1、1,莪術(shù)油吸收機理及口服制劑開發(fā),UMAC ICMS LENG WEI,3-16-2006,2,Outline,Introduction Caco-2 Cell Model 莪術(shù)油自乳化軟膠囊 Conclusion,3,Introduction,4,廣西莪術(shù) 溫郁金 Curcuma kwangsinensis S.G.Lee et C.F.Liang Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling,莪術(shù) 川郁金 Curcuma aeruginous roxb.(C.zedoaria non rosc.) Curcuma sp,5,桂莪術(shù) Curcuma kwangsin

2、ensis 主產(chǎn)于廣西的上思、貴縣、橫縣、大新、邕寧等地，銷華北、華南和國內(nèi)其他地區(qū)并有部分出口。 溫莪術(shù) Rhizoma Curcumae wenyujin 主產(chǎn)于浙江瑞安，銷江蘇、浙江、上海、天津、北京等地。 莪術(shù)（文術(shù)）Rhizoma Curcumae aeruginosae 產(chǎn)于四川溫江和樂山地區(qū)，銷西南和西北地區(qū)。 川莪術(shù) Rhizoma Curcumae sp 產(chǎn)銷同莪術(shù)。,6,7,Pharmacological Activities,莪術(shù)油的抗腫瘤作用 莪術(shù)油活性成分的抗腫瘤作用 抗菌、抗病毒、抗炎作用,8,莪術(shù)油的抗腫瘤作用,進行兩次抑制鼠肝癌HepA 實驗 1. 抑瘤率分別為

3、51. 85 %和51. 16 % ，(P 0. 01) 2.降低DNA 光密度值、核面積及DNA指數(shù) 提高二倍體細胞的比例及降低超五倍體細胞比例 3.抗增殖細胞核抗原(PCNA)陽性指數(shù), 顯著低于對照組 (P0. 01) 其機理可能與其抑制腫瘤細胞DNA合成及增殖活性有關(guān),9,莪術(shù)油活性成分的抗腫瘤作用,b- 欖香烯水溶性衍生物- 欖香烯嗎素( PIC- BE) 對多藥耐藥K562PADM細胞系及其敏感細胞K562 具有明顯的生長抑制作用, 且顯著地誘導細胞凋亡 b- 欖香烯、莪術(shù)油對L615 白血病細胞有直接細胞毒作用,可致腫瘤細胞變性壞死 欖香烯能誘導肝癌細胞凋亡, 其作用機制可能與癌

4、基因bcl - 2、c - myc 表達減少、p53 表達增加有關(guān),10,抗菌、抗病毒、抗炎,溫莪術(shù)油試管內(nèi)能抑制金黃色葡萄球菌、b- 溶血性鏈球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、霍亂弧菌等的生長（抗菌） 莪術(shù)油對小鼠醋酸腹膜炎、燙傷小鼠局部水腫、巴豆油引起小鼠耳部炎癥、大鼠棉球肉芽腫增生及小鼠皮下瓊脂肉芽腫均有抑制作用 對大鼠慢性潰瘍、幽門結(jié)扎性胃潰瘍、水浸應急性胃潰瘍均有明顯的治療作用（抗炎） 莪術(shù)油及莪術(shù)浸出液具有明顯的抗病毒作用,11,Clinical Studies,12,Active Components,莪術(shù)揮發(fā)油中主含半萜烯類化合物，據(jù)報道已提取出20多種成分，并確定其結(jié)構(gòu)。 抗腫瘤有效

5、成分主要有b-欖香烯、莪術(shù)醇、吉馬酮、莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮和異莪術(shù)醇。,13,莪術(shù)醇,吉馬酮,莪術(shù)二酮,b-欖香烯,Structure,14,Property,15,Dosage Form,16,Caco-2 Cell Model,17,Caco-2 Cell,Caco-2細胞系來源于人結(jié)腸癌細胞，在一定的培養(yǎng)條件下能自發(fā)形成有極性的、具微絨毛以及緊密連接等類似于小腸上皮細胞刷狀緣側(cè)的分化特征。 其標志性酶的功能表達及通透特征也與小腸類似，因而被大多數(shù)研究人員采用作為研究藥物小腸表皮細胞轉(zhuǎn)運和代謝的體外模型。,18,Caco-2細胞單層培養(yǎng)模型,Caco-2細胞來自人的結(jié)腸癌，其結(jié)構(gòu)和生化作用類似

6、于人的小腸上皮細胞，含有與小腸刷狀緣上皮相關(guān)的酶系。,19,Objective I,在藥物研發(fā)過程中，一旦發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)分子具有理想的藥效，就應考慮該藥物分子是否具有好的細胞通透性，若它的通透性和吸收性較差將對進一步研發(fā)非常不利。 小腸的生理結(jié)構(gòu)適用于藥物吸收，口服給藥是最廣泛、最方便的給藥途徑之一，因此研究藥物在腸道的吸收與代謝就顯得十分必要。,20,Application,Caco-2細胞模型被認為是目前最好的體外吸收模型，可用于 快速評估新藥的細胞滲透性 闡明藥物轉(zhuǎn)運的途徑 評價提高膜通透性的方法 確定被動擴散的藥物最合適的理化性質(zhì) 評估新藥的潛在毒性作用等，成為藥物吸收研究的必備手段。,2

7、1,Objective II,莪術(shù)油的有效成分、藥理作用已比較明確，體內(nèi)代謝方面的研究有一定進展，開發(fā)出的劑型種類較多，但均不太完善。 可在前人工作的基礎(chǔ)上，初步評價莪術(shù)油在體內(nèi)吸收方面的代謝方式，為制劑的工作提供支持，并優(yōu)化其制劑工藝。,22,莪術(shù)油自乳化軟膠囊,23,自乳化藥物傳遞系統(tǒng),由藥物、油相、表面活性劑、輔助表面活性劑所組成的口服固體或液體劑型。 主要特征是在體溫環(huán)境下，遇體液后可在胃腸道蠕動的促使下自發(fā)形成水包油型乳劑。 所選擇的活性成分是脂溶性或水難溶性藥物，改善藥物口服吸收，增加其生物利用度。 主要機制：提高藥物溶出度、改善吸收；微乳界面積大，表面張力低，易于通過胃腸壁的水化層，增加穿透性，促進吸收；微乳可經(jīng)淋巴管吸收，從而克服首過效應以及大分子通過胃腸道上皮細胞時的阻礙。,24,莪術(shù)油自乳化制劑處方研究,通過相圖繪制確定自乳化區(qū)間 以形成乳劑的乳化程度和乳滴粒徑大小為指標，對莪術(shù)油處方中的油相、非離子表面活性劑、助溶劑進行篩選，尋找最佳處方 考察處方對乳劑的各種理化指標的影響,如表面張力等 各活性成分從軟膠囊中的溶出 長期穩(wěn)定性實驗,25,軟膠囊,軟膠囊是一種較新的劑型，適用于含有揮發(fā)性成分多的