1、.,1,血管緊張素受體拮抗劑 對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用,.,2,心肌梗死,心血管事件鏈,神經(jīng)激素激活,左室重構(gòu),危險(xiǎn)因素 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙 肥胖 胰島素抵抗 微量蛋白尿癥,動(dòng)脈粥樣硬化 左室肥厚,血管內(nèi)皮功能不全 微血管病變,冠狀動(dòng)脈疾病,心力衰竭,死亡,終末期微小血管 腎病,Adapted with permission from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,卒中,.,3,心肌梗死,ACE-I 醛固酮受體拮抗劑,左室重構(gòu),危險(xiǎn)因素 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙 肥胖 胰島素抵抗,動(dòng)脈粥樣硬化 左室肥厚

2、,血管內(nèi)皮功能不全 微小血管病,冠狀動(dòng)脈疾病,心力衰竭,死亡,終末期微小血管 腎病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS SOLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACE-I及醛固酮拮抗劑在心血管事件鏈中的作用,.,4,CONSENSUS* NYHA IV 級(jí),SOLVD 治療 NYHA II-III 級(jí),ACEI對(duì)CHF患者的保護(hù)作用,安慰劑 (n=126),依那普利 (n=127),*危險(xiǎn)率下降 40% (p=0.003). 危險(xiǎn)率下降 16% (p=0.0036). CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Me

3、d. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.,依那普利 (n=1285),安慰劑 (n=1284),病死率 (%),月,CONSENSUS 與 SOLVD,.,5,ACEIs對(duì)心梗后患者的保護(hù)作用,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),p=0.019,19%,群多普利,雷米普利,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,心梗后316天開(kāi)始治療,.,6,Pitt B et al. New Engl J

4、Med 1999;341:709-717.,RALES 試驗(yàn) 所有原因死亡率,主要目的: 所有原因死亡率 隨機(jī)性: NYHA III (70 %); IV (30%) , 平均 EF 25 % 安慰劑組 841例; 安體舒通組 822例 試驗(yàn)結(jié)果: 過(guò)早地中止試驗(yàn) 1 年 平均隨訪 24 個(gè)月 安慰劑組年死亡率為 20 % 死亡率: 安慰劑組 46 %; 安體舒通組 35 % 總死亡率下降30 % 心衰惡化率下降35 % 男子女性化10%,.,7,EHPHESUS 所有原因死亡率 心梗后314天給予依普利酮治療,Pitt B. et al., N Engl J Med 2003; 348:13

5、09-21.,雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)， 依普利酮 對(duì)AMI伴有左室 功能不全和心衰患者的保護(hù)作用 3313 例患者服用依普利酮 (25 mg, 滴定最大劑量為 50 mg/d; vs 3319 例患者服用 安慰劑） 總死亡率下降15 % CV死亡率下降17 % 猝死率下降21 % 因HF住院率下降23 %,.,8,心肌梗死,ACE-I 醛固酮受體拮抗劑,左室重構(gòu),危險(xiǎn)因素 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙 肥胖 胰島素抵抗,動(dòng)脈粥樣硬化 左室肥厚,血管內(nèi)皮功能不全 微小血管病,冠狀動(dòng)脈疾病,心力衰竭,死亡,終末期微小血管 腎病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS S

6、OLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACE-I 及醛固酮拮抗劑在心血管事件鏈中的作用,.,9,ACEI長(zhǎng)期治療后的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象,*p0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血漿 ACE (nmol/mL/min),血漿血管緊張素 (pg/mL),安慰劑,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,.,10,腎素抑制劑,所有受體阻滯劑,血管緊張素 II,腎素,血管緊張素轉(zhuǎn)換

7、酶,血管緊張素原,ACE 抑制劑,血管緊張素 I,肝臟,組織,循環(huán),局部,非腎素通路 - t-PA - 組織蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 組織蛋白酶 G,腎素血管緊張素系統(tǒng) 轉(zhuǎn)換通路,血管緊張素受體,.,11,ACE- I對(duì)血管緊張素II和緩激肽的作用,ACE-I,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,緩激肽,血管緊張素 II,腎素,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,AT1 血管舒張,AT1; AT2,血管緊張素 I,腎素,No 生長(zhǎng),.,13,ARBs在心血管事件鏈中的作用,.,14,.,15,血管緊張素受體拮抗劑在心衰中的作用 ?,.,16,ELITE II:,Pitt B, et

8、 al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,試驗(yàn)?zāi)康? 氯沙坦優(yōu)于卡托普利 主要終點(diǎn): 所有原因死亡率 次要終點(diǎn): 猝死; 所有原因和因CHF住院率 隨機(jī)分組: 3152 例 ACE-I 受益患者 65 歲, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 隨訪: 直到 510 例死亡,.,17,ACE-I 與 AT1 受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用,ACE-Is可增加緩激肽含量 ARBs可阻斷血管緊張素對(duì) AT1 受體的有害作用. ACE-I與ARB 聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生更大益處嗎?,.,18,

