1、Chapter 2 藥用高分子材料在藥物制 劑中的應(yīng)用原理,本 章 內(nèi) 容,2.1 藥用高分子材料概述,2.2 藥用高分子材料的特殊性能,2.6 藥物經(jīng)過(guò)聚合物的擴(kuò)散,2.5 藥用高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用,2.4 藥用高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)類型,2.3 藥用高分子材料的界面性能,2.1 藥用高分子材料概述,1 藥用高分子材料的概念 生物材料：一切用于人體，并直接或間接接觸人體，而不產(chǎn)生任何影響的一類特殊材料，具有生物相容性。即無(wú)毒副作用。分為醫(yī)用生物材料與藥用生物材料兩大類。 醫(yī)用生物材料：臨床治療上與人體直接或間接接觸的生物材料。 藥用生物材料：現(xiàn)代藥物制劑中協(xié)助主藥（原料藥）產(chǎn)生特

2、殊功能的一類材料，如控緩釋、靶向、黏附等，以及包裝藥品或與藥品直接接觸的一類生物材料。,藥用高分子材料,藥用高分子材料與傳統(tǒng)輔料的共同點(diǎn)與不同點(diǎn) 共同點(diǎn)：都是主藥以外的另一種材料，一般說(shuō)來(lái)它們單獨(dú)使用無(wú)藥效作用（部分具有很小的醫(yī)療價(jià)值與防治作用），但又是制劑中必不可少的輔助材料。 不同點(diǎn)： （1）出發(fā)點(diǎn)不同，產(chǎn)生的術(shù)語(yǔ)叫法不同。 站在藥劑學(xué)的立場(chǎng)，原料藥主藥，其余稱輔料； 站在材料學(xué)的立場(chǎng)，是生物材料的藥用分支 （2）歷史發(fā)展與科學(xué)進(jìn)步造成的內(nèi)涵差異。 傳統(tǒng)劑型 膏丹丸散、 片劑、注射劑、膠囊劑 淀粉、纖維素及其衍生物、明膠,現(xiàn)代劑型 控緩釋制劑載體、靶向給藥、脈沖式給藥、智能反饋式給藥系統(tǒng)所

3、需材料 生物可降解材料： 聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物 藥用水凝膠材料： 乙烯類：PVA、PVP、PAAm、卡波姆 (carbomer)及聚乙二醇（PEG） 藥用生物粘附材料：AA、PAA、PHEMA、PEO 兩親生物材料：PAsp-PEO、PBLA-PEO 離子聚合物材料：藥樹脂、海藻酸鈉聚陰離子與鈣離子交聯(lián)物,（3）涵蓋的范圍不同 傳統(tǒng)：小分子無(wú)機(jī)酸堿鹽、有機(jī)醇酚酯醚、乳化劑、助懸劑、添加劑 現(xiàn)代：載體，分散固液體、控緩釋、包合、乳化、黏附、靶向、反饋刺激 還包括包裝用品，輸液袋或藥物膠囊薄膜,2 藥用高分子材料學(xué)的研究?jī)?nèi)容及分類 它的宗旨就是根據(jù)現(xiàn)代藥劑學(xué)不同劑型的要求，按照材料學(xué)內(nèi)部固有

4、規(guī)律，設(shè)計(jì)研制開(kāi)發(fā)新的藥用高分子材料 （1）計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)具有特殊功能材料 （2）合成 （3）分離純化 （4）表征材料結(jié)構(gòu)性能 （5）從自然界動(dòng)植物或海洋生物中提取純化新材料 （6）用生物工程、微生物發(fā)酵研制、提純,（7）用基因工程合成 （8）對(duì)現(xiàn)有天然或人工合成的材料進(jìn)行修飾改性 （9）研究材料與藥物之間的作用 （10）生物學(xué)評(píng)價(jià)（相容性、穩(wěn)定性、降解機(jī)制 （11）選擇模型藥物體外試驗(yàn) （12）研究材料與人體組織、體液、細(xì)胞相互作用機(jī)制,分類 （1）來(lái)源 天然材料、半天然材料、人工合成 （2）穩(wěn)定性 可降解材料和惰性材料 可降解材料：生物降解水解或酶解，降解的中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物對(duì)人體無(wú)毒副作用

5、惰性材料：無(wú)機(jī)小分子滲出排出體外 （3）材料種屬 無(wú)機(jī)生物材料、有機(jī)高分子生物材料、合金生物材料、微生物合成材料、生物技術(shù)合成材料 （4）現(xiàn)代制劑與劑型 （5）化學(xué)結(jié)構(gòu) 聚酯類、乙烯類等 （6）材料特殊功能,生物可降解材料、藥用水凝膠、黏膜黏附材料、兩親生物材料、離子聚合物及其復(fù)合物、惰性生物材料 優(yōu)點(diǎn)： （1）便于從事劑型研究人員從劑型或制劑特殊要求出發(fā)，去尋找相關(guān)的藥用生物材料 （2）能更深地挖掘與發(fā)現(xiàn)材料與人體組織作用機(jī)理與理論，提供這種材料功能所依賴的生理作用基礎(chǔ)，如黏膜黏附生物材料中丙烯酸與聚多糖材料為什么會(huì)黏附黏膜，機(jī)理是什么，舉一反三。 （3 ） 盡可能減少材料交叉與重復(fù),3 藥

6、用高分子材料在現(xiàn)代藥劑學(xué)中的作用 （1）是現(xiàn)代藥劑學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ) 一二代制劑中：賦形、分散、黏合、稀釋、增溶、潤(rùn)濕、包衣、穩(wěn)定 三四五代制劑中：獨(dú)特專一 （2）在現(xiàn)代劑型中的作用 A 增強(qiáng)和擴(kuò)大主藥的作用和療效，降低毒副作用； B 改變藥物的給藥途徑并提高生物利用度，調(diào)控主藥的體內(nèi)外釋藥速率與釋藥規(guī)律； C 可逆性改變?nèi)梭w局部生理某些機(jī)能，以利于藥物吸收； D 改變主藥的理化性質(zhì)，使之更適合于藥效發(fā)揮； E 增強(qiáng)主藥穩(wěn)定性，掩蓋主藥不良味道及減小刺激性 （3）發(fā)展受到現(xiàn)代藥劑學(xué)的推動(dòng)和促進(jìn),4 藥用高分子材料發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì) （1）發(fā)展簡(jiǎn)史 20世紀(jì)5060制藥工業(yè) 北大馮新德首次提出 文革中斷 8

7、0年代開(kāi)展 90年代臨床丙烯酸聚合物及可降解聚乳酸類高分子 （2）發(fā)展現(xiàn)狀 A 從事藥用生物材料研究人員與藥劑工作者嚴(yán)重脫節(jié)； B 研制需要高技術(shù)、高投入、規(guī)模小，全國(guó)輔料生產(chǎn)分散管理不嚴(yán)； C 藥用生物材料開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)、成本高、效益低、缺乏吸引力 （3）發(fā)展趨勢(shì) 品種規(guī)格多樣化，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜化，材料功能專一化，向?qū)ｉT化、集團(tuán)化、高技術(shù)、高附加值方向發(fā)展,藥用高分子材料與傳統(tǒng)輔料的共同點(diǎn) 及不同點(diǎn)？ 藥用高分子材料的研究?jī)?nèi)容？ 按材料特殊功能可將藥用高分子材料 分為哪幾類，這樣分類的優(yōu)點(diǎn)是什么？,作 業(yè),2.2 藥用高分子材料的特殊性能,一 生物相容性 1 細(xì)胞毒性試驗(yàn) 2 動(dòng)物急性毒性試驗(yàn) 3

