1、藥物化學,第四章 藥物代謝 Drug Metabolism,1,學習交流PPT,藥物代謝的酶,第相的生物轉(zhuǎn)化,第相的生物轉(zhuǎn)化,藥物代謝在藥物研究中的作用,2,學習交流PPT,藥物的代謝通常分為兩相,第I相(phase I)生物轉(zhuǎn)化 第相主要是官能團化反應(yīng) 在酶的催化下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。 功能基的引入和功能基的去保護 第II相(phase II)生物轉(zhuǎn)化 第相又稱為結(jié)合反應(yīng) 將第相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排

2、出體外的結(jié)合物。 結(jié)合反應(yīng)發(fā)生位點：羥基、羧基、巰基、氨基和雜環(huán)氮原子等功能基上,3,學習交流PPT,Phase I,藥物,結(jié)合,藥物,無活性,活性或,藥物,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,結(jié)合,結(jié)合,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合,代謝步驟和方式,4,學習交流PPT, 3. 第I相的生物轉(zhuǎn)化Phase I Biotransformation,5,學習交流PPT,第相生物轉(zhuǎn)化是指對藥物分子進行官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及

3、改變原有的官能團。 氧化反應(yīng)（oxidations） 還原反應(yīng)（reductions） 脫鹵素反應(yīng)（dehalogenation） 水解反應(yīng)（hydrolysis）,第相的生物轉(zhuǎn)化 phase biotransformation,6,學習交流PPT,一、氧化反應(yīng)（oxidations）,1芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化 （1）含芳環(huán)藥物的代謝： 含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP-450酶系催化下進行的。,II相結(jié)合排泄,與DNA、RNA結(jié)合產(chǎn)生毒性,7,學習交流PPT,如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如苯妥英phenytoin和保泰松phenylbutazone。 和

4、一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。,苯妥英,保泰松,含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主 一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。,8,學習交流PPT,含強吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂定和丙磺舒則不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。 若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。,可樂定,丙磺舒,

5、氯丙嗪,9,學習交流PPT,（2）含烯烴和炔烴藥物的代謝： 由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepine）。,10,學習交流PPT,烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導致組織壞死和致癌作用。,黃曲霉素B1,11,學習交流PPT,炔烴類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。,烯酮,N-烷基化,12,學習交流PPT,2飽和碳原子的氧化,（1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：,自由基,烷

6、烴類藥物經(jīng)CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。 含自由基的中間體也會在CYP-450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。 酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。,13,學習交流PPT,長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基，稱為-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱-1氧化。,-羥基丙戊酸鈉,丙基戊二酸鈉,2-丙基-4-羥基戊酸鈉,抗癲癇藥,14,學習交流PPT,烷烴化合物除了-和-1氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（amob

7、arbital）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。,異戊巴比妥,15,學習交流PPT,取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥乙酸己脲（acetohexamide）代謝生成環(huán)己基4-羥基化產(chǎn)物。,乙酸己脲,4,3,16,學習交流PPT,（2）和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：,地西泮 替馬西泮,當烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強，在CYP-450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。 含處于羰基位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮（

8、diazepam），經(jīng)代謝后生成替馬西泮（temazepam）。,17,學習交流PPT,1R,1S,抗高血壓藥物美他洛爾,1R1S,酶的催化具有立體選擇性：,2,18,學習交流PPT,3含氮化合物的氧化,含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。,-羥基胺,N-脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂。 在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移。 碳-氮鍵的斷裂的條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即-氫原子），該-氫原子被氧化成羥基，生成的-羥基胺是

9、不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。,19,學習交流PPT,（1）N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)：,伯胺代謝只有一種產(chǎn)物。 叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物。,脫氨反應(yīng),N-脫烷基化和脫氨反應(yīng),20,學習交流PPT,如受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol）的代謝有兩條不同途徑。,N-脫烷基化,脫氨反應(yīng),21,學習交流PPT,胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。,利多卡因,極性增大 難以擴散通過血腦屏障 中樞毒性,22,學習交流PPT,胺類藥

10、物代謝脫N-烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物，例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪（imipramine）經(jīng)脫N-甲基代謝生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁活性。 或產(chǎn)生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以及N-異丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）經(jīng)脫N-烷基后生成甲氧明（methoxamine），會引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。,丙米嗪 地昔帕明 N-異丙甲氧明 甲氧明,23,學習交流PPT,（2）N-氧化反應(yīng)：,一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)。 伯胺和仲胺類藥物上述這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無-

11、氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。 酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。,24,學習交流PPT,抗麻風病藥氨苯砜,伯胺和仲胺類化合物生成的N-氧化物不穩(wěn)定，會進一步氧化，生成一系列含氮氧化合物。 伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中只要有-氫原子存在，主要還是以-氧化羥基化代謝為主。 如果無-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。,25,學習交流PPT,叔胺經(jīng)N-氧化后生成化學性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（fuanethidine），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。,胍乙啶 N-氧化物,26,學習交流PPT,抗組胺藥賽庚啶（cyprohept