9、Val-HeFT: 研究回顧,5010例患者 18 歲; EF 40%; NYHA IIIV,利尿劑 (85%), 地高辛 (67%), -阻滯劑 (35%) ACE 抑制劑 ( 93%),纈沙坦40 mg bid 調(diào)整至160 mg bid,隨機(jī)分組,接受基礎(chǔ)治療,安慰劑,.,19,Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn),Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,纈沙坦,安慰劑,100,p=0.009,月,無(wú)事件概率 (%),危險(xiǎn)下降13.3%,.,20,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,

10、0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,無(wú)事件概率,危險(xiǎn)下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,纈沙坦,安慰劑,.,21,所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點(diǎn),未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組,p0.00002,月,無(wú)事件生存率,危險(xiǎn)下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,.,22,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率

11、(%),60,70,80,90,隨機(jī)分組后 (月),危險(xiǎn)下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,.,23,Val-HeFT病死率/病殘率聯(lián)合終點(diǎn)分析ACEI/-阻滯劑（BB) 亞組,22%,47%,ACE-I No BB No,35%,ACE-I No BB Yes,ACE-I Yes BB Yes,ACE-I Yes BB No,36%,安慰劑,.,24,三組治療病死率/病殘率均增加是偶然發(fā)生嗎？ 如何解釋？ 三組治療的副作用

12、可以用替代終點(diǎn)的改變來(lái)解釋嗎？,.,25,心力衰竭的替代終點(diǎn),血液動(dòng)力學(xué)改變 心率失常 自主神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)記物 運(yùn)動(dòng)能力 心室重構(gòu) 神經(jīng)激素,.,26,時(shí)間 (月),* 血漿 BNP (pg/mL),(N = 844),*平均值 SEM.,安慰劑基線 = 177.6,纈沙坦基線 = 183.5,(N = 1890),(N = 1710),(N =) 1850,(N = 1633),(N = 823),P 0.001,P 0.001,P 0.001,0,4,12,24,-40,-30,-20,-10,0,10,20,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation

13、 2002;106:2454-2458),血漿BNP最小均方的變化：纈沙坦與安慰劑比較,.,27,從基線至終點(diǎn)血漿BNP最小均方的變化,纈沙坦,安慰劑,常規(guī)治療基礎(chǔ)上,P 0.0005,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),.,28,時(shí)間（月）,安慰劑,基線NE 472,纈沙坦,基線NE 456,均值 SEM.,(N = 1894),(N = 1713),(N = 840),(N = 1855),(N = 1635),(N = 816),0,4,12,24,P = .003,NE的變化 (pg/ml),P

14、= .002,P = .0005,從基線起血漿NE最小均方的變化,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),.,29,從基線至終點(diǎn)血漿NE的變化,安慰劑,纈沙坦,ACEI 不 BB 不,ACEI 不 BB 是,ACEI 是 BB 是,ACEI 是 BB 不,All Patients,0,20,40,60,80,P = .001,P = NS,P = .001,P = NS,P = NS,1979 1941,85 85,1160 1159,47 59,687 638,安慰劑 纈沙坦,100,120,血漿NE的變化

15、(pg/mL),常規(guī)治療基礎(chǔ)上,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),.,30,BB ACEI,Val-HeFT 超聲心動(dòng)檢查結(jié)果分析標(biāo)準(zhǔn)心衰治療聯(lián)合EF與LVIDd的變化,Wong M. Poster Presentation 51st Scientific Session ACC 2002,p = 0.00075 p = 0.25129 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523,p = 0.00002 p = 0.01403 p = 0.00143 p = 0.00897 p

16、 = 0.19575,EF的變化 (%),LVIDd的變化 (cm/m2),6,5,4,3,2,1,0,纈沙坦 安慰劑,+ACEI +BB,+ACEI BB,+BB ACEI,所有患者,.,31,CHARM聯(lián)合用藥組,CHARM 心功能良好組,CHARM試驗(yàn),3 組試驗(yàn)比較坎地沙坦與安慰劑對(duì)有癥狀的心衰患者的作用,CHARM 替代治療組,n=2028 LVEF 40% 不能耐受ACEI,n=2548 LVEF 40%ACEI治療組,n=3025 LVEF 40%服用/未用ACEI治療,全部試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 所有原因死亡,每個(gè)試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart fa

