1、.,1,慢性淋巴細(xì)胞白血病,.,2,CLL概述,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種B淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，其特點(diǎn)為成熟形態(tài)的淋巴細(xì)胞在體內(nèi)積聚，使血液和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，進(jìn)而引起淋巴結(jié)、肝、脾腫大，并可累及其他組織器官。,CLL與SLL本質(zhì)上是同一種疾病因主要累及部位不同而造成的不同表現(xiàn)形式。 所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T幼稚淋巴細(xì)胞白血病（T-PLL）,.,3,CLL流行病學(xué),CLL是西方國家最常見的白血病之一，約占美國所有白血病的30%。 男性發(fā)病率高于女性，男女比例約為1.7:1。美國每年男女發(fā)病率分別為每十萬人6.75和3.65，歐洲分別為5.87和4

2、.01。 CLL多發(fā)于老年人，中位診斷年齡為70歲，發(fā)病率隨年齡增長快速上升。,.,.,4,診斷,.,5,診斷標(biāo)準(zhǔn),外周血B淋巴細(xì)胞5109/L，且3個(gè)月；或者B淋巴細(xì)胞5109/L，但骨髓表現(xiàn)為典型的CLL細(xì)胞浸潤致血細(xì)胞減少。 血涂片中的白血病細(xì)胞特征表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)少，核致密，核仁不明顯，染色質(zhì)部分聚集。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞55%。,血液 細(xì)胞學(xué),典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱陽性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱陽性+、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）- 某些病例可能是sIg強(qiáng)陽性、CD23-或弱陽性、CD20

3、強(qiáng)陽性,免疫 表型,.,6,基本檢查,1、血細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)足以確診CLL/SLL（不必行活檢） CLL診斷需要外周血單克隆淋巴細(xì)胞5109/L 單克隆淋巴細(xì)胞需要流式細(xì)胞明確 流式細(xì)胞標(biāo)記包括：、CD19、20、5、23、10及cyclingD1或FISH 檢測t(11;14)；t(11q;v) 2、確診必須依賴于充分的免疫表型分型 CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、細(xì)胞周期蛋白D1， 或 流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)做的細(xì)胞表面標(biāo)記物分析/、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10等 3、B淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù),.,7,有助于確定預(yù)后和/或治療決策的檢查,1、FISH或細(xì)胞遺傳學(xué)檢測：+12

4、；del(11q)；del(13q)；del(17p) 2、分子學(xué)分析檢測：IGHV突變情況 3、流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化檢測CD38和Zap70表達(dá) 4、 TP53基因測序,.,8,診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL相關(guān)檢查,基本項(xiàng)目,體檢：注意帶有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括韋氏環(huán)、肝脾大小 體能狀態(tài) B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕 CBC、白細(xì)胞分類、血小板計(jì)數(shù) 生化常規(guī) 乙型肝炎相關(guān)檢測（如擬用CD20單克隆抗體） 超聲心動(dòng)圖（如需蒽環(huán)類或蒽二酮為基礎(chǔ)的方案） 育齡婦女行妊娠試驗(yàn)（如擬行化療）,有助于診斷的檢查,免疫球蛋白定量 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、結(jié)合珠蛋白測定、直接Coombs試驗(yàn) 應(yīng)當(dāng)在開始治療前行胸/腹/盆腔CT（特

5、別是當(dāng)存在淺表淋巴結(jié)腫大和有癥狀提示存在巨大淋巴結(jié)時(shí)） 2-微球蛋白 LDH 尿酸 初始治療時(shí)骨髓活檢（穿刺涂片） 討論生育問題和精子儲(chǔ)存 PET掃描可協(xié)助引導(dǎo)淋巴結(jié)活檢（懷疑出現(xiàn)Richter轉(zhuǎn)化對(duì)CLL無用）,.,9,診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL積分系統(tǒng),CLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,.,10,診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL分期系統(tǒng),Rai分期系統(tǒng),Binet分期系統(tǒng)2,.,11,CLL的預(yù)后因

6、素,免疫球蛋白可變區(qū)（IGHV）基因突變以及流式細(xì)胞術(shù)檢測的指標(biāo),間期細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）,涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即便突變，預(yù)后也不佳。,.,12,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的鑒別,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤：與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。具有CLL的組織形態(tài)與免疫表型特征。 淋巴結(jié)和/或脾、肝腫大 無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少 外周血B細(xì)胞5109/L。,.,13,單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）的鑒別,單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥：健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。 B淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)5000/mm3 所有淋巴結(jié)均1.5cm 無貧血，無血小板減少 無淋巴組織增殖性疾病的其他臨

