1、臨床應(yīng)用特異性蛋白-腎損傷、腎臟疾病和早期診斷尿微量蛋白系列等與腎臟相關(guān)的指標(biāo)、急性腎損傷標(biāo)志物、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標(biāo)、含量、腎臟結(jié)構(gòu)和功能、腎臟結(jié)構(gòu)、腎臟由數(shù)百萬(wàn)個(gè)腎單位組成、維持體液平衡和體內(nèi)酸堿平衡的內(nèi)分泌功能、腎臟功能、產(chǎn)生尿液和排泄代謝產(chǎn)物、腎小球?yàn)V過(guò)：血液原尿(180升)、腎小管重吸收、分泌和排泄、原尿(1.8升)、腎功能、 濾過(guò)-腎小球三層濾膜網(wǎng)形成的分子篩屏障，帶負(fù)電荷的氨基多糖形成的負(fù)電荷屏障過(guò)濾能力-有效濾過(guò)壓力=腎小球毛細(xì)血管壓力-(血漿膠體滲透壓囊內(nèi)壓力)，腎功能，重吸收，分泌和排泄-。 腎臟排出氫、氨和鉀離子，并通過(guò)氫鈉交換和鉀鈉交換保留鈉離子。正常人體產(chǎn)生的肌酐和

2、對(duì)氨基馬尿酸可從腎小球中過(guò)濾并從腎小管中排出。外源物質(zhì)如青霉素、酚紅等。也通過(guò)近端小管排出，排入小管腔，然后排出體外。目前，腎臟疾病已成為危害全世界人民健康的重大疾病。世界上有100多萬(wàn)名終末期腎病患者，腎病患者的數(shù)量仍以每年10%的速度增長(zhǎng)。中國(guó)腎病患者的數(shù)量約占世界的1/10。此外，隨著高血壓、糖尿病等疾病發(fā)病率的上升，腎病患者的數(shù)量也在增加。2008年，中國(guó)有近100萬(wàn)透析患者，到2011年，透析患者人數(shù)將達(dá)到114萬(wàn)。2011年，全球透析患者人數(shù)為215.8萬(wàn)，同比增長(zhǎng)6.4%。慢性腎臟病的防治面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)！腎臟疾病的危害，腎臟疾病的早期診斷，腎臟疾病的早期診斷，腎臟具有很強(qiáng)的代償功能

3、，早期腎臟疾病往往沒(méi)有癥狀和體征，客觀上容易掩蓋早期腎臟損傷，而且許多患者在就診時(shí)已經(jīng)達(dá)到腎臟疾病的晚期，失去治療機(jī)會(huì)。早期發(fā)現(xiàn)腎損傷對(duì)預(yù)后有重要意義。因此，早期診斷對(duì)延長(zhǎng)患者生命、提高其生活質(zhì)量非常重要。經(jīng)過(guò)對(duì)腎損傷的大量病理學(xué)研究，我們發(fā)現(xiàn)尿中微量蛋白的產(chǎn)生是腎損傷全過(guò)程中最早的病理變化。腎臟疾病與早期診斷，尿蛋白常規(guī)檢測(cè)與尿微量蛋白檢測(cè)，腎臟疾病與早期診斷，以糖尿病腎病為例，糖尿病腎病在早期往往是可逆的，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，就容易發(fā)展為腎功能不全。腎臟疾病的聯(lián)合檢測(cè)和早期診斷、尿微量蛋白系列和尿微量蛋白系列被認(rèn)為是腎臟損害早期最早和最敏感的指標(biāo)。什么是尿微量蛋白？研究表明，在腎損害的早期

4、，腎小球?yàn)V過(guò)功能和/或腎小管重吸收功能可能在早期出現(xiàn)異常，導(dǎo)致尿蛋白濃度升高。然而此時(shí)尿蛋白常規(guī)檢測(cè)往往是陰性的，這種蛋白尿的濃度已經(jīng)超過(guò)了正常的生理范圍，但還沒(méi)有被常規(guī)方法檢測(cè)到，這就是所謂的“尿微量蛋白”尿蛋白定性檢測(cè)：在正常情況下，尿微量蛋白的總含量只有微克至毫克。只有當(dāng)尿微量蛋白超過(guò)150毫克/升時(shí)，常規(guī)尿液試紙中的尿蛋白定性試驗(yàn)才能為陽(yáng)性。尿微量蛋白，尿微量蛋白系列，腎臟疾病和早期診斷，尿微量蛋白的形成機(jī)制。理論上，血漿蛋白可以在病理狀態(tài)下出現(xiàn)在尿液中，但有20多個(gè)微蛋白系列與腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷密切相關(guān)。由于腎單位受損部位的不同，最常用和最具代表性的尿微量蛋白系列有：尿微量蛋白系列、