17、ilure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,.,32,CHARM試驗(yàn),危險(xiǎn)例數(shù),坎地沙坦,安慰劑,.,33,223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276,利于安慰劑,0.6,0.8,1.0,1.2,利于坎地沙坦,274/711 264/561 275/648 263/624 538/1272,坎地沙坦,安慰劑,交叉治療的p值,0.14,0.26,阻滯劑 是 不,推薦劑量的ACEI 是 不,所有患者,HR, hazard

18、 ratio. McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM聯(lián)合組 基礎(chǔ)治療后的主要終點(diǎn),HR,.,34,預(yù)防心力衰竭的進(jìn)展(CHF NYHA ： II III 級(jí)患者),35,ARBs對(duì)心梗后患者的保護(hù)作用,.,36,ACEIs對(duì)心梗后患者的保護(hù)作用,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),p=0.019,19%,群多普利,雷米普利,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,心梗后316天開(kāi)始治療,.,37,OPTIMAAL氯沙坦與卡托普利對(duì)心梗后

19、高?；颊忒熜У谋容^,5,477 例 (平均年齡 67.4歲)急性心梗和心衰或EF下降患者 接受氯沙坦 50 mg qd或者卡托普利 50 mg tid; 利于卡托普利組總死亡率無(wú)顯著差異; 次級(jí)和三級(jí)終點(diǎn)無(wú)顯著差異(心源性猝死或復(fù)蘇停搏, 致死性或非致 死性心梗以及住院率); 卡托普利可明顯降低CV死亡率，差別顯著(P = 0.032); 氯沙坦因較好的耐受性，中止用藥率較低(P 0.0001); ACEIs仍然是心梗后的一線治療用藥。,Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.,.,38,

20、OPTIMAAL,Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.,.,39,VALIANT: 研究目的,纈沙坦是否優(yōu)于卡托普利?,確定是否可以更加 改善已接受證實(shí)劑量ACEI的心梗后患者的狀況,Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,纈沙坦與卡托普利聯(lián)用是否優(yōu)于卡托普利單用?,纈沙坦是否與卡托普利等效 (優(yōu)于安慰劑)?,如果不,.,40,主要終點(diǎn):總病死率 次級(jí)終點(diǎn):心血管死亡 其他終點(diǎn):安全性與耐受性,試驗(yàn)設(shè)計(jì) (14,703 例患者),事

21、件驅(qū)動(dòng) (2,700 例死亡),Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,卡托普利 50 mg tid (n 4,900),纈沙坦 160 mg bid (n 4,900),卡托普利 50 mg tid + 纈沙坦 80 mg bid (n 4,900),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn) (具備心力衰竭的臨床/放射影象學(xué)證據(jù)和/或左室收縮功能障礙),VALIANT纈沙坦與卡托普利對(duì)急性心梗療效的比較,.,41,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30

22、,36,事件概率,纈沙坦490944644272400726481437357,月,纈沙坦 vs. 卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982,纈沙坦 + 卡托普利 vs. 卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726,卡托普利490944284241401826351432364,纈沙坦 + 卡托普利488544144265399426481435382,總死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,.,42,0.8,1,1.2,危險(xiǎn)比 (97.5%可信區(qū)間),1.13,P值

23、 (非劣效性),0.002,方案治療患者群體(n = 14,285),0.004,意向治療患者群體(n = 14,703),非劣效性成立,纈沙坦優(yōu)于卡托普利,卡托普利優(yōu)于纈沙坦,非劣效性不成立,非劣效性 檢驗(yàn)界值,總死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,.,43,.,44,針對(duì)合并心力衰竭和/或左室功能障礙的心肌梗死患者: 纈沙坦與證實(shí)劑量的卡托普利可同樣有效地降低下列事件的發(fā)生危險(xiǎn): 死亡 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院 纈沙坦與證實(shí)劑量的卡托普利聯(lián)合用藥未能進(jìn)一步降低死亡率,同

24、時(shí)可 能增加不良反應(yīng)。 臨床意義: VALIANT研究首次證實(shí)，ARB(纈沙坦)對(duì)心肌梗死后高?；颊叩闹委?作用與ACEI相當(dāng)，且副作用較小。,VALIANT研究總結(jié),Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,.,45,不同的疾病過(guò)程 心室重構(gòu)不完全 VALIANT研究ACE-I與ARB是同時(shí)進(jìn)入試驗(yàn)的，而Val-HeFT和 CHARM研究 是在長(zhǎng)期應(yīng)用ACE-I之后開(kāi)始應(yīng)用ARB的 在應(yīng)用ACE-I基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用不同劑量的ARB VALIANT試驗(yàn)是在服用證實(shí)劑量卡托普利的同時(shí)聯(lián)用纈沙坦 VALIANT試驗(yàn)纈沙坦的劑量是Val-HeFT試驗(yàn)里的一半,心梗后與