1、冠心病患者的血脂管理-路在何方,庫(kù)車(chē)縣人民醫(yī)院心內(nèi)科-豐明俊 2016年5月19日,內(nèi)容,一、血脂與冠心病 二、血脂異常管理指南的變遷 三、降脂治療面臨的困惑 四、血脂異?？刂菩麓胧?Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.,WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009. LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1

2、389. TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622,Proportional reduction in event rate (SE),50%,40%,30%,20%,10%,0%,-10%,0.5,1.0,1.5,2.0,Reduction in LDL cholesterol (mmol/L),21%,Major Vascular Events,CTT：LDL-C降低與主要血管事件 LDL-C每降低1mmol/l，MVE風(fēng)險(xiǎn)降低20%,Lancet 2005; 366: 1267-78,內(nèi)容,一、血脂與冠心病 二、血脂異常管理指南的變遷 三、降脂治療面臨的困惑 四、

3、血脂異常控制新措施,高危100mg/dl(最佳70mg/dl),美國(guó)NCEP ATPIII1,2004 年,極高危80mg/dl 高危100mg/dl,中國(guó)成人血脂防治異常指南,2007年,高危2mmol/L(77mg/dl) 或50%,加拿大血脂異常和心血管病防治指南,2009年,高危2.5mmol/L,極高危1.8mmol/L和或50%,歐洲ESC/EAS 血脂異常治療指南,2011年,1620,ESC心血管疾病預(yù)防指南,2012年,不設(shè)LDL-C具體目標(biāo)值,ACC/AHA 降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)治療指南,2013年,目標(biāo)非HDL-C；LDL-C ；apoB,NLA血脂異常管理建議,2014年

4、,血脂異常管理指南變遷,高危/極高?；颊叩慕礚DL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格,高危2.5mmol/L,極高危1.8mmol/L和或50%,降脂達(dá)標(biāo)新主張：,極高?；颊咝枰鼜?qiáng)降脂：降 LDL-C 達(dá),Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818, 極高危：確診的心血管疾病 *（如 通過(guò)侵入或非侵入性檢查 *診斷的CVD）、陳舊性心梗、 ACS 、冠脈血運(yùn)重建（ PCI或CABG ）、其他動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)、 缺血性卒中和外周動(dòng)脈疾病、 2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官損害 、中重度CKD或SCORE評(píng)分 10%,*如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、負(fù)荷超聲心

5、動(dòng)圖、超聲發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊, 高危：?jiǎn)蝹€(gè)危險(xiǎn)因素明顯提高（如家族性血脂異常和嚴(yán)重高血壓）， SCORE評(píng)分5% 且,10%,2011 年ESC/EAS血脂異常治療指南,ASCVD 管理成為新指南關(guān)注的焦點(diǎn),降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和事件被指南一致推薦為治療的最終目標(biāo),2013 ACC/AHA cholesterol guideline,2014 NLA DYS management recommendation(draft),2013 IAS positioning paper,2014 NICE guideline,內(nèi)容,一、血脂與冠心病 二、血脂異常管理指南的變遷 三、降脂治療面臨的困惑 四、血脂

6、異?？刂菩麓胧?Low-density lipoprotein cholesterol of less than 70 mg/dL is associated with fewer cardiovascular events in acute coronary syndrome patients,Therapeutics and Clinical Risk Management 2015:11 659667,血脂異常 - 所有患者 -,Gitt et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2011; online,Statin under-use and low pr

7、evalence of LDL-C control among U.S. adults at high risk of coronary heart disease,Am J Med Sci. 2014 August ; 348(2): 108114.,他汀類(lèi)治療后LDL-C未達(dá)標(biāo)的高?；颊叩闹委熯x擇,1. 他汀類(lèi)劑量加倍,2. 更換為更有效的他汀類(lèi),3. 使用非他汀類(lèi)藥物聯(lián)合治療,他汀類(lèi): “6原則”,10,20,40,80,LDL減少（%）,mg 他汀類(lèi),*此非比較性研究，為各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)報(bào)告的副作用發(fā)生率,他汀劑量翻倍: 最大劑量發(fā)生潛在副作用,20,40,80,10,20,40,80,0

8、,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,肝酶升高 (病人%),80,40,1.7 ,4 ,2.3 ,20,他汀劑量 (mg),阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,他汀類(lèi)治療后LDL-C未達(dá)標(biāo)的高?；颊叩闹委熯x擇,1. 他汀類(lèi)劑量加倍,2. 更換為更有效的他汀類(lèi),3. 使用依折麥布-他汀類(lèi)聯(lián)合治療,可定40mg未在中國(guó)上市,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,他汀類(lèi)治療LDL-C未達(dá)標(biāo)的高?；颊叩闹委熯x擇,1. 他汀類(lèi)劑量加倍,2. 更換為更有效的他汀類(lèi),3