5、尿微量白蛋白系列、尿微量蛋白系列、尿微量蛋白系列的臨床意義，以及糖尿病誘發(fā)的尿微量蛋白系列是三種3360腎小球損傷；血液動(dòng)力學(xué)的變化；由于代謝紊亂，基底膜的負(fù)電荷屏障減弱。一些研究數(shù)據(jù)顯示，尿馬排泄率較高的糖尿病患者的糖尿病腎病發(fā)病率和死亡率明顯高于尿馬排泄率較低的糖尿病患者。糖尿病患者應(yīng)根據(jù)尿微量白蛋白的不同測(cè)量值采取不同的措施。尿白蛋白排泄率為20微克/分鐘，表明已發(fā)生糖尿病腎病，應(yīng)進(jìn)行干預(yù)治療。1220ug/min的尿白蛋白排泄率應(yīng)每三個(gè)月復(fù)查一次，12ug/min的尿白蛋白排泄率應(yīng)每年復(fù)查一次，以便發(fā)現(xiàn)早期腎病損害并及時(shí)治療。當(dāng)用隨機(jī)尿樣檢測(cè)毫安時(shí)，可與尿肌酐結(jié)合，以消除尿液濃度/稀釋

6、的影響。尿微量蛋白系列，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRU)，尿微量蛋白系列，和TRU的臨床意義。糖尿病患者的尿蛋白排泄被認(rèn)為是早期腎損傷的一個(gè)指標(biāo)。研究報(bào)告：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白排泄的增加可能更敏感地反映某些糖尿病患者的早期血管并發(fā)癥。對(duì)82例無(wú)明顯血管并發(fā)癥的非胰島素依賴型糖尿病患者進(jìn)行了24小時(shí)尿白蛋白和24小時(shí)轉(zhuǎn)鐵蛋白TRU排泄率的測(cè)定。1.非胰島素依賴型糖尿病患者24小時(shí)TRU值正常對(duì)照組為(0.450.39)mg，82例非胰島素依賴型糖尿病患者為(17.237.5) mg，顯著高于正常對(duì)照組(P0.01)。2.非胰島素依賴型糖尿病患者TRU和馬的陽(yáng)性率比較：在馬陰性的59例非胰島素依賴型糖尿病患者中，TRU

7、增加了23例(39%)。結(jié)果表明，TRU排泄量的增加能敏感地反映糖尿病患者早期的腎臟損傷，甚至在MA之前。尿微量蛋白系列、尿IgG (IgU)、尿微量蛋白系列及IgU的臨床意義。IgU是原發(fā)性膜性腎病的預(yù)后指標(biāo)。在成人中，膜性腎病是腎病綜合征最常見(jiàn)的原因，因此被列為具有表面抗原、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、藥物副作用等的潛在疾病。大約3/4的患者會(huì)有蛋白尿，其中一半最終會(huì)導(dǎo)致腎功能不全，這是很難治愈的。因此，一些研究者通過(guò)腎臟血流動(dòng)力學(xué)方法和尿液中不同蛋白質(zhì)的測(cè)定來(lái)分析各種參數(shù)，尋找腎功能惡化的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)尿液中的IgG排泄量是最有價(jià)值的參數(shù)。當(dāng)尿液排泄量為250mg/d時(shí)，腎功能開(kāi)始逐漸惡化，因

