1、.,1,川崎病的診治現(xiàn)狀,.,2,內容提要 川崎病的診斷標準 不完全性KD的診斷 川崎病的鑒別診斷 川崎病的治療 IVIG無反應型KD及其處理 川崎病的遠期隨訪,.,3,川崎病 急性、發(fā)熱性、出疹性疾病 多見于618個月嬰幼兒 全身性血管炎，主要累及中、小動脈，常累及冠狀動脈,.,4,臨床表現(xiàn),.,5,.,6,實驗室檢查 無特異性，但有助于KD的診斷(American Academy of Pediatrics，American Heart Association ) 發(fā)病7 d后PLT顯著增多(450109/L)； 急性期WBC增多(15109/L)，以粒細胞為主； CRP顯著增高(30mg

2、/L)； ESR顯著增快40mm/(1 h)； 不明原因的貧血； 低白蛋白血癥(白蛋白30 g/L)； 血清ALT和AST升高； 無菌性膿尿，尿WBC每高倍視野10個。,.,7,超聲心動圖 正常冠狀動脈內徑： 2歲，5歲，0.3即提示冠狀動脈擴張。 內徑大于8mm為巨大動脈瘤。 冠狀動脈造影（CAG）為診斷冠脈病變的最精確方法,.,8,冠狀動脈瘤（CAA）分類： 小動脈瘤或擴張（CAD）：局部冠狀動脈擴張，內徑4mm。 中等動脈瘤：冠狀動脈管腔內徑4mm且8 mrn，5歲兒童冠狀動脈內徑為正常的1.54.0倍。 巨大冠狀動脈瘤：冠狀動脈管腔內徑8mm。5歲兒童冠狀動脈內徑大于正常的4倍。,.,

3、9,KD并冠狀動脈損害的高危因素： Harada（原田）評分法： （1）年齡l歲； （2）男性； （3）白細胞12109/L； （4）血漿Alb35 g/L； （5）血細胞壓積0.35； （6）CRP40 mg/L； （7）PLT3.50109/L。 發(fā)病7 d以內計分，每項為1分，積分4分以上者為高危人群。 -Harada K. Acta Pediatr Jpn, 1991, 33(6): 805-810.,.,10,Kobayashi（小林）評分法： （1）血鈉133 mmol/L （2分）； （2）AST100 IU/L（2分）； （3）外周血中性粒細胞分類0.80（2分）； （4）IV

4、IG開始治療時間在病程4 d內（2分）； （5）CRP100 mg/L（1分）； （6）PLT300109/L（1分）； （7）年齡1歲（1分）。 積分在7分以上者為高危人群。 -Kobayashi T, et al. Circulation, 2006, 113(22): 2606-2612.,.,11,冠狀動脈擴張常見原因： （1）動脈粥樣硬化； （2）川崎?。?（3）多發(fā)性大動脈炎； （4）先天性冠狀動脈疾??； （5）結締組織病(SLE，馬方綜合征)； （6）繼發(fā)于嚴重發(fā)紺先心??； （7）少見原因包括晚期梅毒,特發(fā)性或醫(yī)源性創(chuàng)傷或夾層等。 （8）特發(fā)性CAD：除外上述病因。 -Anton

5、iadisa AP, et al. Int J Cardiol, 2008, 130:e335e343.,.,12,診斷標準 1、具有5項主要癥狀，其中為必備條件，除外其他疾病，即可確診。 2、若患兒不明原因發(fā)熱超過5 d，伴3項其他主要癥狀，并經二維超聲心動圖確診存在CAD或CAA，除外其他疾病，亦可確診。,.,13,不完全（不典型）KD 1、具有發(fā)熱5d，僅有其它2項（或3項）臨床特征，超聲心動圖顯示冠狀動脈瘤，除外其他疾病。 2、僅有其它4項臨床特征，但可見冠狀動脈壁輝度增強，除外其他疾病。 冠狀動脈擴張、管壁回聲增強、管腔不規(guī)則等冠狀動脈病變表現(xiàn)，或出現(xiàn)左心室收縮功能降低、二尖瓣返流及

6、心包積液等有助于不完全KD的診斷。 -Freeman AF, et al. Prog Pediatr Cardiol, 2004, 19: 123-128.,.,14,KD復發(fā) 發(fā)生率3% 診斷：標準相同 CAA發(fā)生率略高,.,15,鑒別診斷,.,16,對于診斷困難、高度懷疑的病例，應積極做心臟超聲，超聲檢查的時間在病后7日內，814日，至少23次，以防冠脈損傷漏診。 考慮到冠狀動脈損害所引起的嚴重預后，稍有過度的診斷是安全的。但在確定治療前，應除外一些疾病。不能除外KD時，應按KD治療。 -Sonobe （圓部）T, et a1. Pediatr Int, 2007, 49(4): 421-