8、 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 4 致突、致畸（生殖毒性）致癌試驗(yàn) 5 材料的穩(wěn)定性試驗(yàn) 6 可降解材料，動(dòng)物體內(nèi)外降解周期、最終產(chǎn)物、機(jī)理試驗(yàn) 7 刺激試驗(yàn) 8 熱源試驗(yàn)兔法體溫升高 9 皮膚致敏試驗(yàn) 10 溶血與血液相容試驗(yàn)測(cè)定紅細(xì)胞溶解5和血紅蛋白游離程度 11 植入制劑動(dòng)物植入試驗(yàn),二 穩(wěn)定性 1 含義： （1）包裝材料 外界環(huán)境、光、熱、水、空氣下，有效期內(nèi)不降解（水解、氧化）成分滲出或接觸反應(yīng) （2）制劑 可降解材料：控緩釋制劑要求在體內(nèi)按一定時(shí)間 降解，不能快速釋放 2 試驗(yàn)方法： （1）影響因素 高溫、高濕度、強(qiáng)光紫外照射 （2）加速試驗(yàn) 加大外界影響因子量 （3）長(zhǎng)期試驗(yàn) 2年(溫度：2

9、52，相對(duì)濕度6010,體內(nèi)外降解性能 1 降解類型、時(shí)間、臨界點(diǎn) 2 非降解穩(wěn)定 控緩釋性能 1 材料對(duì)藥物分子具有滲透性結(jié)晶度 2 材料內(nèi)部具有微孔，微通道或能進(jìn)行微相分離 致孔劑相容性差的高分子材料共混或共聚 3 材料具有溶蝕性 表面溶蝕 整體降解,微孔洞與通道,五 靶向性 1 定義： 在治療過(guò)程中，把治療作用或藥物效應(yīng)限定在特定的靶細(xì)胞，組織或器官內(nèi)，不影響其它正常細(xì)胞組織器官的功能 2 靶位：本身不具有，修飾加工后具有不同靶位 一級(jí)作用于靶器官與組織； 二級(jí)作用于特定細(xì)胞； 三級(jí)作用于特定分子(分子水平) 3 方法： 1 被動(dòng)靶向：改變材料粒徑大小、親疏水性、負(fù)荷性等 到達(dá)預(yù)定部位（

10、受體） 體內(nèi)截留因子：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞系統(tǒng)（MPS) 肺7um 肝-200-400nm 骨髓- 10nm 胰、腸、胃50nm 前沿科技：兩親嵌段聚合物膠束和自組裝系統(tǒng),2 主動(dòng)靶向 定義：主動(dòng)尋找靶位 方法： 1 將生物材料或微粒表面加以一定修飾，使其不被MPS識(shí)別 2 連接特定配體與靶細(xì)胞受體結(jié)合 3 連接單克隆抗體成為免疫微粒，避免巨噬細(xì)胞的捕捉 4 修飾成前體藥物，（呈藥理惰性物）載體包覆 到達(dá)靶區(qū)激活，與載體分離，發(fā)揮藥效 前體藥物： 粒徑4um-納米級(jí)既不被毛細(xì)血管截留，更不栓塞血管 1 增溶作用部位 2 聚合物主干 3 轉(zhuǎn)運(yùn)部位,聚合物主干,增溶作用部位,運(yùn)送部位,X,藥物,水溶或脂溶

11、嵌段,降解,懸臂,引導(dǎo)與靶位結(jié)合,減低載體自然靶向,前體藥物的功能結(jié)構(gòu)圖,3 物理化學(xué)靶向 定義： 材料本身或經(jīng)過(guò)特殊修飾后，對(duì)周圍環(huán)境的物理?xiàng)l件（光、電磁、熱）或化學(xué)條件（pH值、體內(nèi)各種酶）有足夠的反應(yīng)，產(chǎn)生一定的靶向性. 六 黏附性 黏膜給藥系統(tǒng) 七 智能性 當(dāng)外界環(huán)境改變時(shí)，產(chǎn)生響應(yīng)，結(jié)構(gòu)與性質(zhì)發(fā)生變化，改變釋藥速率 主要為凝膠（水凝膠）,2.3.1 表面現(xiàn)象幾個(gè)概念 界面：是指物質(zhì)的相與相之間的交界面。相是指體系中物理 和化學(xué)性質(zhì)均勻的部分，有固、液、氣三相有：液/液（如乳劑）、液/氣（如氣霧劑）、固/氣（如散劑）、固/液（如混懸劑）、固/固等。 界面現(xiàn)象：是指物質(zhì)在界面上發(fā)生的物理

12、化學(xué)現(xiàn)象。 表面：兩相中有一相是氣體的界面。氣/固；氣/液。 表面現(xiàn)象：液/氣、固/氣界面上發(fā)生的物理化學(xué)現(xiàn)象。,2.3 藥用高分子的界面性能,界面是指兩相接觸的約幾個(gè)分子厚度的過(guò)渡區(qū)，若其中一相為氣體，這種界面通常稱為表面。,常見(jiàn)的界面有：氣-液界面，氣-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。,嚴(yán)格講表面應(yīng)是液體和固體與其飽和蒸氣之間的界面，但習(xí)慣上把液體或固體與空氣的界面稱為液體或固體的表面。,界面是相與相之間的交界所形成的物理區(qū)域,界面相是一個(gè)準(zhǔn)三維區(qū)域，其廣度無(wú)限，而厚度約為幾個(gè)分子的線度,體系性質(zhì)在體相為常數(shù)，表面相是體系性質(zhì)連續(xù)變化的一個(gè)過(guò)渡區(qū)域,界面（Interface）,

13、按物質(zhì)聚集狀態(tài)，界面可分為五類： 固氣（S-g）、固液（S-l）、固固（S-S）、液氣（l-g）、液液（l-l）,表面質(zhì)點(diǎn)所處環(huán)境不同于內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)，存在懸鍵或受力不 均而處于較高能態(tài)，呈現(xiàn)一系列特殊的性質(zhì)。表面與界面可近似看作是材料中的二維缺陷。 引起熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、蒸汽壓、溶解度、吸附、潤(rùn)濕、化學(xué)多晶材料的界面分為： 同相界面：相同化學(xué)成分和晶體結(jié)構(gòu)的晶粒間界面， 如晶界、孿晶界、疇界等。 異相界面：不同化學(xué)成分和晶體結(jié)構(gòu)的區(qū)域間界面， 如同質(zhì)異構(gòu)體界面、異質(zhì)異構(gòu)體界面。,常見(jiàn)的界面有：,1.氣-液界面,2.氣-固界面,3.液-液界面,4.液-固界面,5.固-固界面,表面現(xiàn)象,水滴為什么是圓形而不

14、是方形,表面現(xiàn)象,它們?yōu)槭裁纯梢云谒嫔?水在毛細(xì)管中為什么會(huì)上升,表面現(xiàn)象的本質(zhì),表面層分子與內(nèi)部分子相比，它們所處的環(huán)境不同。,體相內(nèi)部分子所受四周鄰近相同分子的作用力是對(duì)稱的，各個(gè) 方向的力彼此抵銷；,但是處在界面層的分子，一方面受到體相內(nèi)相同物質(zhì)分子的作用，另一方面受到性質(zhì)不同的另一相中物質(zhì)分子的作用，其作用力未必能相互抵銷，因此，界面層會(huì)顯示出一些獨(dú)特的性質(zhì)。,表面現(xiàn)象的微觀成因,表面相分子受力不均勻，其分子有被拉入液相的趨勢(shì)。這種受力不均勻性液體的表面積因而有自發(fā)收縮的趨勢(shì),。,這解釋了為什么液滴會(huì)以球形的形態(tài)存在,固、液、氣三相交點(diǎn)處，固-液界面的水平 線與氣-液界面在交點(diǎn)處切

