1、.,中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司,中國(guó)GMP修訂及無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念,李忠德,本次技術(shù)交流，主要包括以下方面： 、中國(guó)GMP修訂與實(shí)施 一、1988版GMP 二、1998版GMP 三、2010版GMP 、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念 一、無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 二、無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法 三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間工藝設(shè)計(jì)中新理念,、中國(guó)GMP修訂與實(shí)施 一、1988版GMP 1988年3月，國(guó)家衛(wèi)生部正式頒布了我國(guó)首部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 借鑒了WHO、FDA的標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自愿實(shí)施 1993年2月，國(guó)家衛(wèi)生部在1988年版藥品GMP的基礎(chǔ)上，頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂）

2、 1995年10月1日起，國(guó)家對(duì)推行藥品GMP認(rèn)證 對(duì)取得藥品GMP認(rèn)證證書(shū)的藥品采取了優(yōu)惠、優(yōu)先政策,二、1998版GMP 1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立 1999年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）及其附錄 分為通則和附錄兩部分，其中附錄的內(nèi)容包括：總則、無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等部分內(nèi)容 強(qiáng)制認(rèn)證政策 國(guó)家和省二級(jí)藥品GMP認(rèn)證：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的注射劑和生物制品實(shí)行國(guó)家認(rèn)證，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的非無(wú)菌產(chǎn)品實(shí)行省級(jí)認(rèn)證,1999年12月-血液制品GMP認(rèn)證 2000年12月-粉針劑、凍干粉針劑、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品GMP認(rèn)證

3、 2002年12月-小容量注射劑生產(chǎn)藥品GMP認(rèn)證 2004年7月1日起未獲GMP認(rèn)證制劑及原料藥生產(chǎn)企業(yè)被強(qiáng)制停產(chǎn) 2005年12月-體外生物診斷試劑GMP認(rèn)證 2006年12月-醫(yī)用氣體GMP認(rèn)證 2007年12月-中藥飲片GMP認(rèn)證,三、2010版GMP （一）2010版GMP修訂必要性 我國(guó)藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀不容樂(lè)觀 全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程加快，與國(guó)際接軌。 國(guó)際藥品監(jiān)管組織需要我國(guó)提升藥品GMP標(biāo)準(zhǔn) 推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展,（二）2010版GMP修訂核心 目標(biāo)：建立藥品質(zhì)量管理體系，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。 基礎(chǔ)：誠(chéng)實(shí)守信。強(qiáng)化了藥品

4、GMP與藥品注冊(cè)和上市后監(jiān)管的聯(lián)系 標(biāo)準(zhǔn)參照：基本要求、無(wú)菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7,基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個(gè)附錄 暫不修訂：98版藥品GMP的另三個(gè)附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體,（三）2010版GMP修訂內(nèi)容 1、藥品GMP基本要求 包括總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計(jì)約3.2萬(wàn)字,適

5、用于所有藥品的生產(chǎn) 詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容 涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容 修訂強(qiáng)調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè) 明確提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念,2、無(wú)菌藥品（附錄1） 為保證無(wú)菌藥品的安全和質(zhì)量提供法規(guī)和科學(xué)依據(jù) 采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測(cè) 細(xì)化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗(yàn)證和管理的要求 增加了無(wú)菌操作的具體要求 強(qiáng)化了無(wú)菌保證的措施,3、原料藥（附錄2） 主要依據(jù)ICH Q7修訂，Q7已為美國(guó)、歐盟

6、、日本等主要發(fā)達(dá)國(guó)家采納并執(zhí)行。 適合非無(wú)菌原料藥及無(wú)菌原料藥中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作 強(qiáng)化了軟件要求 增加了對(duì)經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求 明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求,4、生物制品（附錄3） 主要參照了歐盟和WHO的相關(guān)GMP標(biāo)準(zhǔn)以及我國(guó)2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見(jiàn)稿 重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)生產(chǎn)工藝和中間過(guò)程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)；來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險(xiǎn)度為二類(lèi)以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能定期檢測(cè) 強(qiáng)化了生產(chǎn)管理，特別是對(duì)種子批、細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)（原始、主代、工作）的管理要求和生