7、426.,.,17,治 療,.,18,IVIG 作用機制： 免疫負反饋調節(jié)（CD8+，活化CD4+），減少IgG合成； 反饋抑制多種自身抗體產生； 封閉免疫活性細胞壁上的Fc受體，抑制其活化，抑制細胞因子產生； 封閉血小板表面的Fc受體，阻止血小板黏附、聚集、預防血栓形成； 封閉血管內皮細胞的Fc受體，抑制血管的免疫性損傷； 通過某種特異性抗體作用于外源性抗原。,.,19,IVIG 方案： 400mg/kg.d，連用5 d （已不用）； 1 g/ kg.d，連用2 d； 單劑2 g/kg，1012 h輸入。 Meta分析顯示，IVIG治療存在劑量反應效應，2g/kg單次應用效果最佳。 -Ter

8、ai （寺井）M, et a1. J Pediatr, 1997, 131(6):888-893. 最好時機為發(fā)病57 d，在10 d內使用均有效。 有些KD患兒確診時發(fā)病已超過10天，但未超過14天，無論患兒是否發(fā)熱，只要患兒仍有全身炎癥表現(xiàn)，如球結膜充血或化驗指標CRP升高、ESR增快，仍應采用大劑量IVIG治療。 不良反應：心功能不全、過敏反應、休克、無菌性腦膜炎等。,.,20,IVIG無反應KD 1. 在發(fā)病10天內接受 IVIG 2g/kg輸注（一次或分次）后48小時，患兒體溫仍高于38； 2. 給藥后27天（甚至2周）再次發(fā)熱， 符合至少一項KD診斷標準者。 發(fā)生率約10%。其特點

9、為WBC、N%、ESR較高，冠脈病變發(fā)生率高。 -Newburger JW, et al. Pediatrics, 2004, 114(6): 1708- 1733. - Freeman AF, et al. Pediatr Infect Dis J, 2004，23(5):463-464.,.,21,Fukunishi（福西）等提出： CRP100 mg/L、LDH590 IU/L及Hb100 g/L，可以預測IG無反應性。 -Fukunishi M, et al. J Pediatr, 2000, 137: 172-176. IVIG無反應的高危因素： 血鈉133 mmol/L，首次IVI

10、G治療時熱程5天，年齡12月，PLT30.0 109/L ，AST100 IU/L，中性粒細胞百分比80%，CRP10 mg/dl （三高四低）。 -Kobayashi T, et al. Circulation, 2006, 112: 2606-2612.,.,22,IVIG無反應KD治療 尚無統(tǒng)一的方案，目前以下幾種方法可以考慮應用： 再用1次IVIG(2g/kg)； 應用皮質激素： MPSL 30mg/kg.d，連續(xù)3天或地塞米松0.3mg/kg.d 連續(xù)3天； 應用血漿置換療法； 蛋白酶抑制劑(烏司他丁)：5000u/kg/次，緩慢靜脈注射，3-6次/天， 連用13天； 免疫抑制劑(環(huán)

11、磷酰胺)； 抗細胞因子療法：TNFa抗體(Infliximab，英昔單抗)及血小板糖蛋白b/a受體抑制劑(Abciximab，阿昔單抗)。 -Sundel RP, et al. J Pediatr, 2003, 142: 611-616. -Jibiki T, et al. J Pediatr, 2004,163: 229-233.,.,23,2003年日本小兒循環(huán)學會診療指南： IVIG無反應型KD的治療首選IVIG追加療法，劑量lg/kg或2g/kg。若IVIG追加治療無效，建議加用甲潑尼龍、尿激酶、烏司他丁或血漿置換。 -日本小児循環(huán)器學會學術委員會日本小児循環(huán)器學會雑誌，2004，20

12、(1)：54-62.,.,24,ASA 作用機制：抑制血小板COX，阻斷TXA2的產生，抑制血小板凝集及血栓形成。 方案： 美國心臟病協(xié)會：急性期大劑量口服80 100mg/kg.d，持續(xù)服藥至第14天，以后給予35 mg/kg.d。 日本：急性期中等劑量(3050mg/kg.d，分23次服用)，退熱4872 h，即改為小劑量(35 mg/kg.d) ， 1次服用。 中國：急性期3050mg/kg.d，體溫正常3 d后，減量為1030 mg/kg.d，再用2周，根據(jù)血沉、C反應蛋白(CRP)等恢復情況，減為35 mg/(kg.d)。 教科書：兒科學第7版：每日3050 mg/kg，分23次服用

