1、.,1,耐青霉素酶的青霉素,.,2,耐青霉素酶的青霉素,指按青霉素的藥理學(xué)性質(zhì)分：不易被青霉素酶所水解破壞其-內(nèi)酰胺環(huán)而失效，對(duì)青霉素酶的金黃色葡萄球菌，這些抗生素仍然有抗菌作用。 主要有：甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林 我們主要學(xué)習(xí)苯唑西林、氯唑西林、萘夫西林,.,3,苯唑西林、氯唑西林、萘夫西林的結(jié)構(gòu)式,基本結(jié)構(gòu)：由噻唑環(huán)（A)和帶有側(cè)鏈（R）的-內(nèi)酰胺環(huán)（B）組成,.,4,苯唑西林,氯唑西林,萘夫西林,.,5,抗菌作用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,細(xì)菌細(xì)胞壁的功能 細(xì)菌細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分 胞壁粘肽（由N-乙酰葡萄糖胺和與十肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交叉聯(lián)結(jié)而成）。,.,6,

2、抗菌作用機(jī)制,青霉素+PBPs 阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉聯(lián)結(jié) 細(xì)菌細(xì)胞壁的缺損 外界水分滲入菌體 細(xì)胞膨脹、變形 細(xì)胞破裂溶解而死亡 自溶酶的作用,.,7,抗菌譜,產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌G+,化膿性鏈球菌 G+,肺炎鏈球菌 G+,淋球菌（ G-球菌 ）,常見(jiàn)的G+ 厭氧菌（脆弱擬桿菌除外）,耐酶青霉素,腦膜炎雙球菌（ G-球菌 ）,.,8,注意事項(xiàng),腸道陰性桿菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、甲氧西林耐藥的黃色葡萄球菌、厭氧脆弱擬桿菌等對(duì)本類(lèi)藥物耐藥。,.,9,一、苯唑西林,【中文別名】苯甲異惡唑青霉素、苯唑青霉素、新青霉素-2、新青霉素 適應(yīng)癥 1. 用于治療耐青霉素

3、葡萄球菌所致的各種感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、皮膚及軟組織感染等。 2. 用于治療化膿性鏈球菌或肺炎球菌與耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。 其他：用于對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌所致的導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、細(xì)菌性腦膜炎。,.,10,藥理作用,苯唑西林為異噁唑類(lèi)青霉素，為本類(lèi)抗生素開(kāi)發(fā)上市最早的品種。本品對(duì)葡萄球菌的耐青霉素-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，可用于耐青霉素但對(duì)本品敏感的葡萄球菌感染。苯唑西林對(duì)青霉素敏感的鏈球菌屬（主要為化膿性鏈球菌）及青霉素敏感的金黃色葡萄球菌也有一定抗菌作用，但不如青霉素G，比青霉素作用差10倍以上，故本品只適用于對(duì)青霉素敏感的致病菌感染。本品對(duì)革蘭氏陰性球菌和革蘭氏陽(yáng)性厭氧

4、菌也有一定抗菌作用，但較弱。 抗菌譜 耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌、常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌（脆弱擬桿菌除外）,.,11,藥動(dòng)學(xué),吸收：口服吸收率為30%，苯唑西林在胃腸內(nèi)不能完全吸收；胃內(nèi)的食物會(huì)明顯的減少苯唑西林的吸收?？崭箍诜?00mg，30分鐘達(dá)峰，血峰濃度為40mg/L，24小時(shí)尿中排出給藥量的30%，肌肉注射500mg，達(dá)峰0.5小時(shí)，血峰濃度1416 mg/L，為口服同劑量血藥濃度的34倍，肌肉注射劑量加倍，血峰濃度也相應(yīng)增近一倍。本品消除半衰期0.5h，而在新生兒中半衰期有所延長(zhǎng)。 分布：藥物吸收在肝、腎、腸、脾、胸腔積液和關(guān)節(jié)腔液中