7、產(chǎn)操作及原輔料的具體要求,5、血液制品（新增）（附錄4） 參照了歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國(guó)相關(guān)的法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實(shí)施方案 重點(diǎn)內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性 涉及原料血漿的復(fù)檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標(biāo)的檢驗(yàn)、檢驗(yàn)用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個(gè)環(huán)節(jié),6、中藥制劑（附錄5） 提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平： 強(qiáng)化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無(wú)菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓凰幉那逑此栌昧鲃?dòng)水，用過(guò)的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不

8、得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開(kāi)） 對(duì)中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目要求提高 對(duì)提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統(tǒng)回收 對(duì)人員、廠房與設(shè)施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節(jié)結(jié)合中藥制劑的特點(diǎn)作了特殊的規(guī)定,7、總結(jié) 提高了硬件技術(shù)水平，加強(qiáng)了環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控 細(xì)化了軟件要求，彌補(bǔ)了98版GMP的不足 強(qiáng)化了質(zhì)量保證體系、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及文件管理 強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系 增強(qiáng)了指導(dǎo)性、可操作性，方便開(kāi)展檢查工作,、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念 一、無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 二、無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其

9、控制方法 三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間工藝設(shè)計(jì)中新理念,一、無(wú)菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 （一）中國(guó)新版GMP（2010年修訂）要求 中國(guó)GMP（2010年修訂）“附錄一：無(wú)菌藥品”對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行了規(guī)定： 潔凈等級(jí) 微生物監(jiān)測(cè) 潔凈區(qū)監(jiān)控,1、無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn),注意：表中分為“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”兩種狀態(tài)。,2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn),注：上述標(biāo)準(zhǔn)均為“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。,3、對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)要求 溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子數(shù) 沉降菌、浮游菌、表面接觸菌 4、較原98版GMP標(biāo)準(zhǔn)要求提高之處 潔凈區(qū)分級(jí)的改變 原來(lái)有100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、30萬(wàn)級(jí)等，新版均改為與歐盟標(biāo)準(zhǔn)相

10、當(dāng)?shù)腁/B/C/D級(jí)。 潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第八、第九條） 對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。（第十條、第十一條） 5、自?xún)魰r(shí)間（恢復(fù)時(shí)間） 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自?xún)艉?，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第十條） 自?xún)魰r(shí)間，是一個(gè)潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。,6、目前國(guó)外無(wú)菌藥品生產(chǎn)GMP比較表,二、無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法 （一）無(wú)菌藥品的質(zhì)量 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過(guò)程 無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴(lài)于對(duì)成品的無(wú)菌度測(cè)試,結(jié)合FDA工藝驗(yàn)證指南要求，工藝驗(yàn)證與設(shè)備驗(yàn)證流程 業(yè)主單位設(shè)計(jì)單位 目標(biāo)/

11、要求（項(xiàng)目設(shè)計(jì)） 四單位 URS制定 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ） 安裝確認(rèn)（IQ） 運(yùn)行確認(rèn)（OQ） 業(yè)主單位 性能確認(rèn)（PQ） 產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗(yàn)證PV） 商業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核查 四單位=業(yè)主單位供貨商設(shè)計(jì)單位工程公司,（二）無(wú)菌工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制的重要步驟 1、確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū) 無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)） 核心區(qū)就是無(wú)菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計(jì)必須保證產(chǎn)品的無(wú)菌度要求。 如何確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)？ A、產(chǎn)品流向 B、容器/包裝物流向 C、操作人員 D、工藝設(shè)備,2、無(wú)菌生產(chǎn)典型的核心區(qū) 無(wú)菌藥品的分裝/灌裝區(qū) 滅菌后的小瓶