12、adine）在狗體內(nèi)代謝時，主要產(chǎn)生-N-氧化物，而沒有-N-氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。如果在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到-和-兩種N-氧化物。,賽庚啶 -N-氧化物,27,學習交流PPT,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在體內(nèi)第相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反應(yīng)生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。,28,學習交流PPT,酰胺類藥物也會經(jīng)歷N-氧化代謝,只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是N-羥基化合物。 叔胺的酰胺不進行N-

13、氧化反應(yīng)。 芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒和致癌的毒性。,29,學習交流PPT,4含氧化合物的氧化,含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應(yīng)。 其O-脫烷基化反應(yīng)的機制和N-脫烷基化的機制一樣，首先在氧原子的-碳原子上進行氧化羥基化反應(yīng)，然后CO鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。,嗎啡,可待因,30,學習交流PPT,5含硫化合物的氧化,含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng)：S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。 （

14、1）S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤（6-methylmercaptopurine）經(jīng)氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤（mercaptopurine）。,6-甲巰嘌呤 巰嘌呤,31,學習交流PPT,（2）氧化脫硫：氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進而轉(zhuǎn)化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代

15、酰胺和硫脲的代謝。,硫噴妥,戊巴比妥,32,學習交流PPT,（3）S-氧化反應(yīng)：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜。 如抗精神失常藥硫利達嗪（thioridazine），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（mesoridazine），其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高1倍。,硫利達嗪,美索噠嗪,33,學習交流PPT,6醇和醛的氧化,含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。 大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸。 仲醇中的一部分可被

16、氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。,較高pH(約pH 10)條件下有利于醇的氧化。 生理條件下，較低pH(約pH 7)條件下有利于醛的還原。 但醛氧化成酸是一個降低能量的過程，因此體內(nèi)醛易氧化成酸，很少一部分被還原成醇。,34,學習交流PPT,甲醇 乙醇,甲酸,乙酸，最終代謝物，排出體外 乙醛,甲醇和乙醇的氧化,酸中毒和視神經(jīng)損傷,與體內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子反應(yīng)生成加成物，減弱酶及蛋白質(zhì)的功能，引起細胞毒性 還會引起肝臟毒性及細胞膜的脂質(zhì)過氧化,醇脫氫酶,醛脫氫酶,甲醛,二氧化碳,慢,問題：請用藥物化學原理解釋服用頭孢類抗菌素后是否可用飲酒？,35,學習交流PP

17、T,二、還原反應(yīng)（reductions）,1羰基的還原,降血糖藥乙酸己脲 S-（）-代謝物,鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮 3S，6S-(-)-美沙醇,酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。 脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此。,36,學習交流PPT,雞,人和兔,阿片受體拮抗劑 納絡(luò)酮,6,6,酶的催化下立體專一性還原：種屬間差異,37,學習交流PPT,R-華法林易還原,S-華法林高濃度時還原,R, S-華法林醇,S,S-華法林醇+ S, R-華法林醇 4 : 1,某些手性藥物消旋物代謝

18、上存在立體選擇性差異,*,抗凝血藥華法林,38,學習交流PPT,2硝基的還原 芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。 還原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。,還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒。,39,學習交流PPT,抗驚厥藥 氯硝西泮,抗蟲藥 尼拉達唑,空氣中,40,學習交流PPT,3偶氮基的還原 偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。氧的存在通常也會

19、抑制還原反應(yīng)的進行。 還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。,例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。,柳氮磺吡啶 磺胺吡啶 5-氨基水楊酸,41,學習交流PPT,三、脫鹵素反應(yīng)（dehalogenation）,在日常生活中，許多藥物和化學工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出

20、體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。,42,學習交流PPT,抗生素氯霉素,氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。 CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個-氫原子。 偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。,43,學習交流PPT,還原脫鹵素,多

21、鹵代烴中經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負離子，然后脫去一個鹵素，生成自由基。 該自由基可以從體內(nèi)得到一個質(zhì)子生成還原產(chǎn)物，或接受一個電子形成碳負離子，可以轉(zhuǎn)變成卡賓或烯烴，或和氧分子反應(yīng)生成過氧化物。,44,學習交流PPT,四、水解反應(yīng)（hydrolysis）,水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺。 酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進行，這些酶主要分布在血液中。 其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進行非酶的水解。,產(chǎn)物的極性較其母體藥物強,45,學習交流PPT,立體位阻對水解速