15、線之間的夾角， 且總在液滴內(nèi)。,表面張力:是指一種使表面分子具有向內(nèi)運(yùn)動(dòng)的趨勢(shì)，并使表面自動(dòng)收縮至最小面積的力。這就是當(dāng)一滴單一成分的液體在恒溫、恒壓條件下達(dá)平衡時(shí)，則總呈球狀，即具有最小的表面積。 表面自由能:增加液體的表面積實(shí)際上是將液體內(nèi)部分子拉倒表面的過(guò)程。由于表面分子有向內(nèi)運(yùn)動(dòng)的趨勢(shì)，因此必須克服分子間的吸引力，把分子拉開(kāi)，才能將內(nèi)部分子轉(zhuǎn)移到表面而增加表面積,這個(gè)過(guò)程中外界所消耗的功則轉(zhuǎn)化為表面層分子的位能,這種能量即稱為表面能或表面自由能。,1. 分子間的平衡距離r01010m 。,2. 短程力，有效作用距離d 109m。,表面張力產(chǎn)生原因,a)分子力特點(diǎn):,第五節(jié) 液體的表面現(xiàn)

16、象,b)模型受力分析:,液體表面層分子受到的合力指向液體內(nèi)部， 表面處于一種特殊的張緊狀態(tài)，宏觀表現(xiàn)為一個(gè)被拉緊的彈性薄膜而具有表面張力。,從表面現(xiàn)象的微觀成因，我們還可以得出一個(gè)結(jié)論：表面相分子密度較液相分子低，因而表面相分子間存在較大吸引力。,從宏觀層面來(lái)看，液體表面仿佛存在一層緊繃的液膜，在膜內(nèi)處處存在的使膜緊繃的力即為表面張力,表面張力的存在解釋了針為什么可以漂在水面上,在液體內(nèi)部的分子所受的合力為零，但在液體表面層內(nèi)的分子則受到向下的浄力，因此使液面向內(nèi)收縮。,對(duì)抗這種趨勢(shì)產(chǎn)生表面張力,如果在活動(dòng)邊框上掛一重物,這時(shí),l 是滑動(dòng)邊的長(zhǎng)度，因膜有兩個(gè)面，所以邊界總長(zhǎng)度為2l,使重物質(zhì)量

17、m2與邊框質(zhì)量m1所產(chǎn)生的重力F與總的表面張力大小相等方向相反，則金屬絲不再滑動(dòng)。,就是作用于單位邊界上的表面收縮力。,表面張力：垂直作用于單位長(zhǎng)度相界面上，與表 面平行（平面）或相切（曲面）的收 縮力。 力的方向：與液面相切，與單位線段垂直。 力的類型：表面收縮力。 力的單位量綱：Nm-1 表面層分子受力不均勻 內(nèi)壓力 表面張力 體系的一種強(qiáng)度性質(zhì)，受到多種因素的影響。,表面張力(Surface Tension),表面張力是物質(zhì)本身的特性，不同的物質(zhì)表面張力是不等的,對(duì)純液體或純固體，表面張力的大小決定于分子間相互作用能的強(qiáng)弱。,一般化學(xué)鍵越強(qiáng)，表面張力越大。, 表面張力與物質(zhì)的種類有關(guān),

18、表面張力與共存的另一相有關(guān),如水與空氣相接觸,）,水與汞相接觸,）,12.1.3 表面張力,溫度升高，表面張力下降, 表面張力與溫度的有關(guān),當(dāng)達(dá)到臨界溫度Tc時(shí)，表面張力趨向于零。,這是因?yàn)闇囟壬吆?（1）分子振動(dòng)加劇，彼此作用力減弱,（2）氣相與液相的密度差下降，表面層分子的剩余價(jià)力變小。,到達(dá)臨界溫度時(shí)氣相與液相的密度相同，氣-液界面消失，表面張力趨向于零。,影響表面張力的因素,12.1.3 表面張力,為什么要研究界面(表面)？,肥皂膜使軟線繃緊的演示,完整肥皂膜,剌破一邊后,表面張力（Surface Tension ）,垂直于分界線并與液體表面相切。,（1）表面張力的方向 (Direc

19、tion of Surface Tension),（2）表面張力的大小 (Magnitude of Surface Tension ）,表面張力大?。号c分界線長(zhǎng)度成正比。,毛細(xì)現(xiàn)象,（一）浸潤(rùn)、不浸潤(rùn)現(xiàn)象,1.定義:當(dāng)液體與固體接觸時(shí)，液體與固體的接觸面 有擴(kuò)大的趨勢(shì)，液體易于附著固體，稱為浸潤(rùn)現(xiàn)象；若有收縮的趨勢(shì),稱為不浸潤(rùn)現(xiàn)象.,第五節(jié) 液體的表面現(xiàn)象,液體潤(rùn)濕固體,液體不潤(rùn)濕固體,完全潤(rùn)濕,完全不潤(rùn)濕,描述的物理量 : 在固體和液體的界面處,液體與固體表面間的夾角 稱為接觸角(contact angle) 。,第五節(jié) 液體的表面現(xiàn)象,毛細(xì)現(xiàn)象(capillarity),1.概念 a)內(nèi)徑

20、很細(xì)的管子稱毛細(xì)管; b)將毛細(xì)管的一端插入液體中,液體 潤(rùn)濕管壁時(shí),管內(nèi)液面上升,不潤(rùn)濕 時(shí)則下降,這種現(xiàn)象稱毛細(xì)現(xiàn)象.,2.液體在毛細(xì)管中上升(或下降)高度,3.應(yīng)用,植物的吸收和水分的輸送,動(dòng)物血液在毛細(xì)血管中的流通和氣體栓塞現(xiàn)象.,第五節(jié) 液體的表面現(xiàn)象,液體在毛細(xì)管中上升(或下降)高度,推導(dǎo)：液體在毛細(xì)管中上升(或下降)高度,第五節(jié) 液體的表面現(xiàn)象,毛細(xì)現(xiàn)象Capillarity,1、概念：將毛細(xì)管插入液體中，液面在毛細(xì)管中升高或降低的現(xiàn)象。,2、潤(rùn)濕現(xiàn)象,內(nèi)聚力：液體分子之間的吸引力。 附著力：固體分子對(duì)附著層分子的吸引力,在固體與液面之間通過(guò)液體內(nèi)部的夾角。,完全潤(rùn)濕,潤(rùn)濕,不潤(rùn)

21、濕,完全不潤(rùn)濕,接觸角：,3、液面在堅(jiān)直毛細(xì)管中的改變,在容器內(nèi)的液體，其液面與容器壁接觸的地方其接觸角有的是鈍角，有的是銳角。 鈍角的情況是內(nèi)聚力大于附著力 而銳角的情況則是附著力大于內(nèi)聚力 因此形成如圖所示的現(xiàn)象：,水銀,水,從圖中可看到液面邊緣處有上升和下降的情形產(chǎn)生，如果是很細(xì)的管子內(nèi)，則這種上升和下降的情況更明顯，甚至整個(gè)液面上升或下降一定的高度，這是因?yàn)閮?nèi)聚力和附著力的差值可以支撐一些液體的重量而形成。這種液面上升或下降的現(xiàn)象，稱之為毛細(xì)現(xiàn)象，因?yàn)楣茏佑?xì)這種現(xiàn)象愈明顯。,毛細(xì)管現(xiàn)象,液面的附加壓強(qiáng),第五節(jié) 液體的表面現(xiàn)象,12.2 彎曲液面的附加壓力,凸液面,在液滴球面上A小圈周