12、/膠塞進(jìn)入無(wú)菌操作的區(qū)域 產(chǎn)品/容器在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域 任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域 滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域 采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過(guò)滅菌后在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域 容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū) 無(wú)菌過(guò)濾器的連接、打開(kāi)和組裝區(qū)域 滅菌后的設(shè)備的組裝,（三）無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類(lèi)型、污染來(lái)源和風(fēng)險(xiǎn)控制 1、核心區(qū)的污染類(lèi)型 塵埃粒子污染 微生物污染,2、污染物來(lái)源及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法,3、環(huán)境污染控制方法 常規(guī)的潔凈室技術(shù) 限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS） 隔離器 無(wú)菌藥品生產(chǎn)首選隔離器 （五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（

13、RABS） 1、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）定義： 使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周?chē)h(huán)境分離開(kāi)來(lái)，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級(jí)（A級(jí)）要求的無(wú)菌操作系統(tǒng)。,2、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）分類(lèi)： 主動(dòng)型RABS 圖1： 被動(dòng)型RABS 圖2：,3、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）特性： RABS并沒(méi)有專(zhuān)用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性： 硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無(wú)菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現(xiàn)完全物理隔離。 單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級(jí)環(huán)境。 手套口、半身衣和/或自動(dòng)化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。 手套和交叉設(shè)置的長(zhǎng)

14、袖手套口在安裝時(shí)應(yīng)無(wú)菌；以后應(yīng)適時(shí)對(duì)手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對(duì)這些部件進(jìn)行滅菌，并通過(guò)適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無(wú)菌組裝。 如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無(wú)菌表面與非5級(jí)環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。,在開(kāi)始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對(duì)RABS系統(tǒng)內(nèi)對(duì)所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級(jí)別消毒”。 所在房間的潔凈級(jí)別至少為動(dòng)態(tài)條件下7級(jí)。 有些工藝可能需要偶爾開(kāi)門(mén)干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來(lái)維持RABS

15、保護(hù)的理念： -規(guī)定在開(kāi)門(mén)干預(yù)操作后對(duì)非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒?jí)別消毒。 -采用具有干預(yù)操作報(bào)警記錄的上鎖門(mén)或互鎖門(mén)，并強(qiáng)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒?chǎng)。 -當(dāng)門(mén)被打開(kāi)時(shí)，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒(méi)有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。 -在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級(jí)區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級(jí)環(huán)境。這種情況的舉例如下： 要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無(wú)菌設(shè)備的裝配。 要求開(kāi)門(mén)干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作）,（六）隔離器 1、隔離器定義 能夠以無(wú)任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周?chē)h(huán)境隔離開(kāi)來(lái)，內(nèi)部符合ISO5級(jí)（A級(jí)）條件的凈化裝置。 2、隔離器分

16、類(lèi) 圖3：正壓密閉型隔離器 圖4：正壓開(kāi)放式隔離器 圖5：負(fù)壓密閉型隔離器,（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較 1、傳統(tǒng)型無(wú)菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無(wú)菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級(jí)層流保護(hù)。 2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動(dòng)力學(xué)隔離，無(wú)規(guī)定的壓差。 3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動(dòng)化系統(tǒng)（過(guò)氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑） 4、綜合對(duì)比表 傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計(jì)中需考慮的問(wèn)題,三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間工藝設(shè)計(jì)中新理念

17、（一）關(guān)于粉針生產(chǎn)線 1、傳統(tǒng)的一拖多模式 粉針灌裝機(jī)進(jìn)出的傳遞帶易交叉，無(wú)法進(jìn)行有效的A級(jí)保護(hù)。 2、新建車(chē)間設(shè)計(jì)要求：最多采用一拖二 采用平面設(shè)計(jì)模式，使傳送帶上小瓶能全程A級(jí)保護(hù)。 圖6,（二）新版GMP關(guān)于軋蓋的要求 1、中國(guó)新版GMP（2010年修訂）對(duì)軋蓋的環(huán)境要求： B級(jí)背景下的A級(jí)：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。 注：軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行了，A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)的靜態(tài)要求。 2、歐盟GMP要求，附