7、床癥狀,.,14,鑒別診斷,B幼稚淋細(xì)胞白血病（PLL） 毛細(xì)胞白血?。℉CL） 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL） 濾泡淋巴瘤（FL） 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）：淋巴結(jié)/脾腫大、無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞5109/L。,.,15,鑒別診斷：形態(tài)學(xué)特征,.,16,鑒別診斷：免疫表型,.,17,鑒別診斷：FISH,.,18,治療,.,19,符合下述任何一項(xiàng)即開始治療。,治療指征,進(jìn)行性骨髓衰竭 巨脾（左肋緣下6cm） 巨塊型淋巴結(jié)腫大（10cm） 進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多 淋巴細(xì)胞數(shù)（200109/L） 自身免疫性溶血性貧血/血小板減少 明顯的疾病相關(guān)癥狀： 乏力（嚴(yán)重

8、） 出汗 體重下降 非感染性發(fā)熱 患者意愿 臨床試驗(yàn),不符合治療指征的患者，每26個(gè)月隨訪：隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。,.,20,不伴del(11q)或del(17p)的CLL一線治療方案,年齡70歲、或有合并癥的70歲的患者： Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔單抗+苯丁酸氮芥 苯達(dá)莫司汀第一周期70 mg/m2（如可耐受則增加至90 mg/m2）利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺、潑尼松利妥昔單抗 利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱利妥昔單抗 克拉屈濱 苯丁酸氮芥,年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥的患者： 化學(xué)免疫治療 FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗） FR（氟達(dá)拉濱、利

9、妥昔單抗） PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗） 苯達(dá)莫司汀利妥昔單抗 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥,(NCCN指南推薦),.,.,21,不伴del(11q)或del(17p)的CLL體弱或有明顯合并癥的患者（不耐受嘌呤類似物）,Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔單抗+苯丁酸氮芥 利妥昔單抗（單藥） 皮質(zhì)類固醇間斷沖擊治療 苯丁酸氮芥,(NCCN指南推薦),.,22,無del(17p)或del(11q)、細(xì)胞遺傳學(xué)不明的 初診CLL一線治療推薦,存在嚴(yán)重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受氟達(dá)拉濱）： 苯丁酸氮芥潑尼松 環(huán)磷酰胺潑尼松 利妥昔單抗單藥 皮質(zhì)類固醇沖擊療法,70

10、歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的70歲患者： 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗 利妥昔單抗單藥 氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱,70歲或70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病的患者： 化學(xué)免疫治療： FCR 氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 氟達(dá)拉濱 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗,(中國指南推薦),.,23,不伴del(11q)或del(17p)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案,短期緩解（年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥）： 依魯替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔單抗 化學(xué)免疫治療 FCR PCR BR 氟達(dá)拉濱+阿侖單抗 RCHOP OFA

11、R（奧沙利鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗） Ofatumumab 來那度胺利妥昔單抗 阿侖單抗利妥昔單抗 HDMP+利妥昔單抗,年齡70歲患者的短期緩解： 依魯替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔單抗 化學(xué)免疫治療 減量FCR 減量PCR BR（苯達(dá)莫司汀利妥昔單抗） HDMP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗 利妥昔單抗+苯丁酸氮芥 Ofatumumab（奧法木單抗） 來那度胺利妥昔單抗 阿侖單抗利妥昔單抗 利妥昔單抗的劑量密集方案（2B類推薦）,長期緩解： 重復(fù)一線治療方案，直至獲得短期緩解,(NCCN指南推薦),.,24,無del(17p)或del(11q)、伴del

12、(11q)CLL復(fù)發(fā)/難治病例治療推薦,持續(xù)緩解2年且年齡70歲或年齡70歲無嚴(yán)重伴隨疾?。?化學(xué)免疫治療： FCR CHOP利妥昔單抗 HyperCVAD利妥昔單抗 劑量調(diào)整的EPOCH 利妥昔單抗 OFA R 苯丁酸氮芥潑尼松 環(huán)磷酰胺潑尼松,持續(xù)緩解2年且年齡70歲： 化學(xué)免疫治療： 減量FCR HDMP利妥昔單抗 苯丁酸氮芥潑尼松 環(huán)磷酰胺潑尼松 劑量密集利妥昔單抗 新鮮冰凍血漿利妥昔單抗,持續(xù)緩解2年： 重復(fù)一線治療方案,(中國指南推薦),.,25,伴del(17p)的CLL一線治療方案,阿侖單抗利妥昔單抗 FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗） FR（氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗） HD

