1、.,1,盲法、安慰劑和倫理問題,.,2,醫(yī)學(xué)效果評(píng)定中的困難,病人的心理作用： 癔病的治療； 英國的醫(yī)院中的催眠師和剖腹產(chǎn)。 醫(yī)生的偏好：肝癌的治療方法。 針麻的效果： 針麻組長的甲狀腺手術(shù)。 xx醫(yī)院某醫(yī)師的研究。我們的研究。 兩組穴位的輸卵管結(jié)扎。,.,3,設(shè)盲,醫(yī)學(xué)效果評(píng)定中的困難 病人的心理作用 醫(yī)生的偏好 設(shè)盲（BlindingMasking）：臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。,.,4,設(shè)盲的理由,偏性的避免： 醫(yī)生的偏性 病人的偏性 評(píng)定者的偏性 （幅照食品的例子）,.,5,臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性,醫(yī)生方面：

2、知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 評(píng)定（對(duì)新療法的傾向）； 檢查病人的頻度； 輔助治療的應(yīng)用； 護(hù)士的關(guān)心程度； 暗示的程度。,.,6,臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性,病人方面： 心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到： 對(duì)治療的態(tài)度； 對(duì)研究的配合； 對(duì)問題的回答； 影響病情。 反應(yīng)評(píng)定者：影響客觀評(píng)價(jià),.,7,雙盲試驗(yàn),定義：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥。 一般不知道的還有評(píng)定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。 盲法的優(yōu)點(diǎn) 對(duì)療效和不良反應(yīng)的評(píng)定更為客觀(安慰劑組)。使試驗(yàn)更為科學(xué)。 減少偏性,.,8,雙盲試驗(yàn)的困難,由于倫理問題不能進(jìn)行雙盲： 鏈霉素治療

3、肺結(jié)核。不能對(duì)對(duì)照進(jìn)行許多次注射。 不可行： 手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以 用安慰劑，對(duì)照組不能開一刀。 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。 藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響： 塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點(diǎn)及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn),.,9,實(shí)施過程,1安慰劑的制備： 要求在各方面和試驗(yàn)藥相同：在各方面與所用試驗(yàn)藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)生無法區(qū)別 為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性 要符合倫理的要求 如果已有有效的藥物，宜做陽性對(duì)照,.,10

4、,編制隨機(jī)數(shù)字表：第三方統(tǒng)計(jì)師，按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別，分中心區(qū)組,實(shí)施過程,.,11,實(shí)施 過程,3根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行藥物編碼和包裝：不參加實(shí)驗(yàn)的第三方 由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥物編盲 在雙盲試驗(yàn)中需特別小心! 4. 隨機(jī)數(shù)字表的保存： 隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底 一式二份密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保存,.,12,實(shí)施 過程,5.病人篩選：篩選號(hào)，進(jìn)行篩選評(píng)價(jià) 6.符合方案的病人進(jìn)入隨機(jī)化，按順序分配隨機(jī)號(hào)，發(fā)給相應(yīng)編號(hào)藥物或給予相應(yīng)的治療 7. 開始臨床觀察 8 . 臨床

5、觀察完成 9 . 數(shù)據(jù)鎖定,.,13,實(shí)施過程-揭盲,10. 1 雙盲試驗(yàn)的揭盲 打開隨機(jī)數(shù)字表信封,完成分析,得知試驗(yàn)組和對(duì)照組療效的差別 10.2 三盲試驗(yàn)的揭盲（二次揭盲） 第一次揭盲：打開隨機(jī)數(shù)字表信封并分析,得知A藥和B藥療效的差別 第二次揭盲：打開A、B編碼表信封,得知哪個(gè)是試驗(yàn)藥，哪個(gè)是安慰劑 10.3 特殊情況下的揭盲-緊急破盲,.,14,緊急破盲,為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲,.,15,XXXX隨機(jī)雙盲病人編號(hào)： 對(duì)照研究應(yīng)急信封 發(fā)生嚴(yán)重不良事件、意外破盲等情