5、均可達(dá)到有效治療濃度，在腹水和痰液中濃度較低，在痰中的濃度約為0.314.5g/ml（平均2.1g/ml）。難以通過(guò)正常的血腦脊液屏障，可透過(guò)胎盤(pán)屏障，亦有少量分泌至乳汁。,.,12,藥動(dòng)學(xué),代謝：約49%的藥物由肝臟代謝 排泄：約30%藥物以原型及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌經(jīng)尿液排泄。肌肉注射和口服給藥，尿中排出量分別為40%和23%30%。約10%的藥物可隨膽汁排泄，苯唑西林的膽汁排泄量較其他異惡唑組青霉素者為多。 血液透析和腹膜透析均不能有效清除本藥。,.,13,禁忌癥,對(duì)本藥或其他青霉素類(lèi)藥過(guò)敏者,慎用,肝、腎功能?chē)?yán)重?fù)p害者 有哮喘、濕疹、花粉癥、蕁麻疹等過(guò)敏性疾病史者 新生

6、兒（尤其是早產(chǎn)兒） 老年人（國(guó)外資料）,.,14,不良反應(yīng),泌尿生殖系統(tǒng)：有致急性間質(zhì)性腎炎伴腎衰竭的報(bào)道，嬰兒大劑量用藥后有發(fā)生血尿、蛋白尿和尿毒癥的報(bào)道。 神經(jīng)系統(tǒng)：大劑量（一日達(dá)8g）靜脈注射可能引起頭痛、抽搐、驚厥等神經(jīng)毒性反應(yīng)，此反應(yīng)尤易見(jiàn)于腎功能減退者。 肝臟 靜脈注射給偶見(jiàn)非特異性肝炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，停藥后可恢復(fù)正常。 胃腸道 偶見(jiàn)假膜性腸炎?？诜o藥時(shí)叫常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、食欲減退等；靜脈給藥偶見(jiàn)惡心、嘔吐。,.,15,不良反應(yīng),血液 偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏，特異質(zhì)者可致出血傾向。 過(guò)敏反應(yīng)：用藥后可發(fā)生青霉素引起的各種過(guò)敏反

7、應(yīng)。較常見(jiàn)蕁麻疹等各類(lèi)皮疹，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。 其他 少見(jiàn)繼發(fā)白色念珠菌感染。靜脈給藥可見(jiàn)靜脈炎。,.,16,藥物的相互作用,丙磺舒 合用可使本藥的血藥濃度升高、半衰期延長(zhǎng) 西索米星、 奈替米星 合用可增強(qiáng)本藥對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌作用 阿司匹林、磺胺類(lèi)藥物 在體內(nèi)外皆可抑制苯唑西林對(duì)血清蛋白的結(jié)合，合用可升高本藥的游離血藥濃度；磺胺藥可減少苯唑西林在胃腸道的吸收。 二鹽酸奎寧 在體外減弱苯唑西林對(duì)金葡菌的抗菌活性,.,17,用法用量,口服：成人0.51g/次，4-5次/d；兒童50100mg/（kg.d），分3-4次空腹服。 肌內(nèi)注射：成人：4-6g/日，4次/d。 靜脈滴注：成人48g/日，

8、分2-4次給藥；嚴(yán)重感染，一日劑量可增至12g。 腎功能不全時(shí)劑量 輕至中度腎功能不全時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；嚴(yán)重腎功能不全者，應(yīng)避免大劑量給藥，以免發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。,.,18,二、氯唑西林,適應(yīng)癥：同苯唑西林 藥理作用：用于耐青霉素但對(duì)本品敏感的葡萄球菌感染。本品抗菌譜與苯唑西林相似，抗菌作用比稍強(qiáng)，本品除對(duì)葡萄球菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定以外，對(duì)-內(nèi)酰胺酶尚有一定抑制作用。對(duì)青霉素敏感的致病菌如敏感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌及其他鏈球菌屬、革蘭陰性球菌等抗菌作用不及青霉素G，比青霉素G的作用弱510倍。但對(duì)青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌作用比青霉素G強(qiáng)10倍以上。 抗菌譜：同