22、圍的受力情況,由于每點(diǎn)兩邊的表面張力都與液面相切,大小相等，但不在同一平面上,不能相消,會(huì)產(chǎn)生一個(gè)向下的合力。,這合力稱為附加壓力,指向圓心,所有點(diǎn)產(chǎn)生的合力之和為,球面上受的總壓力為：,12.2 彎曲液面的附加壓力,凹液面,這合力稱為附加壓力,指向圓心,所有點(diǎn)產(chǎn)生的合力之和為,氣泡內(nèi)壁受的總壓力為：,在氣泡內(nèi)壁上A小圈周圍的受力情況,由于每點(diǎn)兩邊的表面張力都與內(nèi)壁相切,大小相等，但不在同一平面上,不能相消,會(huì)產(chǎn)生一個(gè)向圓心的合力。,溶液,12.2 彎曲液面的附加壓力,附加壓力與液體的表面張力成正比,為了體現(xiàn)附加壓力的方向,附加壓力與球面的曲率半徑成反比,規(guī)定:,凸面的曲率半徑取正值,凹面的曲

23、率半徑取負(fù)值,所以，凸面的附加壓力指向液體，凹面的附加壓力指向氣體，即附加壓力總是指向球面的球心。,管內(nèi)液柱的上升高度,H2O,C2H5OH (aq),NaCl (aq),溶液的表面張力不僅與溫度、壓力有關(guān)，并且還與溶液的種類和濃度有關(guān)。,表面活性物質(zhì),能使水的表面張力明顯降低的溶質(zhì)稱為表面活性物質(zhì)。,這種物質(zhì)通常含有親水的極性基團(tuán)和憎水的非極性碳鏈或碳環(huán)有機(jī)化合物。親水基團(tuán)進(jìn)入水中，憎水基團(tuán)企圖離開(kāi)水而指向空氣，在界面定向排列。,表面活性物質(zhì)的表面濃度大于本體濃度，增加單位面積所需的功較純水小。非極性成分愈大，表面活性也愈大。,非表面活性物質(zhì),能使水的表面張力明顯升高的溶質(zhì)稱為非表面活性物質(zhì)

24、。如無(wú)機(jī)鹽和不揮發(fā)的酸、堿等。,這些物質(zhì)的離子有水合作用，趨向于把水分子拖入水中，非表面活性物質(zhì)在表面的濃度低于在本體的濃度。,如果要增加單位表面積，所作的功中還必須包括克服靜電引力所消耗的功，所以表面張力升高。,溶液表面吸附： 溶液表面層的組成與本體溶液組成不同的現(xiàn)象,表面活性物質(zhì)的表面濃度大于本體濃度，,非表面活性物質(zhì)在表面的濃度低于在本體的濃度。,表面活性物質(zhì)與表面吸附,表面活性劑 當(dāng)濃度很小時(shí)，溶液的表面張力便急劇減小，但減小到一定值后就不再隨濃度增加而變化。 具有長(zhǎng)碳鏈（碳原子數(shù)大于8）的極性有機(jī)化合物.,從結(jié)構(gòu)上看，表面活性物質(zhì)是兩親分子，一端親水（OH,COOH,SO3Na等),

25、另一端親油（憎水）（R等）。,極性端稱為頭基，非極性端稱為尾基 正因?yàn)楸砻婊钚晕锞哂袃捎H性結(jié)構(gòu)，極性端極易進(jìn)入水相，而非極性端受到水的排斥，有逃出水相的趨勢(shì)，于是它被排向水面，在水面上濃集，將憎水部分伸向空氣。微觀上看，表面層表面活性物分子所受的向內(nèi)的拉力比水分子的要小些，即表現(xiàn)出表面活性物質(zhì)溶液的表面張力低于水的表面張力。,根據(jù)實(shí)驗(yàn)，脂肪酸在水中的濃度達(dá)到一定數(shù)值后，它在表面層中的超額為一定值，與本體濃度無(wú)關(guān)，并且和它的碳?xì)滏湹拈L(zhǎng)度也無(wú)關(guān)。,這時(shí)，表面吸附已達(dá)到飽和，脂肪酸分子合理的排列是羧基向水，碳?xì)滏溝蚩諝狻?表面活性劑效率,使水的表面張力明顯降低所需要的表面活性劑的濃度。顯然，所需濃度

26、愈低，表面活性劑的性能愈好。,表面活性劑有效值,能夠把水的表面張力降低到的最小值。顯然，能把水的表面張力降得愈低，該表面活性劑愈有效。,親水親油平衡,表面活性劑都是兩親分子，由于親水和親油基團(tuán)的不同，很難用相同的單位來(lái)衡量，所以Griffin提出了用一個(gè)相對(duì)的值即HLB值來(lái)表示表面活性物質(zhì)的親水性。對(duì)非離子型的表面活性劑，HLB的計(jì)算公式為：,例如：石蠟無(wú)親水基，所以HLB=0 聚乙二醇，全部是親水基，HLB=20。 其余非離子型表面活性劑的HLB值介于020之間。,根據(jù)需要，可根據(jù)HLB值選擇合適的表面活性劑。例如：HLB值在26之間，可作油包水型的乳化劑；810之間作潤(rùn)濕劑；1218之間作

27、為水包油型乳化劑。,HLB值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 | | | | | | 石蠟 W/O乳化劑 潤(rùn)濕劑 洗滌劑 增溶劑 | | 聚乙二醇 O/W乳化劑,a.潤(rùn)濕作用：表面活性劑可以降低液體表面張力，改變接觸角的大小，從而達(dá)到所需的目的。,例如，要農(nóng)藥潤(rùn)濕帶蠟的植物表面，要在農(nóng)藥中加表面活性劑；如果要制造防水材料，就要在表面涂憎水的表面活性劑，使接觸角大于90。,b.起泡作用：有的表面活性劑和水可以形成一定強(qiáng)度的薄膜，包圍著空氣而形成泡沫，用于浮游選礦、泡沫滅火和洗滌去污等。,表面活性劑作用,浮游選礦,首先將粗礦磨碎，傾入浮選池中。在池水中加入捕集劑和起泡劑等表

28、面活性劑。,攪拌并從池底鼓氣，帶有有效礦粉的氣泡聚集表面，收集并滅泡濃縮，從而達(dá)到了富集的目的。,不含礦石的泥砂、巖石留在池底，定時(shí)清除。,浮游選礦,浮游選礦的原理圖,選擇合適的捕集劑，使它的親水基團(tuán)只吸在礦砂的表面，憎水基朝向水。,當(dāng)?shù)V砂表面有5%被捕集劑覆蓋時(shí)，就使表面產(chǎn)生憎水性，它會(huì)附在氣泡上一起升到液面，便于收集。,c. 增溶作用： 非極性有機(jī)物，如苯在水中溶解度很小，加入油酸鈉等表面活性劑后，苯在水中的溶解度大大增加，這稱為增溶作用,增溶作用與普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均勻分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的膠束中。,d. 乳化作用：一種或幾種液體以大于10-7m直徑的液

29、珠分散在另一不相混溶的液體之中形成的粗分散體系稱為乳狀液。要使它穩(wěn)定存在必須加乳化劑。 根據(jù)乳化劑結(jié)構(gòu)的不同可以形成以水為連續(xù)相的水包油乳狀液(O/W)，或以油為連續(xù)相的油包水乳狀液(W/O)。,膠束(micelle),表面活性劑是兩親分子。溶解在水中達(dá)一定濃度時(shí)，其非極性部分會(huì)自相結(jié)合，形成聚集體，使憎水基向里、親水基向外，這種多分子聚集體稱為膠束。,隨著親水基不同和濃度不同，形成的膠束可呈現(xiàn)棒狀、層狀或球狀等多種形狀。,膠束(micelle),膠束(micelle),膠束(micelle),膠束(micelle),臨界膠束濃度(critical micelle concentration)

