動神經(jīng)末梢釋放Ach，如與筒箭毒合用，肌松作用增強，特別是在乙醚麻醉下更容易發(fā)生呼吸肌麻痹。 b. 增敏受體：例如，氟烷使受體部位敏感性增加，手術(shù)時用氟烷靜脈麻醉容易引起心律失常，可合用受體阻斷劑預(yù)防或治療。 c. 改變作用部位的遞質(zhì)及酶活力：如有機磷農(nóng)藥中毒，是乙酰膽堿酯酶失活，造成A

11、ch不能被水解而積聚，肟類化合物可使chE復(fù)活，水解Ach，阿托品可阻斷M-R，使未水解的Ach不能與受體結(jié)合，二者合用提高解毒效果。 綜上所述，藥物相互作用的機制十分復(fù)雜，不少相互作用不限于一種機制。,17,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,不良的藥物相互作用可發(fā)生在許多方面，這里不可能一敘述，可查閱有關(guān)藥物相互作用的專著。下面主要列出臨床上易見的嚴(yán)重的不良藥物相互作用，不加注意可致惡果。 （一）高血壓危象 如上所述單胺氧化酶抑制劑，如帕吉林（優(yōu)降寧)、呋喃唑酮等與擬腎上腺素藥（麻黃堿、間羥胺、哌醋甲酯）去甲腎上腺素合成前體物（酪胺、左旋多巴）、三環(huán)類抗抑郁癥藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用，會引

12、起去甲腎上腺素的大量堆積，出現(xiàn)高血壓危象。,18,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（二）嚴(yán)重低血壓反應(yīng) 1.氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，這些利尿藥均有降壓作用，可以明顯增強氯丙嗪的降壓反應(yīng)，引起嚴(yán)重的低血壓。 2普萘洛爾不宜與氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛爾可阻斷腎上腺素受體，氯丙嗪與哌唑嗪則阻滯a腎上腺素受體，兩藥合用降壓效果明顯增強。,19,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（三）心律失常 1強心苷： 不宜與排鉀利尿藥或糖皮質(zhì)激素合用，后兩者均可促進鉀排出，使血鉀降低；靜滴葡萄糖溶液與兩性霉素亦可使血鉀降低，如失鉀不予糾正，則心臟對強心苷的作用更為敏感，易發(fā)生心律失常。 強心苷不宜與鈣

13、鹽合用，特別禁忌注射鈣鹽，因為血鈣升高可使心臟對強心苷的敏感性增強，易發(fā)生心律失常。 強心苷不宜與利血平合用，因兩藥均可使心動過緩，易誘發(fā)異位節(jié)律。,20,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,2奎尼丁： 不宜與氯丙嗪合用，氯丙嗪對心臟具有奎尼丁樣作用，兩藥合用可致室性心動過速。 不宜與氫氯噻嗪等堿化尿液的利尿藥合用，由于尿液堿化，可促進奎尼丁由腎小管重吸收，提高血濃度，引起心臟毒性反應(yīng)。 3維拉帕米不宜與受體阻斷藥合用，靜脈注射維拉帕米易引起心動過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。,21,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（四）出血 1香豆素類（包括雙香豆素、硝芐丙酮香豆素、華法林等）口服抗

14、凝藥可與不少藥物如消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥產(chǎn)生相互作用，從而增強藥效，引起出血。 2肝素與阿司匹林、雙密達莫（潘生?。┖嫌?，應(yīng)十分謹(jǐn)慎，后兩者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增強，有出血的危險。與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。,22,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（五）呼吸麻痹 1.氨基糖苷類抗生素不宜與全身麻醉藥（乙醚、硫噴妥鈉等）、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，因為這類抗生素具有神經(jīng)肌肉接點傳遞阻滯作用，注射時對呼吸肌作用更明顯，故可協(xié)同引起呼吸麻痹。 2利多卡因可加強琥珀膽堿的骨骼肌松弛作用，合用時可引起呼吸麻痹。 3環(huán)磷酰胺能抑制偽膽堿酯酶的活性，使琥珀膽堿

15、不易滅活，從而加強其骨骼肌松弛作用。兩藥合用有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。,23,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（六）低血糖反應(yīng) 1口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類保泰松、呋塞米等合用，這些藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，可將與血漿蛋白結(jié)合的甲苯磺丁脲轉(zhuǎn)換出來，使血中游離甲苯磺丁脲濃度升高，降血糖作用明顯增強，引起低血糖反應(yīng)。,24,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,2氯霉素、保泰松能明顯抑制肝微粒體酶對甲苯磺丁脲的代謝，使甲苯磺丁脲的血濃度提高，降血糖作用明顯增強，引起低血糖反應(yīng)。 3降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，兩者合用除可加重低血糖反應(yīng)外，并可使降血糖藥引起的急性低血糖先兆癥象掩蓋起來，因而危險性更

16、大。胍乙啶也能加強降血糖藥的降血糖作用，合用時降血糖藥應(yīng)減量，否則易引起低血糖反應(yīng)。,25,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（七）嚴(yán)重骨髓抑制 1甲氨蝶吟不宜與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可從血漿蛋白結(jié)合部位將甲氨蝶吟置換出來，血中游離型甲氨蝶吟的濃度升高，對骨髓的抑制明顯增強，可引起全血細胞減少。 2別嘌呤醇不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用，別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，使后兩藥代謝減慢，血濃度提高，對骨髓抑制加強。如需合用，必須把硫唑嘌呤、巰嘌呤的用量減少。別嘌醇亦能加強環(huán)磷酰胺對骨髓的抑制的作用，機制不明。,26,三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用,（八）聽力反應(yīng) 1依他尼酸、呋塞米不宜與氨基糖苷類抗生素合用，兩者在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，合用后耳聾的發(fā)生率明顯增加，尤其在尿毒癥病人更易發(fā)生。 2氨基糖苷類抗生素不宜與抗組胺藥（尤其是苯海拉明、茶苯海明）合用，抗組胺藥可掩蓋這類抗生素的聽神經(jīng)毒性癥狀，不易及時發(fā)覺。,27,要記住所有已知的、有臨床意義的相互作用及其作用機制是不可能的，一些通則無需死記，只要掌握基本原則： 對治療窗很窄的藥物，或者需要保持一定血藥濃度的藥物（抗凝劑、抗驚厥藥、細胞毒藥、降血壓藥、抗感染藥、洋地黃苷、降血糖藥、免疫抑制藥等）應(yīng)