13、，熱退后3天逐漸減量，約2周左右減至35mg/kg.d。 實用兒科學（第7版）：急性期30100mg/kg.d，熱退后減至35 mg/kg.d。 停藥指征：血沉、血小板恢復正常，如無冠狀動脈異常，一般在發(fā)病后68周停藥；對有CAL患兒須持續(xù)用藥，直到CAL消失。,.,25,糖皮質激素（GCs） 使用仍存爭議。 作用機制： 作用于細胞膜糖皮質激素受體，具有穩(wěn)膜及阻斷受體活化作用； 抑制多種細胞因子及COX2，阻斷炎癥； 影響前炎癥因子NFB活性，減少致炎性細胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)和誘發(fā)抗炎性細胞因子IL-10的釋放而減輕炎癥反應。 方案： 靜脈滴注甲潑尼龍30 mg/kg.d連

14、續(xù)用3 d，退熱后改為2 mg/kg.d口服，2周內逐漸減量至停用； 2mg/kg.d靜點共57天，退熱后改為2 mg/kg.d口服，2周內逐漸減量至停用； 口服潑尼松12 mg/kg.d，退熱后逐漸減量，用藥46周。,.,26,適用于： 1、IVIG無反應型KD； 2、嚴重并發(fā)癥：心臟炎伴心功能不全、噬血綜合征、指趾壞疽 不足： 破壞成纖維細胞，影響冠脈病變的修復；增加血小板聚集，促進血栓形成；不能降低CAL及心血管不良事件的發(fā)生率。 GCs治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿司匹林合用。大劑量GCs沖擊治療時，建議使用肝素抗凝并行超聲心動圖監(jiān)測和血壓檢測。如果已有冠脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑

15、尼龍靜注或口服潑尼松治療,.,27,其他藥物治療 氯吡格雷（clopidogrel）：選擇性地抑制ADP與血小板ADP受體的結合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化，抑制血小板聚集。1mg/kg.d/1。 雙嘧達莫（dipyridamole）：作用于血小板的A2受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內cAMP增多，抑制TXA2形成。35mg/kg.d/3。 低分子肝素鈣：60 IU/kg，皮下注射7天。 華法林： 0.1mg/kg.d開始，維持INR 2.02.5。,.,28,介入治療 KD合并冠狀動脈狹窄介入治療的指征： 有缺血性表現(xiàn)但是心臟負荷試驗顯示有可逆性缺血的患兒。

16、心臟負荷試驗無缺血性表現(xiàn)但是左冠狀動脈前降支75%管腔狹窄者。 出現(xiàn)心肌缺血癥狀的患兒。 雖然臨床無心肌缺血性癥狀，但是心臟負荷試驗有缺血表現(xiàn)者。 嚴重左室功能不全者。 禁忌證： 有多支多處血管病變或者狹長的冠狀動脈節(jié)段性狹窄。 開口處血管損傷的患者。 -Akagi T. Pediatr Cardiol, 2005, 26(2): 206-212. -黃萍, 等.川崎病冠狀動脈病變介入療法的研究現(xiàn)狀.中華兒科雜志, 2002,40(11):675-677.,.,29,外科手術治療 巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或長期心肌缺血者，可行冠狀動脈搭橋術（CABG）。,.,30,預后及隨訪,預后：K

17、D為自限性疾病，病程68周，有心血管癥狀時可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。 發(fā)病1個月后還有心臟損害稱為后遺癥。冠狀動脈損害是引起猝死的主要原因，成年后冠狀動脈粥樣硬化的危險因素。 隨訪：發(fā)病2個月內，每2周隨訪1次，包括超聲心動圖及血小板檢查等；病程26個月，每12個月1次；病程6個月1年，每3個月1次。1 年后根據(jù)情況進行隨訪。有冠狀動脈病變者長期隨訪。,.,31,冠狀動脈病變重癥度分級： I級：冠狀動脈無改變，包括急性期未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈改變； 級：急性期一過性冠狀動脈擴張，即出現(xiàn)輕微冠狀動脈擴張，但于病程30 天內冠狀動脈恢復正常； 級：冠狀動脈消退(regression)，指冠狀動脈擴張持續(xù)30 天，但在發(fā)病1年內冠狀動脈恢復正常。且不屬于V級； 級：殘存冠狀動脈瘤，指定