22、度的影響 阿托品有較大位阻，在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排出 剩余部分也未進行酯代謝水解 酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。,體內(nèi)水解位點,體外肝酶水解位點,可卡因,46,學習交流PPT,酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢 普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出 普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解,普魯卡因酰胺 (抗心律失常藥),普魯卡因 (局麻藥),47,學習交流PPT,R-水解,高鐵血紅蛋白癥,S-,局麻藥 丙胺卡因,體內(nèi)酯酶和酰胺酶水解的立體專一性,肝臟水解R-(-)-異構(gòu)體,大腦水解s-(+)-異構(gòu)體,鎮(zhèn)靜藥 奧沙西泮,48,學習交流PPT,載體前藥 把含有羧基

23、、醇（酚）羥基的藥物，作成酯 以改變藥物的極性、穩(wěn)定性等藥代動力學性質(zhì) 在體內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。,49,學習交流PPT,4. 第II相的生物轉(zhuǎn)化Phase II Biotransformation,50,學習交流PPT,第相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)（conjugation），是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 結(jié)合反應(yīng)分兩步進行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式;然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物

24、。 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。,第相的生物轉(zhuǎn)化 phase biotransformation,51,學習交流PPT,對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如對氨基水楊酸（p-aminosalicylic acid）。,52,學習交流PPT,谷胱甘肽結(jié)合,硫酸酯化結(jié)合,葡萄糖醛酸的結(jié)合,氨基酸的結(jié)合,氨基酸的結(jié)合,甲基化結(jié)合,乙酰化結(jié)合,53,學習交流PPT,一、葡萄糖醛酸的結(jié)合（glucuronic acid conjugation）,和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa 3.

25、2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸-D-葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。 結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng)。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以-糖苷鍵結(jié)合。,UDPGA,葡萄糖醛酸GA+尿苷二磷酸UDP,54,學習交流PPT,葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。,55,學習交流PPT,O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和O-硫酸酯反應(yīng)通常是競爭性反

26、應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。 對于多個可結(jié)合羥基時，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如嗎啡（morphine）有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成3-O-糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成6-O-糖苷物，則是較強的阿片樣激動劑。,嗎啡,3,6,阿片樣拮抗劑,阿片樣激動劑,56,學習交流PPT,參與N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。脂肪胺中堿性較強的伯胺和仲胺結(jié)合能力強，較易進行。此外，吡啶氮及具有12個甲基的叔胺也能和葡萄

27、糖醛酸進行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強的季銨化合物。 C-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常是在含有1,3-二羰基結(jié)構(gòu)的活性碳原子上。,抗菌藥物磺胺地索辛 抗痛 風藥磺吡酮,57,學習交流PPT,二、硫酸酯化結(jié)合（sulfate conjugation）,藥物及代謝物可通過硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。 硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase）的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,PAPS,58,學習交流PPT,參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團主要有

28、羥基、氨基和羥氨基。,對乙酰氨基酚,沙丁胺醇,酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇（salbutamol），結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。,59,學習交流PPT,酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性反應(yīng)。但對于新生兒和39歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對成人則主要進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚即是如此。,非那西丁,羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物

29、，在形成磺酸酯后，由于NO鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。╬henacetin），在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。,氯霉素在幼兒體內(nèi)聚集，形成灰嬰綜合征,60,學習交流PPT,三、氨基酸的結(jié)合（conjugation with amino acid）,與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。 參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。 結(jié)合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進行的，首先羧酸和輔酶A

30、上的巰基（CoASH）形成酰化物，該酰化物再在氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將其?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸結(jié)合物。,61,學習交流PPT,抗組胺藥溴苯那敏的代謝,苯甲酸類藥物的代謝,62,學習交流PPT,在有些情況下，羧酸和輔酶A形成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-異構(gòu)體有效，R-（）-異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地和R-（）-異構(gòu)體結(jié)合形成酰化輔酶A，不和S-（+）-異構(gòu)體結(jié)合。,布洛芬,差向異構(gòu)化,輔酶A,R-?；o酶A S-?；o酶A,布洛芬

31、,體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化,問題：從藥物代謝的角度分析幼兒使用退熱藥對乙酰氨基酚和布洛芬，那種藥更安全？,63,學習交流PPT,四、谷胱甘肽結(jié)合（glutathione cojugation）,谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的含有硫醇基團的三肽化合物。 硫醇基（SH）具有較好親核作用，可與帶強親電基團的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。 此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。,谷胱甘肽（GSH）,64,學習交流PPT,谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（SN2）、M

32、ichael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。,白消安,硝酸甘油酯,嗎啡,65,學習交流PPT,谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進行進一步的生物轉(zhuǎn)化，最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸衍生物的形式被排出體外。,谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)：多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣,66,學習交流PPT,五、乙?；Y(jié)合（acetylation）,乙?；磻?yīng)是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。 前面討論的幾類結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加、極性增加，而乙酰化反應(yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反應(yīng)一般是