18、錄1第120條： 小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作的方式完成，也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應(yīng)當(dāng)在A級(jí)條件保護(hù)下，直到離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)域，此后，壓塞的瓶子應(yīng)當(dāng)在A級(jí)空氣供應(yīng)的保護(hù)下，直至完成軋蓋操作。,3、軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)控制 （1）布置優(yōu)化 軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)分開(kāi) 增加單獨(dú)的吸風(fēng)裝置 軋蓋區(qū)相對(duì)灌裝區(qū)負(fù)壓 軋蓋人員單獨(dú)更衣 小瓶由灌裝至軋蓋過(guò)程中全程A級(jí)送風(fēng)環(huán)境保護(hù) （2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定 軋蓋設(shè)置在C級(jí)區(qū)條件： 具有西林瓶缺塞和移塞探測(cè)及剔除裝置，A級(jí)空氣保護(hù) 軋蓋設(shè)置在B級(jí)區(qū)條件： 鋁蓋滅菌，軋蓋機(jī)帶除塵排風(fēng)裝置 （3）采用新型鋁蓋： 直接在凍干完畢后的壓塞過(guò)

19、程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）,4、新術(shù)語(yǔ)-A級(jí)空氣供應(yīng)（Grade A Air Supply） A級(jí)送風(fēng)：空氣通過(guò)HEPA過(guò)濾器過(guò)濾； 靜態(tài)下達(dá)到A級(jí)區(qū)非活性微粒標(biāo)準(zhǔn)； 通過(guò)發(fā)煙試驗(yàn)證明對(duì)小瓶的有效保護(hù)，沒(méi)有房間空氣的夾帶； 無(wú)單向流要求，但應(yīng)當(dāng)有空氣流速的限值且是合理的。,（三）關(guān)于B級(jí)區(qū)器具清洗、干燥、滅菌 1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放。 如有干燥設(shè)備無(wú)爭(zhēng)議 采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗(yàn)證。 2、B級(jí)區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件 器具清洗后存放時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)（具體時(shí)間需驗(yàn)證）需層流保護(hù) 滅菌后存放需層流保護(hù)（即使有呼吸袋包裝）,（四）物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)

20、消毒方式 紫外隧道 液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗） 氣相過(guò)氧化氫（VHP） 電子束 （食品和醫(yī)療器械使用較多） 物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過(guò)無(wú)菌區(qū)生物污染控制驗(yàn)證,（五）無(wú)菌區(qū)最大污染源人員污染 1、操作人員的風(fēng)險(xiǎn) 操作人員身上會(huì)散發(fā)大量的微粒 操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物 操作人員是無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源 2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（0.5m） 最大-繁重的勞動(dòng)，106個(gè)/s 穿普通衣服走路，105個(gè)/s 穿潔凈工作服，小心的走路104/s105個(gè)/s 穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個(gè)/s,3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對(duì)潔凈區(qū)的影響 人員活動(dòng)占據(jù)的

21、空間=236=36ft3 人體平均占有的空間=18ft3 實(shí)際空間體積=18ft3 假設(shè)開(kāi)始時(shí)的潔凈度是100級(jí)，也就是每立方英尺含0.5m微粒100個(gè)； 假設(shè)人體釋放的0.5m微粒數(shù)P=1104個(gè)/s 經(jīng)過(guò)18秒后，該空間將含有18104=180000個(gè)微粒，此時(shí)每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個(gè)，也即10000級(jí)。 經(jīng)過(guò)3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到1801104=1800000個(gè)。 該空間的微粒數(shù)將超過(guò)100000級(jí) 潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境 減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要,4、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)控制 操作人員進(jìn)出無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須

22、遵循嚴(yán)格的更衣程序 中國(guó)GMP（2010年修訂）對(duì)操作人員進(jìn)出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求 （新版GMP附錄1：無(wú)菌藥品，第十九條第二十七條、第三十條） GMP對(duì)潔凈更衣的要求 第十九條 潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。（人數(shù)控制） 第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。（程序控制） 第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。（工衣潔凈控制）,第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B