8、此可作為預(yù)后指標(biāo)，提示預(yù)后不良。尿微量蛋白系列，定義：測(cè)量IgG清除率與轉(zhuǎn)鐵蛋白TRU清除率之比。意義：大豆分離蛋白反映了濾膜的通透性，這與其組織病理學(xué)有關(guān)。如果SPI高，預(yù)后差。尿微量蛋白系列，1-微球蛋白(A1M)，尿微量蛋白系列，A1M的臨床意義A1M作為一種低分子量蛋白，在腎小管損傷時(shí)低分子量蛋白尿和混合性蛋白尿時(shí)，尿中A1M的排泄量明顯增加，因此測(cè)定尿A1M排泄量對(duì)腎功能損傷具有早期診斷意義。A1M的產(chǎn)生是恒定的，并且尿中A1M的排泄受腎外因素的影響較小，這被認(rèn)為是腎功能損傷的特定診斷測(cè)試。在不同的酸堿度下，健康人和疾病患者尿液A1M的穩(wěn)定性優(yōu)于2MG，大大提高了尿液A1M濃度測(cè)定的

9、準(zhǔn)確性，為臨床提供了更好的腎功能實(shí)驗(yàn)。尿中A1M含量明顯高于2M。最新研究結(jié)果表明，尿液中A1M的檢測(cè)優(yōu)于廣泛使用的尿液中2M的檢測(cè)。尿微量蛋白系列、尿特異性蛋白檢測(cè)和臨床診斷、尿微量蛋白系列、2-微球蛋白、2-微球蛋白是分子量為11800的低分子量蛋白，在血液、尿液和腦脊液中含量很少。血和尿中的2-微球蛋白是腎功能不全和各種惡性腫瘤的診斷、治療效果和預(yù)后的有效指標(biāo)。作為腎小管吸收障礙的指標(biāo)，與a1-微球相同。尿微量蛋白系列視黃醇結(jié)合蛋白是血液中的維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝臟合成，廣泛分布于血液、腦脊液、尿液和其他體液中。因?yàn)樗且环N低分子量的蛋白質(zhì)，它可以自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜。參考范圍：男性：36

10、56毫克/升(36.056.0克/毫升)，女性：26.757.9毫克/升(26.757.9克/毫升)。臨床意義縮小升高：腎功能不全，脂肪肝，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩。當(dāng)腎臟的濾過(guò)功能降低時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量降低，血液中視黃醇結(jié)合蛋白的濃度升高。由于不易受飲食等因素影響，其穩(wěn)定性和敏感性優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物如肌酐，可作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)。尿微量蛋白系列、血視黃醇結(jié)合蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白、尿微量蛋白系列、尿視黃醇結(jié)合蛋白測(cè)定能發(fā)現(xiàn)早期腎小管功能損害，并能敏感地反映腎近曲小管的損害程度。尿視黃醇結(jié)合蛋白在酸堿度和穩(wěn)定性方面比2-微球蛋白更穩(wěn)定。尿微量蛋白系列，由于尿微量蛋白系列的組成在不同臨床個(gè)體和不同疾

11、病階段有很大變化，聯(lián)合檢測(cè)尿微量蛋白系列有助于腎臟損害的早期診斷和腎小球、腎小管或混合性蛋白尿的測(cè)定，有助于早期確定治療方案、評(píng)價(jià)療效和預(yù)后、檢測(cè)和臨床診斷尿特異性蛋白等腎臟損害的相關(guān)指標(biāo)。臨床常見(jiàn)腎臟疾病：急性腎小球腎炎腎病綜合征、糖尿病腎病、急性腎小管酸中毒、慢性腎衰竭和尿毒癥、腎臟損害等系統(tǒng)性疾病：內(nèi)分泌代謝紊亂，主要是糖尿病和淀粉樣變；自身免疫相關(guān)疾病，如狼瘡性腎炎；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴腎臟疾病，腎靜脈血栓形成和腎梗塞伴腎循環(huán)障礙；遺傳性疾病，如多囊腎病和阿爾波特綜合征；多發(fā)性骨髓瘤等血液疾病。急性腎小球腎炎：由感染后的免疫反應(yīng)引起的急性彌漫性腎小球腎炎，以鏈球菌感染最為常見(jiàn)。在實(shí)驗(yàn)室檢查中