9、. 他汀類(lèi)與其他類(lèi)藥物聯(lián)合治療,ACCORD血脂試驗(yàn)：預(yù)先設(shè)計(jì)的大血管事件次要終點(diǎn),* P 值根據(jù)期間監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行調(diào)整.,膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：尼曼-匹克C1型類(lèi)似蛋白 Niemann-Pick C1 Like 1,2020/7/11,The Discovery and Development of Zetia,MTP,膳食膽固醇,膽源性膽固醇,腸細(xì)胞,腸腔中的膽固醇,膽酸,食縻中的膽固醇,膽固醇,膽固醇酯,乳縻微粒,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或被動(dòng)擴(kuò)散？,NPC1L1,依折麥布有效降低LDL-C水平,Bays,et al.Clin.Ther,2001; 23:1209-30.,依折麥布與任何他汀聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用

10、他汀多降低 19 至 23 的 LDL-C,他汀,他汀+依折麥布,Davidson, JACC 2002;40:2125 Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 Melani, EHJ 2003;24:717-728 Kerzner, AJC 2003;91:418-424 Gagne, AJC 2002;90:1084-1091,葆至能，降幅 50%,瑞舒伐他汀10mg (n=475),依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg (n=476),Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin. 2006 ;22(10):2041-

11、2053.,葆至能，降幅 50%,Foody JM, et al. Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.,1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernndez JM et al. I

12、nt J Clin Pract 2005;59:619-27,他汀類(lèi)治療未達(dá)標(biāo)患者 加用依折麥布的療效，額外降LDL-C達(dá)27%,依折麥布/他汀聯(lián)合治療: 互補(bǔ)機(jī)制，膽固醇合成及吸收雙重抑制,薈萃分析：依折麥布與他汀聯(lián)合治療不增加他汀的不良反應(yīng),Toth PP, et al. Int J Clin Pract 2012;66(8):800-812.,藥物相關(guān) 不良反應(yīng),藥物相關(guān) 嚴(yán)重不良反應(yīng),藥物相關(guān)不良反應(yīng)而停藥,血脂異常相關(guān)剩留風(fēng)險(xiǎn)受到關(guān)注,盡管當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療包括LDL-C達(dá)標(biāo)、強(qiáng)化控制血壓和血糖，但大血管事件和微血管并發(fā)癥的剩留血管風(fēng)險(xiǎn)仍然在多數(shù)患者中持續(xù)存在。 這類(lèi)患者的血脂異常表現(xiàn)為

13、：TG升高、HDL-C水平較低，或同時(shí)伴隨有載脂蛋白B和非HDL-C升高，被稱(chēng)為“致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異?！?。,Am J Cardiol2008，102(Suppl)：1K-34K,由R3i（全球減少剩余風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)）國(guó)際指導(dǎo)委員會(huì)委員發(fā)布,緩釋煙酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依澤替米被貝10mg/d,新指南不支持非他汀治療的獲益,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print Boden William E, et al. N Engl J Med 2011;365:225

14、5-67,近期HPS2-THRIVE，也未能達(dá)到主要終點(diǎn)而被提前終止,European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445 /article/1515533.do,以升高HDL為靶點(diǎn)的其他藥物治療,膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑：torcetrapib ILLUMINATE研究（2007年） 15000例冠心病患者隨機(jī)接受 阿托伐他汀 阿托伐他汀torcetrapib 中期分析表明torcetrapib組死亡人數(shù)較阿托伐他汀單藥組增加，研究提前終止。 torcetrapib組

15、收縮壓升高4.6mmHg，CRP炎癥因子表達(dá)增加，這些變化可能影響了它的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。,The ACCELERATE Trial Impact of the Cholesteryl Ester Transer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Outcome,主要有效終點(diǎn)的累積發(fā)生率,次有效終點(diǎn),不良臨床以及生物化學(xué)事件,目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Eng

16、l J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,Bad years for HDL,非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng),潛在不良反應(yīng),PCSK9抑制劑,PCSK9抑制劑，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶； 其在三期臨床試驗(yàn)ODYSSEY、COMBO 及GAUSS-2試驗(yàn)中證實(shí)能有效降低LDL。 目前，有2種此類(lèi)藥物Alirocumab及Evolocumab于2015年通過(guò)美國(guó)FDA審批； 主要適應(yīng)證為雜合子家族性高膽固醇血癥及需進(jìn)一步降脂治療的臨床動(dòng)脈粥樣硬化硬化性心血管疾病。,GAUSS-3研究,GAUSS-3試驗(yàn),GAUSS-3試驗(yàn),PCSK抑制劑的系列研究,LAPLACE-2 DESCARTES MENDEL-2 RUTHERFOR