13、MP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗 依魯替尼 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥,(NCCN指南推薦),.,26,伴del(17p)的CLL一線治療推薦,FCR FR HDMP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 氟達(dá)拉濱 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗,(中國指南推薦),.,27,伴del(17p)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案,阿侖單抗利妥昔單抗 RCHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松+利妥昔單抗） CFAR（環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱、阿侖單抗、利妥昔單抗） HDMP利妥昔單抗 依魯替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔單抗 來

14、那度胺利妥昔單抗 Ofatumumab OFAR（奧沙利鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）,(NCCN指南推薦),.,28,伴del(17p)的CLL復(fù)發(fā)/難治病例治療推薦,CHOP利妥昔單抗 HyperCVAD利妥昔單抗 OFAR HDMP利妥昔單抗 新鮮冰凍血漿+利妥昔單抗 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗,(中國指南推薦),.,29,伴del(11q)的CLL一線治療方案,年齡70歲或有合并癥的70歲的患者： Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔單抗+苯丁酸氮芥 BR（苯達(dá)莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受則增加至90 mg/m2 利妥昔單抗） 環(huán)磷

15、酰胺、潑尼松利妥昔單抗 減量FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗） 利妥昔單抗 苯丁酸氮芥,年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥的患者： 化學(xué)免疫治療 FCR BR PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗） Obinutuzumab +苯丁酸氮芥,(NCCN指南推薦),.,30,伴del(11q)的CLL一線治療推薦,70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的70歲患者： 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗 減量FCR 利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 氟達(dá)拉濱,70歲或70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病的患者： 化學(xué)免疫治療： FCR 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 氟達(dá)拉濱 苯丁酸氮芥潑尼松 環(huán)磷酰胺潑尼松,(

16、中國指南推薦),.,31,伴del(11q)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案,短期緩解（年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥）： 依魯替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔單抗 化學(xué)免疫治療 FCR PCR BR 氟達(dá)拉濱+阿侖單抗 R-CHOP OFAR（奧沙利鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗） Ofatumumab 來那度胺利妥昔單抗 * 阿侖單抗利妥昔單抗 HDMP+利妥昔單抗,年齡70歲患者的短期緩解： 依魯替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔單抗 化學(xué)免疫治療 減量FCR 減量PCR 苯達(dá)莫司汀利妥昔單抗 HDMP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗

17、 利妥昔單抗+苯丁酸氮芥 Ofatumumab 來那度胺利妥昔單抗 阿侖單抗利妥昔單抗 利妥昔單抗的劑量密集方案（2B類推薦）,長期緩解： 重復(fù)一線治療方案，直至獲得短期緩解,.,32,造血干細(xì)胞移植,由于自體造血干細(xì)胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療，不推薦采用。 異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。 適應(yīng)證： 氟達(dá)拉濱耐藥：對(duì)嘌呤類似物為基礎(chǔ)的治療失敗或治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā) 具有p53基因異常的患者 伴del(11q)的患者，初始治療失敗或僅獲部分緩解 Richter轉(zhuǎn)化患者。,.,33,Richter綜合征：彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的

18、CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。 自身免疫性血細(xì)胞減少癥：激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。 感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。,并發(fā)癥治療,.,34,CLL患者的支持治療（一）,.,35,CLL患者的支持治療（二）,.,36,CLL的療效定義,完全緩解（CR）：應(yīng)符合所有標(biāo)準(zhǔn)，以及患者不應(yīng)存在疾病相關(guān)的全身癥狀 部分緩解（PR）：至少符合2項(xiàng)A組標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)B組標(biāo)準(zhǔn) 疾病穩(wěn)定（SD）：無疾病進(jìn)展以及至少未取得部分緩解 疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)任何新的病變，至少符合1項(xiàng)A組標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)B組標(biāo)準(zhǔn),.,37,完成誘導(dǎo)