12、，動(dòng)脈硬化指數(shù)在1-2周內(nèi)上升，在3-5周內(nèi)達(dá)到峰值，隨病情的好轉(zhuǎn)而下降。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，C3和C4補(bǔ)體在急性早期顯著下降，可低于正常50，然后逐漸恢復(fù)，并在68周時(shí)恢復(fù)正常。鏈球菌外毒素可能直接激活補(bǔ)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)并消耗補(bǔ)體。這種動(dòng)態(tài)變化在鏈球菌感染后的急性腎炎中是典型的，可視為急性腎炎疾病活動(dòng)的指標(biāo)。IgG、IgA、IgE:顯著升高，與其他腎損傷指標(biāo)相關(guān)，原發(fā)性腎病綜合征(NS):一組由腎小球毛細(xì)血管壁過(guò)濾膜電荷選擇性障礙引起的臨床綜合征。NS不是一種獨(dú)立的疾病，而是許多疾病中由于腎小球毛細(xì)血管濾過(guò)膜通透性受損而引起的一組癥狀。NS可發(fā)生在各種可導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管濾過(guò)膜損傷的疾病中。以原發(fā)

13、性IgA腎小球腎炎(IgAN)為例，占原發(fā)性腎小球疾病的30%-40%，數(shù)據(jù)顯示近年來(lái)逐漸增加，成為終末期腎病的常見(jiàn)原因之一。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)：目前，許多關(guān)于IgA和C3的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明，IgAN的發(fā)病機(jī)制不僅與血清IgA的異構(gòu)體有關(guān)，還與血清IgA的水平有關(guān)。以往研究表明，9-%-70% IgAN患者血清IgA顯著升高，這與腎損傷的其他指標(biāo)有關(guān)，也與腎病綜合征相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)IgA、IgM、IgG、C3和C4有關(guān)：IgG顯著降低，IgM顯著升高，IgE顯著升高，這與腎損傷、急性腎小球腎炎和腎病綜合征的其他指標(biāo)有關(guān)。我們可以通過(guò)聯(lián)合監(jiān)測(cè)IgA、IgM、IgG、C3和C4來(lái)為早期臨床診斷提供鑒別

14、幫助。除了免疫復(fù)合物對(duì)腎臟造成的損害外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)也對(duì)腎臟造成一些損害：例如，C3腎炎。從以上可以看出，雖然免疫病理學(xué)檢查仍是診斷原發(fā)性腎小球病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但當(dāng)適應(yīng)癥不夠或存在腎活檢禁忌癥時(shí)，無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)輔助診斷的應(yīng)用正逐步受到重視并發(fā)揮參考作用。除了糖尿病腎病、高血壓腎病和原發(fā)性腎病外，系統(tǒng)性疾病的腎臟損害也受到關(guān)注。以風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛伴腎臟疾病為例，多數(shù)疾病會(huì)累及腎臟，以不可逆腎臟損害為疾病終點(diǎn)。腎損傷的早期診斷和治療還有很長(zhǎng)的路要走。以尿微量蛋白為標(biāo)志物監(jiān)測(cè)腎損傷的早期尤為重要。對(duì)于慢性疾病(如糖尿病和高血壓)早期腎損害的監(jiān)測(cè)，每年3月的第二個(gè)星期四定為世界腎臟日，而今年是第八個(gè)世界腎

15、臟日，因此早期腎損害監(jiān)測(cè)成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。尿微量蛋白系列、急性腎損傷標(biāo)志物、急性腎損傷標(biāo)志物、嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)，一種與嗜中性粒細(xì)胞明膠酶結(jié)合的25KD管狀多肽，在嗜中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，正常腎、結(jié)腸和肺上皮細(xì)胞在缺血性腎損傷早期以低峰值表達(dá)最高上調(diào)的基因，并且蛋白水平也顯著上調(diào)，與含鐵細(xì)胞一起參與含鐵物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。可促進(jìn)腎損傷后細(xì)胞增殖，抑制凋亡生長(zhǎng)因子樣腎臟的保護(hù)作用。急性腎損傷和尿NGAL標(biāo)記物能有效地區(qū)分腎前氮質(zhì)血癥和慢性腎臟病。以130 g/g肌酐為臨界值，敏感性為90%，特異性為99.5%，AUC為0.95。尼克拉斯等人，內(nèi)科年鑒2008；1483360810-19，尿NGAL將AKI與其他疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)，血NGAL預(yù)測(cè)AKI以判斷預(yù)后，急性腎損傷標(biāo)志物預(yù)測(cè)AKI的2h血NGAL水平