1、.,1,腫瘤分子靶向治療,.,2,教學(xué)目的與要求,熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類；掌握常見惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應(yīng)癥和禁忌癥以及副反應(yīng)；了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向。,.,3,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targeted therapy）。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。,腫瘤靶向治療的基本概念,.,4,理想的腫瘤靶點具有以下特點,是一種對惡性表型非常重要的大分子 在重

2、要的器官和組織中無明顯表達 具有生物相關(guān)性 能在臨床標本中重復(fù)檢測 與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,.,5,分子靶向藥物的共同特點,具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用 臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） 毒性作用和臨床表現(xiàn)與細胞毒藥物有很大區(qū)別 直接針對引起癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效,.,6,分子靶向藥物的范疇,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 腫瘤血管生成抑制劑 單克隆抗體 基因治療 抗腫瘤疫苗,.,7,靶向藥物作用機制,.,8,.,9,主要分子靶向藥物的分類, 小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 1. 吉非替尼（G

3、efitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）。 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。 IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(

4、RAD-001)。 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。 其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,.,10,表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑,.,11,EGFR基因突變 苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TK

5、Is）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。,.,12,埃羅替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凱（Tarceva） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏 F.Hoffmann-La Roche 吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）,.,13,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,.,14,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋

6、白的磷酸化，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML），單藥有效率98%。,甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec） 生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）,.,15,2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,.,16,GIST的組織病理學(xué): 診斷應(yīng)用的生物學(xué)標記,GIST 表達 CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽性率 95% CD34 (

7、間質(zhì)/造血前體細胞標記物) 陽性率 60% 70% 波形蛋白及平滑肌肌動蛋白 陽性率 15% 60% GIST 不表達 結(jié)蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)陽性 GIST組織染色,.,17,CT 掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,.,18,CT 與 PET 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,.,19,抗EGFR的單克隆抗體,.,20,2004年2月26日，美國FDA批準C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ，或單藥用于

8、不能耐受化療的CRC 美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案 2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。,C225的臨床適應(yīng)癥,.,21,抗Her-2的單克隆抗體,.,22,Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細胞生長的酪氨酸激酶通路活化。 作用機制是干擾 Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,.,23,Trastu

9、zumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對乳腺癌的有效率15%24%，與化療合用有效率41%56%，與化療無論同時抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。,臨床療效,.,24,抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體,.,25,是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠）

10、，能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏 （F.Hoffmann-La Roche）,.,26,Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評價病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個月，而單用PTX，PFS 6.1個月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PT

11、X治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的臨床療效,.,27,2005年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27% vs 10%）(P0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。 證實靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究。,Avastin的臨床療效,.,28,抗CD20的

12、單克隆抗體,.,29,利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,1997年11月26日上市，是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）和補體介導(dǎo)的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導(dǎo)B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。,.,30,初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相

13、比，能夠提高老年彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長DFS。,美羅華的臨床療效,.,31,利妥昔單抗已批準用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細胞淋巴瘤； 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細胞CD20陽性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。,美羅華的臨床適應(yīng)癥,.,32,泛素-蛋白酶體抑制劑,.,33

14、,泛素-蛋白酶體途徑在維持細胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（細胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。,硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：萬珂（Velcade） 生產(chǎn)商：美國千年制藥和比利時楊森（Janssen）聯(lián)合研制,.,34,治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑

15、量地塞米松18%的有效率（P0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治療類型不會影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢，對自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國FDA于2003年5月批準該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細胞淋巴瘤的二線用藥。,.,35,多靶點抑制劑,.,36,是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。,舒

16、尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent） 生產(chǎn)商：美國輝瑞（Pfizer）,.,37,2006年1月，美國FDA批準舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無疾病進展時間27個月，而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會上，一項期臨床試驗報道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅2

17、4.9周。,.,38,索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006） 商品名：多吉美（Nexevar） 生產(chǎn)商：德國拜耳（Bayer）,2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。,.,39,是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長; 2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。,Sorafinib的作用機制,.,40,20

18、05年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA批準的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。 對化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長PFS（167天 vs 84天，P0.000001），總有效率達39%。 2007年ASCO報告對肝功能較好的肝細胞肝癌患者單藥有效率達到40%以上。,Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥,.,41,酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷Her-2和 Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。,拉帕替尼（Lapatinib，GW572016) 生產(chǎn)商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）,.,42,Lap

19、atinib治療乳癌的臨床療效,在EGF100151試驗中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進展時間（TTP）和無疾病進展生存時間（PFS）。 Lapatinib對Her-2陽性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。,.,43,Lapatinib治療腎癌的臨床療效,在EGF20001試驗中，對一線治療失敗的EGFR過度表達的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長中位TTP（

20、15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。,.,44,是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月， FDA批準的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日，F(xiàn)DA批準范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。,范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima 生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）,.,45,與TX

21、T合用二線治療b和期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延長了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的臨床適應(yīng)癥,.,46,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)及處理,.,47,Anti-EGFR藥物最常見的副反應(yīng) 毛囊角化細胞增殖區(qū)域中存在EGFR的表達 并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應(yīng) 皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān)，但嚴重程度與藥物劑量無關(guān) Cetu