33、體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)。 乙?；磻?yīng)是以乙酰輔酶A（acetyl CoA）作為輔酶，在?；D(zhuǎn)移酶（acyltransferase）的催化下進行的。,乙酰輔酶A,67,學習交流PPT,首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進行乙?；缓笤賹⒁阴；D(zhuǎn)移到被酰化代謝物的氨基上，形成乙酰化物。 對于堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進行得較少，即使進行，結(jié)合率也比較低。但對于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進行乙?；磻?yīng)。,輔酶A,68,學習交流PPT,六、甲基化結(jié)合（methylation）,甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代

34、謝非常重要。 和乙?；磻?yīng)一樣，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。 甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（methyl transferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進行的反應(yīng)。,SAM,69,學習交流PPT,酚羥基的甲基化反應(yīng)主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)如腎上腺素（epinephrine）、去甲腎上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）等的代謝。 催化兒茶酚類物質(zhì)氧甲基化的酶是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O

35、-methyltransferase，COMT），甲基化時具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基）和化學選擇性（僅對鄰二酚羥基）。,去甲腎上腺素,支氣管擴張藥特布他林,3,非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu),70,學習交流PPT,當對乙酰氨基酚服 用劑量過大時，超過了機體中這些小分子的供給能力，就會產(chǎn)生藥物中毒，導致肝中毒,結(jié)合反應(yīng)小結(jié),71,學習交流PPT,藥物代謝的影響因素,藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系 藥物外在的一些因素的影響 種屬差異性 個體差異性 年齡的差異 代謝性藥物的相互作用,72,學習交流PPT,1. 種屬差異性,同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的化學途徑進行生物轉(zhuǎn)化 即使是

36、相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率有較大的不同 用動物進行藥物代謝的研究的資料，不能直接應(yīng)用到人體身上,抗凝血藥雙香豆乙酯,73,學習交流PPT,2. 個體差異性,人群中藥物代謝的個體差異性十分明顯 同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個體間血藥濃度可相差30倍以上 使用相同劑量異煙肼的人群的代謝差異的不同，必要時需調(diào)節(jié)用藥量 造成個體差異的一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平,74,學習交流PPT,3. 年齡的差異,對于新生兒、幼兒，由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化代謝、結(jié)合代謝能力均低于成年人 幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后， 難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時發(fā)中毒反應(yīng) 對乙酰氨

37、基酚在幼兒體內(nèi)通過硫酸酯結(jié)合代謝，而對成人則主要進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。 對于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢 用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應(yīng) 應(yīng)適當減少用藥量,75,學習交流PPT,4. 代謝性藥物的相互作用,該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后順序用藥時 在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾 使療效增強導致產(chǎn)生毒副作用 療效減弱甚至治療失敗 代謝性藥物的相互作用的解釋 官能團反應(yīng)中最重要的酶主要是細胞色素P450 結(jié)合反應(yīng)中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰化酶、半胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 藥物是該酶的誘導劑或抑制劑 同時使用會因酶的

38、誘導或抑制產(chǎn)生相互影響,76,學習交流PPT, 5. 藥物代謝在藥物研究中的作用Role of Drug Metabolism in Drug Research,77,學習交流PPT,Add Your Text,一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥,二、優(yōu)化藥物的藥動學性質(zhì),Add Your Text,藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research,78,學習交流PPT,1尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導化合物,通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學的新藥研究中已舉不勝舉。 例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。

39、 從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計新藥至今仍是藥物化學研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導物仍是先導物的一個重要來源。,一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥,1尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導化合物,2先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾,3對新藥研究的指導作用,79,學習交流PPT,有些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物具有活性，于是可以直接將其活性代謝物作為藥用。 例如地西泮在肝臟內(nèi)經(jīng)過N-去甲基和3位羥基化后得到N-去甲-3-羥基地西泮，該藥物仍具鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮活性。 奧沙西泮的作用與地西泮相似，但作用較弱，半衰期短，清除快，適用于老年人及肝腎功能不良者。,80,學習交流PPT,2先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾,在得到新的先導化合物后，利用藥物代謝的知識還可

40、以進行先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾。由于先導化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對該先導化合物進行化學結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。 利用藥物代謝的知識來進行先導化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多，藥物的潛伏化（drug latentiation）和軟藥（soft drugs）設(shè)計是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。,藥物的潛伏化又包括前藥（prodrugs）和生物前體（bioprecursor）。 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。,81,學習交流PPT,一些抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多極性基團，在使用過程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。若將其結(jié)構(gòu)酯化后制成前藥，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。 這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性。如氨芐西林（ampicillin）親脂性較差，口服用藥只吸收30%40%，將極性基團羧基酯化后生成其前藥匹氨西林（pivampicillin），口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐西林而發(fā)揮作用。,氨芐西林,匹氨西林,生物利用度95%