30、,臨界膠束濃度簡(jiǎn)稱CMC,表面活性劑在水中隨著濃度增大，表面上聚集的活性劑分子形成定向排列的緊密單分子層，多余的分子在體相內(nèi)部也三三兩兩的以憎水基互相靠攏，聚集在一起形成膠束，這開(kāi)始形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度。,這時(shí)溶液性質(zhì)與理想性質(zhì)發(fā)生偏離，在表面張力對(duì)濃度繪制的曲線上會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)折。繼續(xù)增加活性劑濃度，表面張力不再降低，而體相中的膠束不斷增多、增大。,乳狀液類型,簡(jiǎn)單的乳狀液通常分為兩大類。習(xí)慣上將不溶于水的有機(jī)物稱油，將不連續(xù)以液珠形式存在的相稱為內(nèi)相，將連續(xù)存在的液相稱為外相。,1.水包油乳狀液，用O/W表示。內(nèi)相為油，外相為水，這種乳狀液能用水稀釋，如牛奶等。,2.油包水乳狀液，

31、用W/O表示。內(nèi)相為水，外相為油，如油井中噴出的原油。,(a)水包油型(O/W) (b) 油包水型(W / O),檢驗(yàn)水包油乳狀液,加入水溶性染料如亞甲基藍(lán)，說(shuō)明水是連續(xù)相。,加入油溶性的染料紅色蘇丹，說(shuō)明油是不連續(xù)相。,e.洗滌作用：要增加對(duì)被清洗物體的潤(rùn)濕作用，又要有起泡、增白、占領(lǐng)清潔表面不被再次污染等功能。,去污過(guò)程圖說(shuō)明：,A.水的表面張力大，對(duì)油污潤(rùn)濕性能差。,B. 憎水基朝向織物表面和吸附在污垢上。,C.污垢懸在水中潔凈表面被活性劑分子占領(lǐng)。,作 業(yè),1 什么叫表面張力？方向如何？ 2 什么是表面活性劑？有哪些功能？ 3 什么叫臨界膠束濃度？,1 吸附方式 1.1 顆粒填料高聚物

32、填充體系,(一) 表面與高分子吸附,1.2 蛋白質(zhì)、多糖、類質(zhì)細(xì)胞壁、人造器官 高分子材料在固液界面的吸附能力 1.3 生物黏附給藥系統(tǒng)：材料和黏膜表面作用機(jī)理 （1）電荷理論電荷擴(kuò)散產(chǎn)生雙電層黏附 （2）吸附理論范德華力、氫鍵、疏水鍵力、水化力、立體化 學(xué)構(gòu)象力黏附 （3）潤(rùn)濕理論材料溶液擴(kuò)散潤(rùn)濕黏膜黏附 （4）擴(kuò)散理論相互擴(kuò)散導(dǎo)致分子間相互纏繞 廣泛接受,2 吸附量影響因素及規(guī)律 （1）濃度增加趨于極限值，極限吸附量高分子小分子 （2）高聚物分子量 低分子量：極限吸附量隨分子量增加而增加。 高分子量：影響不明顯. （3）吸附介質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)、比表面、孔性質(zhì)） A 化學(xué)性質(zhì) 決定高分子和溶劑的

33、競(jìng)爭(zhēng) B 比表面 決定吸附量 C 孔性質(zhì) 分級(jí)高分子 非孔性：優(yōu)先吸附分子量大的分子，分子量分布窄 孔性： 分子量增大，吸附量下降，原因;M大不能滲透細(xì)孔,3 高分子吸附模型 無(wú)規(guī)線團(tuán)拋錨鏈段表面 （1）Simha,Frisch,Eirich-柔性高分子稀溶液模型 吸附的高分子只以少數(shù)鏈段附著在表面上，其余的鏈形成線圈或橋伸展在溶液中 （2）Silberberg: 吸附的高分子有許多鏈段附著在表面上，而伸進(jìn)溶液的線圈很小.,D 溶劑 良溶劑：極限吸附量小，不良溶劑：極限吸附量大.聚苯乙烯、 聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯 溶劑競(jìng)爭(zhēng):溶劑與表面形成氫鍵或較強(qiáng)吸引高分子表觀吸附 為零或負(fù)吸附 E 溫度：溫

34、度升高，極限吸附量或高或低,高分子吸附形態(tài),單點(diǎn)附著,線圈附著,分子平躺在表面,無(wú)規(guī)線團(tuán)的吸附,非均勻的鏈段分布,多層吸附,高分子溶液作用,高分子稀溶液制備納米及微米級(jí)載藥體 高分子濃溶液制備胞衣、黏合、賦形、藥膜、凝膠材料 高分子功能膜分類： 功能：分離膜、保護(hù)膜、緩釋膜,分離混合物,分隔作用,藥物定量釋放,形成方法：,界面膜、動(dòng)態(tài)形成膜、沉積膜等,(二) 高分子表面膜界面膜,1 高分子成膜機(jī)理： 高分子鏈鏈節(jié)拋錨在表面，其余鏈節(jié)伸展在形成界面的體相中，在溶解高分子的一相界面成膜。 2 高分子成膜過(guò)程： （1）確定展開(kāi)體系 （2）選擇展開(kāi)溶劑. 3 油水界面展開(kāi)成膜展開(kāi)劑的選擇規(guī)律： 若高分

35、子溶于水相，展開(kāi)劑溶于油相； 若高分子溶于油相，展開(kāi)劑溶于水相； 展開(kāi)劑密度：介于油水之間，浮在界面.,4 高分子表面膜特點(diǎn),（1）膜性質(zhì)：分子量對(duì)膜性質(zhì)影響小，相同，則a相同，取向相 同,表面電勢(shì)相同 膜性質(zhì)： -a，表面電勢(shì)a的關(guān)系與分子量無(wú)關(guān) 鏈節(jié)所占面積a, 表面壓 （2）力學(xué)性質(zhì)：力學(xué)性質(zhì)與分子量有關(guān)，凝膠面積隨分子量增加而增加，凝膠壓力隨分子量增加減小. （3）膜凝聚性：增加高分子鏈間的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性,（4）耐壓性：增加側(cè)鏈長(zhǎng)度會(huì)降低膜的可壓縮性.油水界面，側(cè)鏈增長(zhǎng)，油溶解非極性側(cè)鏈,易脫離界面進(jìn)入油相，膜的崩潰壓力降低即可壓縮

36、性降低. （5）展開(kāi)性能：共聚能改善高分子展開(kāi)性能.例：聚苯乙烯不能在水面展開(kāi)，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展開(kāi) 4 作用 保護(hù)膜：起分隔作用的界面膜,1 藥物控釋膜定義： 包裹在藥物顆粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳膠粒子或高分子溶液形成連續(xù)的包衣膜，要求包衣工作溫度在Tg以上，冷卻凝固的薄膜. 2 藥物控釋膜通透性及影響因素： 控釋膜通透性：在釋膜對(duì)藥物的通用能力，用透過(guò)系數(shù)表示 控釋膜通透性影響因素：膜材料、增速劑、制孔劑、包衣溶劑等 3 膜材料 EC透過(guò)性是CA的1/10. 增塑劑 降低Tg ,軟化膠乳粒子呈緊密填充狀態(tài) EC 8%-30% 透過(guò)性變小，再增加變小不

37、明顯. CA 三乙酸甘油酯聚乙烯醇增加，透過(guò)性變小，超過(guò)一定量，反而變大 制孔劑 尿素、甘露醇、甘油、羥丙甲纖維素(HPMC) 增加透過(guò)性. 包衣溶劑 組成影響膜結(jié)構(gòu) 乙醇水EC包衣制膜，乙醇與水政法速度不同，聚合物溶液發(fā)生相分離形成孔洞，乙醇增加，孔隙率減小.,(三) 藥用功能膜,1 凝膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 定義：gel是指溶脹的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子，在高聚物間相互連接形成的網(wǎng)狀空隙中填充了液體介質(zhì). 水凝膠：液體介質(zhì)為水，由水溶性或親水性高聚物組成.吸水性強(qiáng)，保水性能強(qiáng),一般壓力難以排除. （1）凝膠的分類： A 交聯(lián)鍵性質(zhì) 化學(xué)凝膠：不可逆凝膠，經(jīng)單體聚合或化學(xué)交聯(lián)大分子通過(guò)共價(jià)鍵連接，不溶不熔