9、苯唑西林,.,19,藥動(dòng)學(xué),吸收：本藥對(duì)胃酸穩(wěn)定，氯唑西林口服吸收率為50%，高于苯唑西林，口服500mg，達(dá)峰1小時(shí)，血峰濃度為9.2（814）mg/L，服藥3h后血藥濃度檢測(cè)不到，肌肉注射同樣500mg, 血峰濃度可達(dá)15mg/L，達(dá)峰0.5小時(shí)，肌肉注射吸收更完全，維持時(shí)間比口服稍長(zhǎng)，4小時(shí)候檢測(cè)不到?？诜舅幯帩舛缺韧瑒┝勘竭蛭髁忠咭槐兑陨?。本品給藥后6小時(shí)內(nèi)尿中排出給藥量40%56%，半衰期0.8小時(shí)。本藥口服給藥食物對(duì)吸收有一定影響，血峰濃度低于空腹給藥，但血藥濃度持續(xù)時(shí)間比空腹給藥稍長(zhǎng)。為避免食物對(duì)本品吸收有一定影響，應(yīng)于飯前0.51h給藥。,.,20,藥動(dòng)學(xué),分布：蛋白結(jié)合

10、率94%，在新生兒其半衰期延長(zhǎng)。藥物吸收后能滲入骨組織、膿液和關(guān)節(jié)腔積液中，在胸腔積液中也有較高濃度?？赏高^(guò)胎盤(pán)屏障，分布于乳汁中。除非存在腦膜炎癥，少有進(jìn)入腦脊液。,.,21,藥動(dòng)學(xué),代謝：基本不代謝 排泄：未轉(zhuǎn)化的藥物和代謝產(chǎn)物通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌作用進(jìn)入尿液，隨尿液排出體外。約占口服劑量的35%分泌進(jìn)入尿液，而進(jìn)入膽汁者最高可達(dá)10%。血液透析不能移除氯唑西林。,.,22,禁忌癥,同苯唑西林,慎用,肝、腎功能?chē)?yán)重?fù)p害者 有哮喘、濕疹、花粉癥、蕁麻疹等過(guò)敏性疾病史者 新生兒（尤其是早產(chǎn)兒） 有癲癇發(fā)作史者,.,23,不良反應(yīng)：同苯唑西林,藥物相互作用： 丙磺舒、吲哚美辛、保泰松 合用

11、可使本藥的血藥濃度升高、半衰期延長(zhǎng)。 慶大霉素、 氨芐西林 合用可增強(qiáng)本藥對(duì)腸球菌的抗菌作用 阿司匹林、磺胺類(lèi)藥物 合用可升高本藥的游離血藥濃度，但可減少本藥在胃腸道的吸收 抑菌藥（四環(huán)素類(lèi)、紅霉素、氯霉素等） 結(jié)果：合用可干擾本藥的殺菌活性。 處理：不宜與以上藥物合用，尤其在治療腦膜炎或急需殺菌藥的嚴(yán)重感染時(shí)。,.,24,用法用量,口服：成人0.5g/次，4次/d； 肌內(nèi)注射：成人：4g/日，4次/d?？杉?.5%利多卡因減少局部疼痛。 靜脈注射：成人46g/日，分2-4次給藥，緩慢靜注（一般為5分鐘） 靜脈滴注：成人46g/日，分2-4次給藥；嚴(yán)重感染，一日劑量可增至16g；分4次快速靜脈

12、滴注（溶液濃度一般為0.02-0.04g/ml) 腎功能不全時(shí)劑量 輕至中度腎功能不全時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；嚴(yán)重腎功能減退者應(yīng)適當(dāng)減量 。 老年患者需調(diào)整劑量,.,25,三、萘夫西林,中文別名：乙氧萘青霉素、新青霉素III 適應(yīng)癥：適用于對(duì)青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其他對(duì)青霉素敏感的細(xì)菌感染，如：敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎等。 抗菌譜：同前苯唑西林，還有溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌。,.,26,藥動(dòng)學(xué),吸收：萘夫西林從胃腸道不完全不規(guī)則地吸收，尤其在餐后。肌肉注射后，吸收更完全，注射給藥0.51g使血漿濃度在0.51h內(nèi)可達(dá)到58g/ml。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%。 分布：本藥分布

