1、,1,主要內(nèi)容,CMA在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用概況 CMA芯片平臺選擇 CMA應(yīng)用于產(chǎn)前診斷的臨床指征 CMA檢測前后的遺傳咨詢及結(jié)果解釋,2,CMA在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用概況,3,CMA在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用概況,在染色體核型分析未發(fā)現(xiàn)異常的病例中，CMA 技術(shù)對基因組不平衡重組的額外檢出率為0.4%50%（變異范圍較大的原因主要為樣本量、樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)及芯片平臺存在差異），臨床意義不明確的CNV比例為1.4%； 在超聲提示胎兒結(jié)構(gòu)異常且核型正常的病例中，CMA 技術(shù)的額外檢出率為10%，VOUS 比例為2.1%； 超聲提示胎兒結(jié)構(gòu)異常且CMA 檢測正常的病例中，染色體核型分析的額外檢出率為0.8%，其中絕

2、大部分為染色體平衡重組。 而在CMA 檢測結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異常的病例中，染色體核型分析的額外檢出率為0.6%，其中絕大部分為染色體平衡易位或倒位。,2013 年Hillman 等的meta 分析共涉及25 篇文獻(xiàn)共18 113 例個體:,CMA 技術(shù)可以作為臨床產(chǎn)前診斷常規(guī)檢測的 一部分，對于所有介入性產(chǎn)前診斷，特別是超聲提示胎兒結(jié)構(gòu)異常者，應(yīng)用CMA 技術(shù)可明顯提高有臨床意義的CNV 檢出率。,4,CMA芯片平臺選擇,基于微陣列的比較基因組雜交技術(shù)(aCGH),單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(shù)(SNP array),優(yōu)勢：用戶可根據(jù)需要設(shè)計并制作芯片 可針對特定區(qū)域設(shè)計高密度探針 以增加在該區(qū)域的檢測靈敏

3、度和特異性,優(yōu)勢：SNP 芯片除了帶有拷貝數(shù)信息外， 還帶有SNP 分型的信息； 可檢測雜合性缺失（loss of heterozygous，LOH），從而用于檢測單親二倍體（uniparental disomy，UPD）、低水平嵌合體（mosaic）、近親婚配及三倍體。,5,6,CMA檢測前的遺傳咨詢,1. CMA 技術(shù)的優(yōu)勢：能夠檢出所有引起基因組不平衡改變的染色體異常，包括所有核型分析能夠檢出的染色體不平衡變異，以及核型分析無法檢出的染色體微缺失與微重復(fù)。 2. CMA 技術(shù)的局限性： （1） 無法檢測平衡染色體重組、極低比例嵌合體（10%）、某些標(biāo)記染色體、單基因突變及DNA 甲基化異

4、常、aCGH 芯片還無法檢測三倍體。 （2）可能會發(fā)現(xiàn)VOUS，即可能需要對父母樣本進(jìn)行檢測，通過家系綜合分析，以協(xié)助對胎兒檢測結(jié)果的判讀。但基于目前對人類基因組的認(rèn)識和數(shù)據(jù)庫的積累程度，仍然無法對某些檢測結(jié)果進(jìn)行精確判讀和解釋。,7,3. 檢出疾病的遺傳異質(zhì)性：所檢出的某些遺傳性疾病由于外顯率和表現(xiàn)度的差異，在不同患者間臨床表現(xiàn)可能存在很大的變異。 4. 可能檢出與臨床表型不相關(guān)的CNV：通過CMA 技術(shù)檢測可能發(fā)現(xiàn)非親生父親、近親婚配、遲發(fā)性的遺傳病或成人期發(fā)病的遺傳病（如腫瘤），這些結(jié)果應(yīng)該讓孕婦及家屬選擇是否被告知。,CMA檢測前的遺傳咨詢,8,CMA檢測報告及結(jié)果解釋,CMA 檢測的

5、臨床報告至少應(yīng)包括以下幾方面內(nèi)容：,9,CMA檢測后咨詢及臨床處理,1. 非致病性CNV： 基本可以排除由基因組不平衡改變而導(dǎo)致的遺傳病，但必須向患者說明CMA 技術(shù)不能檢測所有的遺傳病，如極低比例嵌合體（10%）、平衡染色體重組、單基因突變等。 2. 致病性CNV：（1）胎兒檢出明確致病性染色體微缺失或微重復(fù)綜合征：若其父母有再次妊娠計劃，應(yīng)建議父母行CMA 檢測以明確胎兒致病性片段是新發(fā)突變還是遺傳自父母，以對再次生育作遺傳風(fēng)險評估。（2）胎兒同時檢出缺失和重復(fù)： 胎兒的缺失和重復(fù)可能來源于親代的染色體平衡易位片段的不平衡分離，若其父母有再次妊娠計劃，應(yīng)對父母樣本進(jìn)行熒光原位雜交FISH或

6、染色體核型分析以排除染色體相互易位或倒位，并對再發(fā)風(fēng)險進(jìn)行評估。,10,3. VOUS：應(yīng)建議父母行CMA 檢測，通過家系綜合分析以協(xié)助對胎兒檢測結(jié)果的判斷。 （1）新發(fā)CNV：若有證據(jù)表明該區(qū)域內(nèi)有疾病表型相關(guān)的功能基因，通常認(rèn)為是可能致病性；若該區(qū)域內(nèi)無基因，通常認(rèn)為是可能良性，也有可能目前未發(fā)現(xiàn)其臨床意義。 （2） 遺傳性CNV： 若胎兒父母有臨床表型，且該區(qū)域內(nèi)有疾病表型相關(guān)的功能基因，通常認(rèn)為該CNV 為可能致病性。 若胎兒父母無臨床表型，通常情況下，可判斷該CNV 為家族性良性CNV；若胎兒CNV與親代CNV 大小不同，且缺失或重復(fù)的范圍擴(kuò)大了，則應(yīng)考慮為可能致病性。此外，還需考慮不完全外顯、臨床表型差異（父母可能有亞臨床表現(xiàn)）的可能。,11,CMA檢出數(shù)據(jù),對檢出的CNV進(jìn)行注釋,致病性CNV,良性CNV,臨床意義不確定CNV,報告對應(yīng)的遺傳