38、，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 物理凝膠：可逆凝膠，大分子間通過(guò)氫鍵或范德華力相互連接，外界條件改變，物理鏈破壞，凝膠重新形成鏈狀分子溶解在溶劑中溶液 如 明膠、聚乙烯醇水溶液,(四) 凝膠與功能水凝膠,B 凝膠含液量 凍膠：含液量90以上，網(wǎng)絡(luò)中溶劑不能自由流動(dòng)，呈現(xiàn)彈性半固體狀態(tài) 干膠：含液量15，吸收液體膨脹變?yōu)閮瞿z. （2）凝膠形成因素 濃度：成膠需要最小濃度，增加濃度加速凝膠. 溫度：溫度低有利于凝膠化. 電解質(zhì)：陰離子起主要作用 SO42-,Cl-加速凝膠，I-,SCN- 阻滯膠凝. (3) 凝膠性質(zhì) 觸變性：凝膠與溶膠相互轉(zhuǎn)化的過(guò)程外力流體外力停止半固體,溶脹性：凝膠吸收液體后自身體積明顯增大的現(xiàn)象

39、. 第一階段：溶劑分子鉆入凝膠中形成溶劑化層. 第二階段：液體分子繼續(xù)滲透，凝膠體積大大增加. 脫水收縮：溶脹的凝膠于低蒸汽壓液體緩慢自動(dòng)從凝膠中分離出來(lái)的現(xiàn)象.是鏈段間相互作用繼續(xù)進(jìn)行的結(jié)果. 透過(guò)性：分子從凝膠孔隙擴(kuò)散通過(guò)的現(xiàn)象. 影響因素： 溶劑性質(zhì)：含水的孔道利于水溶性物質(zhì)通過(guò). 溶劑含量：溶劑含量高凝膠溶脹度大，孔徑大，利于分子通過(guò). 凝膠電荷：對(duì)粒子擴(kuò)散與透過(guò)有選擇性.,2 功能水凝膠 定義：對(duì)溫度或環(huán)境因素的變化刺激有明確或顯著應(yīng)答的凝膠 分類：溫敏水凝膠、pH敏水凝膠、鹽敏水凝膠、光敏水凝膠、 形狀記憶水凝膠 溫敏水凝膠：在水或水溶液中凝膠的溶脹與收縮強(qiáng)烈依賴溫度，凝膠體積在某

40、一溫區(qū)有突變低臨界溶液溫度 溫敏原因：聚合物親水親油平衡值聚合物鏈結(jié)構(gòu)存在親水和疏水的平衡 聚N烷基系列凝膠低溫溶脹（結(jié)合水含量低，游離水含量高） 高溫收縮N孤對(duì)電子與水分子形成的氫鍵高溫?cái)嗔?聚N異丙基丙烯酰胺37突然收縮全部為結(jié)合水無(wú)游離水,(四) 凝膠與功能水凝膠,溶脹度：一定溫度下，單位質(zhì)量或體積的凝膠所能吸收液體的極限量 pH敏水凝膠：聚合物的溶脹與收縮隨弧環(huán)境的pH、離子強(qiáng)度 變化而變化 陰離子水凝膠平衡溶脹度隨pH增大而增大，陽(yáng)離子型則隨pH增大而降低 溫敏及pH雙重敏感凝膠 將pH敏單體和溫敏單體通過(guò)接枝和嵌段共聚或用互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)合成的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠 N,N二異丙基丙烯酰胺、

41、N,N-二甲基丙烯酰胺、油酸三元共聚物水凝膠,1 高分子對(duì)制劑過(guò)程的作用 固體制劑：賦形劑沖壓成型，提高生物利用度； 液體制劑：賦形劑利用高分子表面與界面的吸附擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物吸附、包裹、黏合粉末加壓成片； 優(yōu)點(diǎn)：與生物體的親和性改善，保證藥效. 釋藥過(guò)程： （1）沉積固著于高聚物基體的固體藥物，借助親水性高聚物從生命體中吸收的體液，溶解于基體中 （2）藥物擴(kuò)散至基體表面 （3）層析作用，表面層界面層 （4）界面層擴(kuò)散生命體液,2.3.2 高分子對(duì)制劑過(guò)程及藥物的作用,中藥注射劑：除膠體雜質(zhì)-添加蛋白或聚丙烯酰胺，氫鍵締合膠體雜質(zhì)表面黏度迅速增高膠凝沉積. 2 高分子在制劑包裝中的作用 固體制劑

42、片劑：塑料瓶 散劑、沖劑：塑料膜 軟膏劑：軟質(zhì)、半硬質(zhì)塑料片 液體制劑：聚氯乙稀輸液袋塑料安郶聚丙烯、聚碳酸酯 輸液瓶口：橡膠塞 3 高分子對(duì)藥物和藥劑的作用 （1）高分子對(duì)藥物的作用 提高生物親和性高聚物包裹藥物使藥物具有良好可濕性，.,降低聚集或聚附高聚物長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)具有強(qiáng)吸附力高度分散藥物 抑制藥物結(jié)晶無(wú)定形高聚物與藥物分子形成氫鍵或絡(luò)合共沉積 分離原料藥葡聚糖與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)形成葡聚糖凝膠分離藥物 （2）高分子在藥劑中的作用藥用高分子材料促進(jìn)藥劑發(fā)展 傳統(tǒng)劑型： 功效角色：作為片劑和一般固體制劑的輔料，被動(dòng)載體黏合、稀釋、崩解、潤(rùn)滑 崩解：高分子的親水性、吸濕膨脹破壞原固體結(jié)構(gòu)或材料毛細(xì)管

43、吸水變硬剛直撐開(kāi)原固體結(jié)構(gòu) 稀釋：中藥天然藥物浸膏劑利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀釋劑制備干燥粉末,吸濕,崩解,膨脹,現(xiàn)代藥劑： 功效角色：賦形劑（傳統(tǒng)） 特殊功效 1 作為緩控釋制劑緩控釋藥物傳遞系統(tǒng)的組件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和靶向制劑的可降解材料. 作用機(jī)理： （1）利用高聚物表面特性，將藥物溶解或以固體粒子均勻分散控制釋放過(guò)程與釋放速度 （2）利用膜材料物理包覆作用，將藥物均勻化固定提高藥物穩(wěn)定性 （3）利用高聚物膜表面透過(guò)性和滲透性，調(diào)整藥物釋放速度提高藥物生物利用度和藥效 （4）利用高聚物生物可降解性與可溶性，機(jī)體代謝并通過(guò)調(diào)節(jié)高聚物降解速率控制釋放速度,決定因素

44、：高聚物性質(zhì) （1）pH敏感材料：轉(zhuǎn)運(yùn)藥物至受體降低毒副作用，體內(nèi)酶、抗體、體液引起pH變化，聚合物溶蝕降解速度改變，可通過(guò)控制材料降解速率控制藥物釋放速率，呈現(xiàn)最大藥效. （2）溫度敏感材料：特定溫度釋放材料 （3）精細(xì)差異高聚物：特定材料共聚體量、交聯(lián)劑、增塑劑不同，材料釋放速率差異 （4）高聚物生物可降解性與可溶性 應(yīng)用實(shí)例： （1）高聚物水凝膠：控制親水及親油性藥物釋放 （2）羧甲基纖維素鈉、卡波普、羥丙基纖維素：黏附胃和結(jié)腸黏膜利用靜電和氫鍵作用膜的黏附性 （3）包衣材料：推遲藥物釋放的時(shí)間增加疏水性增強(qiáng)，親水性下降,（4）丙烯酸酯樹脂和羥丙甲纖維素：包覆肽和蛋白質(zhì)類藥物 不能被胃酸