22、ximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，EGFR-TKI未到達共識,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性）,.,48,皮疹一種為淺真皮層炎性細胞滲出而導(dǎo)致過度角化，另一種為化膿性的 淺表皮囊炎 皮膚活檢可見明顯變薄的角質(zhì)層,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性續(xù)）,A Pretreatment,B Posttreatment,Roy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.,.,49,絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療 林可

23、霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用 開始時局部使用抗生素，當(dāng)出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素類抗生素 爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效 組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無香味添加劑的護膚液對皮膚干燥癥有效 皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時建議佩戴帽子及長衣保護皮膚，避免長時間暴露于陽光,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（皮膚毒性）,.,50,腹瀉是靶向治療藥物常見的劑量限制性毒性反應(yīng)，常導(dǎo)致治療中斷 EGFR在正常胃腸道黏膜過度表達，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉 藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解

24、質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉 正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉 EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關(guān)性 ，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨立預(yù)測因素,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性）,.,51,接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上的患者會出現(xiàn)腹瀉 多為I-II度，一般不需預(yù)先給予抗腹瀉藥物 75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動藥物可以緩解癥狀 三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療 極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（消化道毒性）,.,52,舒尼替尼的血液學(xué)毒性較常見，需行對癥治療 ，粒細胞及血小板減少（粒缺性發(fā)熱1%） 貧血的報道多見于長期用藥

25、的患者 ，具有劑量依賴性 曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見（ IIIIV發(fā)生率1%） 利妥昔單抗維持治療組白細胞減少和中性粒細胞減少發(fā)生率均較高 （IIIIV發(fā)生率4.2%） 伊馬替尼治療也有血液學(xué)毒性的報道 （IIIIV發(fā)生率6.2-8.2%）,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性）,.,53,G-CSF /GM-CSF升白細胞/血小板治療，粒缺性發(fā)熱或IV度骨髓抑制可預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染 腫瘤相關(guān)性貧血（Cancer Related Anemia, CRA），EPO治療/補充鐵劑/輸血 IV度血液學(xué)毒性或持續(xù)時間長無法恢復(fù)必要時停藥,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（血液學(xué)毒性）,.,54,多數(shù)

26、靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝 厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性 轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭 機制尚不明確,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性）,.,55,機制不明，目前多數(shù)治療是經(jīng)驗性的 出現(xiàn)34級轉(zhuǎn)氨酶升高（超過正常值上限的5倍），即應(yīng)停藥 恢復(fù)到1級以下，可減量后重新給藥 若612周后未再次出現(xiàn)3級以上肝臟毒性，可恢復(fù)至初始劑量 若再次出現(xiàn)，則應(yīng)停藥 （伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過致死性肝炎的報告 ）,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（肝臟毒性）,.,56,人體正常腎組織中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表達 成為靶向治療藥物的攻擊目標，造成對正常

27、腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害 VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度 對血管內(nèi)皮反應(yīng)性下降 ，末梢血管阻力的毛細血管床減少，造成外周血管阻力增加 使血管內(nèi)皮的eNOS活性下降造成NO合成減少 ，導(dǎo)致血壓升高,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(腎臟毒性及高血壓）,.,57,出現(xiàn)CTC23級高血壓應(yīng)暫停靶向藥物治療，如貝伐單抗，予降壓處理至治療前水平或低于160/100mmHg再繼續(xù)治療 出現(xiàn)CTC1級蛋白尿可監(jiān)測尿常規(guī)或24小時尿蛋白繼續(xù)給藥； CTC23級行24小時尿蛋白定量檢測，2g需暫停治療；尿蛋白2g超過3月及出現(xiàn)CTC4級（腎病綜合癥）需永久停藥,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（腎臟毒性及高血壓）

28、,.,58,EGFR-TKI少見但極為嚴重的并發(fā)癥 發(fā)生率1%，而致死率接近0.3% 表現(xiàn)為新發(fā)作的或加重的呼吸困難、無明顯誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影 一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性的肺功能減退 有肺部合并癥的患者更容易出現(xiàn),常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(間質(zhì)性肺炎）,.,59,臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時應(yīng)停止EGFR-TKIs的使用 急性期間質(zhì)性肺炎時可通過停止藥物服用和（或）短期使用類固醇激素來處理,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（間質(zhì)性肺炎）,.,60,貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細胞再生，使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導(dǎo)致血栓形成 減少了氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，也可促進血栓形成 過度產(chǎn)生促紅細胞生成素，增加紅細胞壓積和血液黏稠度 促進腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來提高其細胞毒效應(yīng)，增加致炎細胞因子的釋放導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成 貝伐單抗出血風(fēng)險，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關(guān) 舒尼替尼有自限性的鼻衄 以及傷口愈合部位和腫瘤 內(nèi)部出血事件,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(栓塞及出血）,.,61,任何級別的動脈栓塞需永久停藥 靜脈栓塞予低分子肝素抗凝5 10天，監(jiān)測患者的出、凝血功能，并