6、況時(shí)負(fù)責(zé)醫(yī)生同意后打開信封并記錄： 打開時(shí)間： _年_月_日 打開理由： _ 醫(yī)生簽名： _ 負(fù)責(zé)人簽名:_,應(yīng)急信封的前面,應(yīng)急信封,.,16,應(yīng)急信封打開時(shí)請(qǐng)報(bào)告： XX醫(yī)院XX科 XXX教授 （主要研究者） 地址： 郵編： 電話： 傳真： 監(jiān)查員姓名： 上海XX制藥有限公司：XXX 地址： 郵編； 電話： 傳真：,應(yīng)急信封的背面,應(yīng)急信封,.,17,雙盲的問題(1),劑量不同：如新藥一次一片；對(duì)照藥一次兩片 試驗(yàn)組：一片新藥，一片安慰劑 對(duì)照組：兩片對(duì)照藥 用藥次數(shù)不同：如新藥一日一次；對(duì)照藥一日兩次 試驗(yàn)組：新藥、安慰劑 對(duì)照組：對(duì)照藥、對(duì)照藥,.,18,雙盲的問題(2)-外形難以一致

7、,雙模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。 即將部分新藥作成對(duì)照藥的形狀，而部分對(duì)照藥作成新藥的形狀。受試者輪流服用兩種藥物。 試驗(yàn)組：新藥，對(duì)照藥樣的安慰劑 對(duì)照組：對(duì)照藥，新藥樣的安慰劑 有時(shí)會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，影響受試者的依從性,.,19,由于倫理問題不能進(jìn)行雙盲： 鏈霉素治療肺結(jié)核。不能對(duì)對(duì)照進(jìn)行許多次注射。 不可行： 手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以 用安慰劑，對(duì)照組不能開一刀。 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。 藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響： 塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點(diǎn)及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪

8、的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn),雙盲的問題實(shí)施的困難,.,20,雙盲的問題,要評(píng)價(jià)如不用雙盲可能產(chǎn)生的偏性有多大 部分盲：如病情評(píng)定是否客觀非常重要時(shí)，可采用盲法評(píng)定。如由兩名不知情的醫(yī)生對(duì)病人的X光片分別閱讀、評(píng)定。,.,21,臨床試驗(yàn)中的道德問題,赫爾辛基宣言 關(guān)于醫(yī)學(xué)研究中道德問題 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì) 1960發(fā)表，1964在世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上宣讀，1975正式通過 基本原則：4、7、9 醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療措施結(jié)合：2、3、4 我國藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范第三章對(duì)“受試者的權(quán)益保障”做了明確規(guī)定：倫理委員會(huì)和知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施,.,22,知情同意,知情同意（Informed Consent

9、 Form）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。,.,23,知情同意書,知情同意書（Informed Consent Form）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。語言要通俗,對(duì)于不良反應(yīng)要充分說明,.,24,知情同意書,第十四條：研究者需要向受試者說明的詳細(xì)情況： 受試者應(yīng)自愿參加，有權(quán)在任何時(shí)候退出而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響 參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料保密 試驗(yàn)?zāi)康?、過程、檢查操作等，受試者可能的受益與風(fēng)險(xiǎn) 可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)

10、利和義務(wù)等 發(fā)生損害時(shí)可獲得的治療和補(bǔ)償 給受試者充分的考慮、了解時(shí)間,.,25,試驗(yàn)是否需要征得病人的同意,赫爾辛基宣言： 醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的。 如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。,.,26,試驗(yàn)是否需要征得病人的同意,美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同 意并知情。 英國：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意， 實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。 法國：一般不要求取得同意，特別是癌 癥。 德國：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。 我國：受試者或其法定代理人的簽字,.,27,倫理委員會(huì),倫理委員會(huì)（Ethics Committee）： 應(yīng)有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、法律專家及其他單位的委員，至少五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會(huì)的組成和工作獨(dú)立，不受任何參與試驗(yàn)者的影響 其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。,.,28,倫理委員會(huì)(續(xù)),臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。 在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行； 試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。,.,29,倫理委員會(huì),審議內(nèi)容： 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)，人員、設(shè)