45、和胃蛋白酶分解口服胰島素和干擾素新劑型，解決了此類藥物頻繁注射給藥問(wèn)題 2 作為液體制劑制備膠漿或溶液具有黏性、黏膜表面的覆蓋性能材料；混懸制劑助懸劑；乳劑等制劑乳化劑 作用機(jī)理： （1）利用水溶性高聚物高分子水凝膠滲透性，控制藥物釋放，降低藥物刺激性，通過(guò)藥物穩(wěn)定性 （2）利用高分子鏈被吸附在溶膠粒子表面，阻礙膠體粒子聚集，提高溶膠體穩(wěn)定性 （3）利用高聚物極限吸附量大具有抗聚集沉降功能助懸劑 （4）利用高聚物可在油滴周圍形成多分子膜阻礙油滴合并,應(yīng)用實(shí)例： 阿拉伯膠、淀粉、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮分散在水中膠漿 制備溶膠制劑時(shí)加入高分子溶液提高膠體穩(wěn)定性 聚乙二醇微粒體立體保護(hù)劑 口服緩釋制

46、劑：延緩藥物釋放速率，保持藥物按預(yù)定速率釋放. 作用機(jī)理： （1）固定藥物：利用高分子鏈與藥物分子間氫鍵締合、或成鹽、或絡(luò)合 （2）庫(kù)存藥物：利用高分子囊和膜裝置庫(kù)存藥物，降低藥物傳遞速率 （3）高分子化藥物：高分子鏈與藥物形成共價(jià)鍵，延緩釋放速度,口服控釋制劑: 控制并計(jì)量給藥速率，保證藥物時(shí)效體內(nèi)最佳需要量 作用機(jī)理： （1）利用膜控制藥物釋放過(guò)程與速度滲透泵制劑、生物黏附劑、包衣控釋片、乙基纖維素固體分散體制劑 （2）利用離子交換樹脂吸附藥物，人體離子交換釋放藥物口服控釋混懸劑,2.4 高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)類型,一 復(fù)合結(jié)構(gòu)類型 1 定義高聚物復(fù)合材料： 異質(zhì)異相不同高聚物形成接枝

47、或嵌段類的大分子復(fù)合物，或不同高聚物組成的共聚物、充填復(fù)合物或互穿網(wǎng)絡(luò)； 同質(zhì)異相半結(jié)晶高聚物 異質(zhì)同相異質(zhì)同晶 作用：高分子材料精細(xì)化、功能化、智能化藥物以無(wú)定形微粒、微晶或分子狀態(tài)分散于復(fù)合結(jié)構(gòu)體系新劑型 2 分類固體半固體制劑 粒子分散結(jié)構(gòu)、膜與微囊結(jié)構(gòu)、凝膠與溶液結(jié)構(gòu),（一）粒子分散結(jié)構(gòu) 1 藥物粒子分散在高聚物基材中 2 藥物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材,藥物粒子,聚合物,藥物粒子,聚合物粒子,聚合物,高分子基體為連續(xù)相,藥物粒子或聚合物粒子為分散相,淀粉基可崩固體片劑,淀粉,纖維素顆粒,固體半固體制劑,3 藥物粒子分散在高聚物凝膠網(wǎng)絡(luò)中 4 藥物粒子包裹在聚合物囊（膜）中,聚

48、合物凝膠網(wǎng)絡(luò),藥物粒子,（一）粒子分散結(jié)構(gòu) 1 藥物沉積或溶解于微凝膠粒子中,液體制劑,水或高分子溶液為連續(xù)相,不溶性藥物顆粒或載藥微凝膠粒子或高聚物膠束或乳膠粒,微凝膠：經(jīng)過(guò)交聯(lián)制得直徑1um的球形凝膠，流動(dòng)性好，不溶解，有囊,2 藥物粒子懸浮于高分子粒子中 4 藥物溶解于高分子溶液 3 藥物粒子含于高聚物膠束或乳膠粒子，懸浮于乳膠溶液,混懸制劑,胰島素聚酯納米粒膠體溶液,乳膠粒：分散在水中有機(jī)單體在乳液中聚合得到的粒子，周圍吸附了一層乳化劑分子，形成帶電保護(hù)層，,增溶膠束：溶有單體的膠束小部分單體可進(jìn)入膠束的疏水層內(nèi),加入單體的情況 在形成膠束的水溶液中加入單體,小部分單體可進(jìn)入膠束的疏水

49、層內(nèi),大部分單體經(jīng)攪拌形成細(xì)小的液滴,體積約為 10000,體積增至60 100,周圍吸附了一層乳化劑分子，形成帶電保護(hù)層，,相似相容，等于增加了單體在水中的溶解度，將這種溶有單體的膠束稱為增容膠束,極小部分單體以分子分散狀態(tài)溶于水中,自由基聚合方法-乳液聚合,（二）包衣膜與微膠囊結(jié)構(gòu) 1 包衣膜制劑：內(nèi)部是常規(guī)片劑或顆粒劑，外層是經(jīng)包衣工藝覆蓋一層或幾層高聚物薄膜 包衣膜特點(diǎn)： （1）高聚物共混物或共聚物構(gòu)成的多相復(fù)合結(jié)構(gòu) （2）多孔，致密（包衣后激光打孔）、非水溶性 2 微膠囊：具有一定通透性的球狀小囊體，外層為半透膜，內(nèi)核為液體或固體藥物 貯存式結(jié)構(gòu)：藥物集中在內(nèi)層，外層是高分子膜材料

50、基體式結(jié)構(gòu)：藥物均勻分散在膠囊內(nèi)單分散或聚集態(tài)分散在 基體中,3 給藥裝置 由多種結(jié)構(gòu)組成的系統(tǒng)裝置，能有效避免兩藥起始釋藥量過(guò)高引起的不良反應(yīng)，降低起始階段釋藥量，增加中后期釋藥量，以較長(zhǎng)時(shí)間維持藥效. （1）包衣層與崩解劑構(gòu)成的脈沖裝置 在普通片芯中加入崩解劑、溶脹劑、或泡騰劑.,（2）雙層膜結(jié)構(gòu) 內(nèi)層和外層均含有藥物，調(diào)節(jié)復(fù)方藥物在內(nèi)外層比例 及外層阻滯劑量達(dá)到控制藥物釋放目的 （3）緩釋混懸劑 藥物與離子交換樹脂以離子鍵結(jié)合，形成固體分散結(jié)構(gòu)藥物樹脂，進(jìn)一步包衣，再分散在液體介質(zhì)中,聚合物囊（膜）,藥物粒子,聚合物,（二）復(fù)合結(jié)構(gòu)藥劑的釋藥特性 1 一般復(fù)合結(jié)構(gòu)藥物釋放機(jī)制 （1）通過(guò)

51、孔的擴(kuò)散 （2）聚合物降解不溶性藥物 （3）從包衣、微膠囊、高聚物微凝膠、聚合物膠束、與微乳膠粒的膜表面釋放. 2 幾個(gè)概念 微囊：利用天然或合成的高分子材料為載體，將固體或液體 藥物包裹成藥庫(kù)型微型小囊.直徑大小以u(píng)m計(jì) 納米囊直徑大小以nm計(jì),微球：使藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀尸體的固體骨架物直徑大小以u(píng)m計(jì) 納米球直徑大小以nm計(jì) 微凝膠：交聯(lián)的聚合物粒子溶脹在一種良性溶劑環(huán)境中，粒子直徑為1nm-1um,微小的環(huán)境變化引起凝膠可逆溶脹與收縮，體積變化達(dá)1000倍. 聚合物膠束： 分子通常由兩部分組成,親水的極性基團(tuán) 親油的非極性基團(tuán),3 不同劑型釋藥特性 （1）固