13、廣泛，有效藥物濃度集中在肝、腎、肺、心、脾、腸和肝臟中，其中以小腸、肝、腎的濃度最高。肌肉注射本藥后，在發(fā)炎的膝關(guān)節(jié)的滑液中可達(dá)到治療濃度，膽汁中維持高濃度；靜脈注射后4小時(shí)內(nèi)給藥量的93%出現(xiàn)在膽汁中。腦膜炎時(shí)，腦脊液中可檢測(cè)到較高濃度的本藥?？梢酝高^(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)，并可被分泌到乳汁中。,.,27,藥動(dòng)學(xué),代謝：本藥主要經(jīng)肝臟代謝 排泄：隨膽汁排泄，30%（大部分于6小時(shí)內(nèi)）以原型隨尿液排泄。本藥半衰期1.5h以上。腎衰竭和透析對(duì)本藥的消除半衰期無(wú)明顯影響，但肝功能障礙患者的消除清除率明顯降低。對(duì)肝硬化和肝外膽道梗阻的患者，本藥在尿液中的排泄顯著增加到給藥量的30%50%，表明腎臟和肝臟疾

14、病共存時(shí)本藥的清除率可進(jìn)一步降低。,.,28,禁忌癥,同苯唑西林,慎用,有哮喘、濕疹、花粉癥、蕁麻疹等過(guò)敏性疾病史者 肝臟疾病或肝功能不全伴腎功能不全者 新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）,.,29,不良反應(yīng),泌尿生殖系統(tǒng) 可見(jiàn)腎小管損害和間質(zhì)性腎炎，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血尿、蛋白尿和腎功能不全。 神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量靜脈內(nèi)或心室內(nèi)給予本藥時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。 肝臟 極個(gè)別可見(jiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但停藥后可消失。 胃腸道 偶見(jiàn)嘔吐、腹瀉等，但不影響繼續(xù)治療。還可見(jiàn)致死性結(jié)腸炎、假膜性結(jié)腸炎和梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），也可見(jiàn)（特別是口服青霉素時(shí)）惡心、胃炎、黑舌或毛舌以及其他胃腸道刺激癥

15、狀。,.,30,不良反應(yīng),血液 可見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏、中性粒細(xì)胞減少和骨髓抑制。 皮膚 偶見(jiàn)皮膚脫落。有本藥自血管外滲入皮下引起嚴(yán)重的組織壞死脫落的報(bào)道。 過(guò)敏反應(yīng)：可見(jiàn)過(guò)敏性休克，少見(jiàn)皮疹、藥物熱等。還可見(jiàn)青霉素類(lèi)藥常見(jiàn)的的其他過(guò)敏發(fā)應(yīng)，其中速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、蕁麻疹、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、喉頭水腫、喉痙攣、支氣管痙攣、低血壓、循環(huán)衰竭甚至死亡；遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為血清病樣綜合征（發(fā)熱、不適、蕁麻疹、肌痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛）和各種皮疹。 其他 靜脈注射部位可見(jiàn)疼痛、水腫、靜脈炎、血栓性靜脈炎。,.,31,藥物相互作用,丙磺舒 結(jié)果 合用可使本藥的血藥濃度升高、半衰期延長(zhǎng)。 處理 兩藥合用僅限于本

16、藥血藥濃度極高的抗感染治療。 四環(huán)素類(lèi)抗菌藥 結(jié)果：合用可增強(qiáng)本藥的殺菌作用 處理：應(yīng)避免同時(shí)使用 阿司匹林、磺胺類(lèi)藥物 結(jié)果 ：合用可升高本藥的游離血藥濃度，但可減少本藥在胃腸道的吸收,.,32,藥物相互作用,華法林 結(jié)果：大劑量的本藥可降低華法林的藥效 處理：兩者同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，必要時(shí)調(diào)整華法林的劑量。此作用可持續(xù)至本藥停用30日后。 環(huán)孢素 結(jié)果：合用可使環(huán)孢素血藥濃度低于治療水平。 處理：器官移植患者同用本藥和環(huán)孢素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。,.,33,用法用量,一般感染 靜滴：成人： 26g/日，分次給藥，每4-6h1次。兒童：50-100mg/kg/日，每4-6h1次。 對(duì)甲氧西林敏感的金葡菌所致的血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥 2g/次，每4小時(shí)一次 對(duì)甲氧西林敏感的金葡菌所致的細(xì)菌性腦膜炎 一日912g，分次給藥每4小時(shí)一次 對(duì)產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌所致的感染性疾病 靜脈（肌肉）： 0.5g/次，q4h； 重癥： 1g/