1、.,1,侵襲性真菌感染的診斷及卡泊芬凈在治療中的應(yīng)用,.,2,內(nèi)容概要,侵襲性真菌感染的診斷 卡泊芬凈在侵襲性真菌感染治療中的應(yīng)用 經(jīng)驗性治療 念珠菌感染 曲霉感染,.,3,侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI),真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引起組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程 發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用 以往稱深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染,中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會 ICU真菌指南，2007,.,4,ICU患者IFI的高危因素,ICU患者病情危重且復(fù)雜 侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應(yīng)用 應(yīng)用廣譜抗菌藥物

2、常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病 皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用 器官移植廣泛開展 腫瘤化療/放療、HIV感染等 重癥患者生存時間和ICU住院時間延長,中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會 ICU真菌指南，2007,.,5,引起IFI常見菌種,念珠菌屬 曲霉屬 隱球菌屬 接合菌(主要是毛霉) 肺孢子菌,.,6,IFI診斷標準,注：* 原發(fā)性者可無宿主因素； 肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)(除外肺孢子菌),侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則 中華內(nèi)科雜志，2006,45(8):697-700,.,7,IFI診斷方法,真菌涂片及培養(yǎng) 組織病理學(xué) (支氣管鏡檢、經(jīng)皮細針穿刺肺活檢、胸腔鏡活檢) 影像

3、學(xué): HRCT 聚合酶鏈反應(yīng)(PCR),.,8,IFI診斷方法,G試驗 1,3-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌細胞壁中 一般在臨床癥狀和影像學(xué)改變出現(xiàn)數(shù)天后表達陽性 真菌定植時G試驗陰性 隱球菌細胞壁無D-葡聚糖成分，呈假陰性，接合菌也可呈假陰性。,.,9,IFI診斷方法,GM試驗 雙夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗 檢測曲霉菌細胞壁抗原半乳甘露聚糖(galactomanan,GM),Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008, 27:245251,.,10,GM試驗檢測方法,使用抗半乳甘露聚糖(或抗甘露聚糖)鼠單克隆抗體 用這種單抗來包被檢測平板上的孔，并用這種單抗與過

4、氧化物酶相連作為探測抗體。血清樣本經(jīng)含乙二胺四乙酸(EDTA)的處理液來加熱處理以分離免疫復(fù)合物并沉淀血清蛋白，經(jīng)處理的血清樣本與探測抗體一起加人到包被有單抗的微孔內(nèi)，經(jīng)過孵育，當(dāng)有特異性抗原存在時就形成了單抗-半乳甘露聚糖(或甘露聚糖)-單抗/過氧化物酶復(fù)合物。 經(jīng)沖洗去掉未結(jié)合物質(zhì)，加人顯色溶液顯色及反應(yīng)停止液后即可在主波450nm，次波620nm波長下測溶液的吸光度。通過計算待測樣本及標準點溶液的吸光度(OD值)之比即可得出結(jié)果。,.,11,IFI診斷方法,GM實驗陽性早于臨床癥狀6天，早于放射學(xué)表現(xiàn)8天，早于病原學(xué)檢查結(jié)果9天 J Infect Dis, 2002,186:1297-3

5、06 陰性不能排除曲霉感染，臨床高度懷疑時重復(fù)送檢 哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林可引起假陽性,中華內(nèi)科雜志，2006, 45:992-5,.,12,IFI診斷方法,法國 platelia Aspergillus試劑盒: 1.0 陰性， 1.5陽性 敏感性63.6%，特異性85.7% 美國FDA標準:0.5陽性，敏感性增加，特異性下降,GM I值陽性的界定,vs,.,13,小 結(jié)-1,侵襲性真菌感染是危重病患者致命性感染的重要原因之一 診斷取決于宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)和組織病理學(xué)四個方面 早期CT和動態(tài)GM試驗檢查有助于曲霉感染的早期診治,Clin Infect Dis 2005, 41:

6、1242-50,.,14,內(nèi)容概要,侵襲性真菌感染的診斷 卡泊芬凈在侵襲性真菌感染治療中的應(yīng)用 經(jīng)驗性治療 念珠菌感染 曲霉感染,.,15,1,6 glucans,1,3,PPL bilayer,chitin, Polyene antibiotics - Amphotericin B - Lipid-AMB Azole antifungals - Ketoconazole - Itraconazole - Fluconazole - Voriconazole - Posaconazole,Ergosterol,mannoproteins,* Investigational,Yeast,beta

7、-1,3 glucan synthase, Echinocandins - Caspofungin - Micafungin - Anidulafungin,抗真菌藥物作用靶點,.,16,真菌感染防治策略,風(fēng)險評估 發(fā)熱且廣譜 微生物學(xué)檢查 抗菌藥物無效,基礎(chǔ)疾病,預(yù)防治療,經(jīng)驗性治療,先發(fā)治療,確診,確診治療,治愈/死亡,CT GM,.,17,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,問卷研究：,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,18,文獻檢索： 1966-2005年 共檢索25篇在中性粒細胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者中經(jīng)驗性抗真菌治療的隨機對照研究,中性粒細胞減少伴

8、發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,19,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,20,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,21,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,22,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,23,Antifungal Therapy in P

9、atients with Fever and Neutropenia,N Engl J Med, 2004, 351:1438-43,.,24,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療,EJC supplements, 2007,5:32-42,.,25,念珠菌屬對抗真菌藥的敏感性,Guidelines for Treatment of Candidiasis Clin Infect Dis , 2004; 38:16189,.,26,Treatment guidelines for candidiasis,Clin Infect Dis , 2004; 38:16189,.,27,卡泊芬凈

10、初始劑量,Antimicrob Agents Chemother, 2002,46:739-745,.,28,Child-Pugh肝功能分級,卡泊芬凈：對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分5至6)的病人無需調(diào)整劑量 對中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分7至9)的病人， 推薦在給予首次 70mg負荷 劑量之后，將本品的每日劑量調(diào)整為35mg。 對嚴重肝臟功能不全(Child-Pugh 評分大于9）的病人，目前尚無用藥的臨床經(jīng)驗。,A級56分，B級79分，C級1015分,.,29,念珠菌血癥治療,Garnacho 2005,.,30,Caspofungin vs Ampho

11、tericin B for invasive Candidiasis,Double-blind trial 224 pats had clinical evidence of infection and a positive culture for candida species Presence or absence of neutropenia and were randomly assigned to receive either caspofungin or amphotericin B,N Engl J Med,2002,347:2020-9,.,31,N Engl J Med,20

12、02,347:2020-9,.,32,腎功能不全時抗真菌藥物劑量調(diào)整,中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會 ICU真菌指南，2007,血液凈化時抗菌藥物劑量調(diào)整,Ccr30ml/min，禁用靜脈伊曲康唑；Ccr50ml/min，避免靜脈伏立康唑,.,33,曲霉病治療指南,Clin Infect Dis 2008, 46:32760,.,34,Recommendations for the treatment of aspergillosis,Clin Infect Dis 2008, 46:32760,.,35,Recommendations for the treatment of aspergillosis,Clin Infect Dis 2008, 46:32760,.,36,卡泊芬凈治療侵襲性曲霉菌感染的證據(jù),56% 52% 42% 56% 44% 38%,Candoni et al. Eur J Haematol 2005 Walsh et Al. NEJM 2004 Betts et al. Cancer 2006 Maertens et al. CID 2004 Kartsonis et al. J of Infection 2005 Betts