52、體藥劑 藥物粒子分散在高聚物基材中高聚物水溶性加快釋藥速度 高聚物疏水性釋藥速度受阻，藥物通過(guò)擴(kuò)散達(dá)到緩釋效果 藥物粒子和高聚物分散在高聚物基材中速度取決于高聚物粒子 高聚物粒子微晶纖維素或交聯(lián)羥甲基利用毛細(xì)管作用或溶脹性質(zhì)崩解片劑口腔速釋崩解片 高聚物粒子吸水凝膠化，將減緩藥物釋放速度 高聚物粒子化學(xué)鍵結(jié)合藥物，鍵的水解斷裂速度決定緩釋速度,（2）骨架片制劑釋藥特性,不溶性骨架片,溶蝕性骨架片,難溶藥物主藥機(jī)制,親水性凝膠骨架片,（3）膜劑釋藥特性 調(diào)節(jié)膜材料親水性、生物黏附性、孔徑大小控制釋藥速率 無(wú)孔膜：核與膜藥物分配后擴(kuò)散通過(guò)聚集的大分子鏈之間形成的空間連續(xù)傳遞 微孔膜：致密親水膜，核

53、與膜孔中液體藥物分配后擴(kuò)散溶解的藥物通過(guò)液體填充的孔隙傳遞非連續(xù)傳遞 水凝膠膜：藥物擴(kuò)散途徑膨脹高聚物中的水游離水 有孔膜：膜中致孔劑或水溶性高分子材料含水環(huán)境溶解形成孔洞藥物釋放 釋藥速率模型 M1/M=ktn n-釋藥指數(shù)， M1/M釋藥百分率 t-釋藥時(shí)間 n=1 零級(jí)釋藥模型 n=0.5 Higuchi釋藥模型,（4）智能納米制劑釋藥特性 靶向性 循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吸收、肝排除、腎排泄,基因過(guò)程藥物載藥納米粒,抗體,靶細(xì)胞或致病菌,2.5高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用,一 填充材料 固體片劑：質(zhì)量均一，運(yùn)輸不易破裂，口服后易崩解 高分子功能：控制藥物可壓縮性、硬度、吸潮性、脆性

54、、潤(rùn)滑性、穩(wěn)定性、體內(nèi)溶解速度 功能角色： 潤(rùn)濕劑:藥物疏水性強(qiáng)，難潤(rùn)濕增加藥物分散性，片面光滑 材料：聚乙二醇、聚山梨酸酯、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷共聚物、聚乙二醇油酸酯 稀釋劑和吸收劑：藥物劑量0.1g，不易壓制需增加片重體積 原料藥含有油類和其它液體，需吸收成為固態(tài)，也有黏合作用 材料：微晶纖維素、粉狀纖維素、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖,液體制劑或半固體制劑：需加入高分子材料共溶劑、脂性溶劑、助懸劑、凝膠劑、乳化劑、分散劑、增溶劑 材料：纖維素的酯或醚類、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚維酮 二 黏合性與黏附材料 黏合材料：采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液與藥粉混合均勻，使藥粉團(tuán)聚，易于壓片

55、 淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素 羥丙甲基纖維素、瓊脂、葡聚糖、聚維酮、海藻酸、卡波沫 糊精、瓜爾膠 黏附材料：黏附在生物黏膜上，應(yīng)用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道、胃腸道特定區(qū)段 陰離子聚電解質(zhì)羰基、羥基 纖維素醚類、海藻酸鈉、卡波沫、透明質(zhì)酸、聚天冬氨酸、聚古氨酸、聚乙烯醇,三 崩解性材料 崩解劑作用：克服壓縮產(chǎn)生的黏結(jié)力，應(yīng)具有親水性遇水迅速膨脹 微晶纖維素：毛細(xì)管吸水進(jìn)藥片碎裂 明膠：在水中溶脹藥片崩解 淀粉、預(yù)膠化淀粉、海藻酸、交聯(lián)聚維酮 四 （包衣）膜材料 1 膜劑質(zhì)應(yīng)用的高分子材料 膜劑定義：藥物溶解或混懸于適宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的薄膜狀制劑

56、內(nèi)服或外用 性能拉伸強(qiáng)度、柔軟性、吸濕性、水溶性 天然：明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓊脂、海藻酸及鹽、淀粉 合成：聚乙烯醇最好的成膜材料 纖維素衍生物等,2 包衣材料 定義：在片芯外包一層比較穩(wěn)定的高分子材料 作用：隔離水份、潮氣、掩蓋藥物異味 特點(diǎn)：生產(chǎn)周期短，效率高，片重增加少（25） 制劑：胃溶、腸溶、控釋制劑 材料： （1）纖維素類 羥丙甲纖維素（HPMC)膜透明堅(jiān)韌無(wú)黏結(jié)現(xiàn)象成膜性最好 羥丙基纖維素（HPC)-缺點(diǎn)易黏結(jié) 乙基纖維素（EC)-調(diào)節(jié)膜的通透性，改善藥物擴(kuò)散速度，避免包衣時(shí)有機(jī)溶劑蒸汽損害 醋酸纖維素肽酸酯（CAP)-吸濕性，與疏水輔料共用抗透濕,（2）丙烯酸樹脂類 甲基丙烯酸

57、酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸單體共聚 腸溶、胃溶較理想 （3）聚乙二醇（PEG)- 耐熱性差 （4）聚維酮（PVP)-吸濕性 五 保濕性材料 1 疏水性油類 二甲基硅油、凡士林保護(hù)皮膚防止水份蒸發(fā)的乳膏 2 親水性物質(zhì) 吸收水,凝膠劑、軟膏霜?jiǎng)┍ＷC制劑半固態(tài) 凝膠劑：瓊脂、果膠、纖維素類衍生物；卡波沫、泊洛沙姆 軟膏霜?jiǎng)貉蛎?、膽固醇、低分子量?00700）聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇,六 環(huán)境應(yīng)答性和緩控釋材料 （一）環(huán)境應(yīng)答性高分子材料溫度、酸堿性、光電 高分子水凝膠智能水凝膠 構(gòu)成：親水性聚合物化學(xué)鍵、氫鍵、范德華力或物理纏結(jié)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不溶于水，吸收水溶脹 作用： （1）保護(hù)藥物不受環(huán)境

58、影響 （2）控制藥物釋放的進(jìn)行或停止體積膨脹或收縮開(kāi)關(guān)性能 1 溫敏水凝膠凝膠體積隨溫度變化而變化 熱脹大分子鏈親水性增加，水合伸展體積突然增加-UCST 熱縮大分子鏈?zhǔn)杷栽鰪?qiáng)，卷曲體積急劇下降-LCST,分類： （1）共價(jià)交聯(lián)（熱縮） N取代丙烯酰胺(LCST：2532) 作用：制備眼用水凝膠制劑 制備蛋白質(zhì)、多肽類緩控釋制劑未用于臨床 缺點(diǎn)：需要調(diào)節(jié)體內(nèi)病變部位溫度 乙烯基單體和交聯(lián)劑有毒 對(duì)血小板有刺激性 （2）熱可逆水凝膠（TGR）室溫自由流動(dòng)液態(tài)，體溫呈凝膠態(tài) 作用：對(duì)特定部位注射給藥 制備：藥物與聚合物水溶液簡(jiǎn)單混合 材料種類：聚環(huán)氧乙烷（PEO)與聚環(huán)氧丙烷（PPO)嵌段共聚物泊洛沙姆或普流羅尼-應(yīng)用最廣,（3）新型智能共聚物 泊洛沙姆弊端：濃度大會(huì)引起眼部不適-視覺(jué)模糊結(jié)