1、加斯清的安全性,消化道促動力劑的發(fā)展歷史,第 代,第 代,第 代,胃復安 (1965),西沙必利 (1986),多巴胺D2受體 阻斷作用,錐體外系癥狀 催乳素升高,非選擇性的5-HT4受體激動劑,心律失常,缺血性心臟病,停止銷售,無錐體外系癥狀 對心臟無副作用,可放心服用,選擇性5-HT4受體激動劑,嗎丁啉 (1980),加斯清（1998）,替加色羅 (2002),加斯清上市前安全性研究,40例（4.0%）出現(xiàn)不良反應,96.0%未出現(xiàn)不良反應 （至批準上市時共計998例參加不良反應評價）,主要不良反應 腹瀉、軟便1.8% 口干0.5% 疲倦0.3% 臨床檢查值異常變動 3.8%(30/792

2、) 嗜酸性細胞增多1.1% 甘油三酯上升0.1% AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及 -GTP上升各0.4%,臨床重大不良反應 肝功能障礙，黃疸 不足0.1%,來源：加斯清說明書,主要為胃腸道不良反應，大多數(shù)程度輕微，大部分發(fā)生在給藥一周內(nèi)，在停藥后基本恢復 腹瀉(0.56%：17/3,014) 腹痛(0.27%：8/3,014) 口干癥(0.20%：6/3,014) 腹脹(0.10%: 3/3,014) 軟便(0.10%: 3/3,014) 沒有嚴重藥物不良反應的報告,翼 數(shù)富等 臨床醫(yī)藥22卷12號（12月） 2006,在入組的3014個病例中不良反應發(fā)生率為1.99%（6

3、0/3014),加斯清上市后安全性研究,翼 數(shù)富等 臨床醫(yī)藥22卷12號（12月） 2006,加斯清對兒童、老年人及肝腎功能異?；颊呔踩行?加斯清上市后安全性及有效性研究,未發(fā)現(xiàn)不良作用，且均有效,未滿15歲兒童,老年人（65歲及以上）,與非老年人（65歲以下）的不良反應發(fā)生率基本相同，無顯著性差異（P=N.S.）,有肝腎功能異常的患者,不良反應發(fā)生率及有效率與肝腎功能正常患者基本相同，無顯著性差異（P=N.S.）,有報道西沙必利與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物合用可引起Q-T間期延長及心率失常等嚴重副作用,加藤 貴雄等 臨床醫(yī)藥15卷5號（5月） 1999,加斯清心臟安全性好不引起Q

4、-T間期延長,這類藥物可阻礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西沙必利可阻滯心肌細胞的K+通道，使Q-T間期延長,原因,這類藥物也可阻礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫 沙必利不會阻滯心肌細胞的K+通道，因此不會使 Q-T間期延長,間隔：0.45Sec以上,何謂QT間期延長,西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過4個碳原子相連 莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短(只有一個 碳原子)，未發(fā)現(xiàn)對心臟的毒副作用。,1,1,2,3,4,1,加斯清與西沙必利的 化學結(jié)構(gòu)不同,西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過3個碳原子和1個氧原子相連 莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短(只有一個碳原子),西沙必利,莫沙必

5、利,加斯清與西沙必利的 化學結(jié)構(gòu)不同,西沙必利和加斯清之間的重疊和差異,加斯清不引起QT間期延長的結(jié)構(gòu)基礎,可引起QT間期延長的藥物至少要有4個以上特性基團, 其中12個疏水基團、12個受氫基團和1個供氫基團 在西沙必利的三維結(jié)構(gòu)中, 具有引起QT間期延長的五個特性基團, 而加斯清只有兩個特性基團, 故不會引起QT間期延長,加斯清不引起QT間期延長的藥理機制,西沙必利,加斯清,CYP3A4,西沙必利、加斯清代謝,血中濃度,西沙必利,加斯清,K+通道阻滯作用,西沙必利,加斯清, 延長,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并用,加斯清單獨使用及與紅霉素合用時對心電圖、藥代動力學的影響,加藤 貴雄等 臨床醫(yī)藥15卷5號

6、（5月） 1999,加斯清、西沙必利對QTU間期的作用不同,西沙必利（0.3 mol /kg/min，n=6 ） 最長輸注10分鐘，QTU間期顯著延長（43 3.8ms，P0.01） 而莫沙必利（0.3 mol /kg/min）對QTU間期沒有顯著影響,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,加斯清和西沙必利對動作電位持續(xù)時間的作用不同,莫沙必利對動作電位時程無顯著影響 西沙必利表面灌流動作電位持續(xù)時間顯著延長（* P值0.01，與1.0mol /L莫沙必利相比）,Leif Carlsson et al

7、 J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,方法：兔浦肯野纖維開始用濃度不斷增加的莫沙必利表面灌流（0.01-1.0 mol /L ），洗脫30分鐘后，使用西沙必利（0.1mol /L ）表面灌流,加斯清和西沙必利對動作電位持續(xù)時間的作用不同,莫沙必利1.0 mol /L ，西沙必利0.1mol /L 時和安慰劑膜電位進行比較，西沙必利明顯延長了動作電位持續(xù)時間，而莫沙必利與安慰劑相似,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,加斯清對I Kr的阻滯作用比

8、西沙必利小1000倍,西沙必利濃度依賴性（IC50=8.5nmol/l）阻滯快速延遲整流鉀電流 （I Kr），而莫沙必利（IC50=3.5mol /l）對I Kr的阻滯能力比西沙必利小1000倍左右,IC50=半數(shù)最大阻斷濃度,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,加斯清和西沙必利對HERG鉀通道具有不同親和性,西沙必利對人Ether go-go（HERG）鉀通道具有強阻斷作用，并可以逆向使用依賴性地延長心臟動作電位 莫沙必利對HERG電流無不良影響,Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001,注）：有作用、：無作用,加斯清和西沙必利 對心電圖Q-T間期延長的比較,吉田直之，F(xiàn)olia Pharmacol.Jpn.113,299-307(1999) Yoshih