1、Receptor=受體,分為細胞表面受體和細胞內(nèi)受體。受體與配體結(jié)合即發(fā)生分子構(gòu)象變化，從而引起細胞反應(yīng)，如介導(dǎo)細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞間黏合、細胞胞吞等細胞過程。 細胞表面受體-HIV 細胞內(nèi)受體-Hormone,CYTOKINE 細胞因子,細胞因子概念,由某種免疫細胞和非免疫細胞經(jīng)誘導(dǎo)而合成和分泌的一類生物活性小分子蛋白。,細胞因子研究歷史,1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名細胞因子（cytokine） 近十余年,細胞因子發(fā)展迅猛, 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細胞因子，并形成研究細胞因子的專門學(xué)說細胞因子學(xué),（一）根據(jù)產(chǎn)生分類 單核因

2、子(monokine) 淋巴因子(lymphokine) 非淋巴細胞、非單核巨噬細胞產(chǎn)生的CK,細胞因子分類和命名,1、白細胞介素(Interleukin,IL) 2、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 3、干擾素(Interferon,IFN) 4、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 5、趨化因子(Chemokine) 6、生長因子(Growth factor),細胞因子分類和命名,(二)根據(jù)CK的結(jié)構(gòu)和主要功能分類,一. 白細胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細胞間及其他細胞間相互作用因子。 1

3、. IL-1 (又稱淋巴細胞刺激因子) ： 細胞來源：主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生。 存在形式：IL-1和IL-1。 主要生物學(xué)功能： 局部低濃度免疫調(diào)節(jié)： 協(xié)同刺激APC和T細胞活化，促進B細胞增 殖和分泌抗體。 大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)： 誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病 質(zhì)。,2.IL-2 (又稱T細胞生長因子,TCGF) ： 細胞來源：主要由T細胞產(chǎn)生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 主要生物學(xué)功能： （1）活化T細胞，促進細胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生 細胞因子，誘導(dǎo)LAK細胞產(chǎn)生； （3）促進B細胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細胞。,

4、LAK細胞,LAK細胞即淋巴因子激活的殺傷細胞。將外周血淋巴細胞在體外經(jīng)淋巴因子白介素-2(IL-2)激活35天而擴增為具有廣譜抗瘤作用的殺傷細胞。把LAK輸給帶瘤小鼠，不但使原瘤消退，還可以使已確立的轉(zhuǎn)移瘤消失。LAK有廣譜抗瘤作用，LAK與IL-2合用比單用IL-2效果好，因為經(jīng)IL-2激活的LAK在輸入人體后仍需IL-2才能維持其殺傷活性。,3. IL-4 細胞來源：主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜 堿性粒細胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）促細胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生； （3）促進Th0細胞向Th2細胞分化； （4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺

5、激肥大細胞增殖等。,4. IL-6： 細胞來源：主要由單核巨噬細胞、 Th2細胞、 血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）刺激活化細胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)； （4）促進血細胞發(fā)育。,5. IL-10： 細胞來源： 主要Th2細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）抑制前炎癥細胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC -II類分子和B-7分子的表達； （3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子； （4）可促進B細胞分化增殖。,6. IL-12： 細胞來源：主要由單核-巨噬細胞、B細胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）

6、激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生； （2）促進Th0細胞向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN- （3）增強CD8+ CTL細胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細胞； （5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。,二. 干擾素(interferon, IFN)： 1. 分型 - 根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)： I型： IFN-、IFN- 細胞來源： IFN-：白細胞（主要為單核吞噬細胞）產(chǎn)生； IFN-：成纖維細胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）； 主要誘生劑：病毒，polyI-C (人工合成雙股RNA)。 II型: IFN- 主要細胞來源：活化的Th1細胞、CD8+ CTL和

7、NK 細胞； 主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。,2. 主要生物學(xué)活性： I 型干擾素： （1）抗病毒和抗腫瘤： A. 誘導(dǎo)宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； B. 增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷； C. 促進MHC-I類分子表達，增強CTL對病毒感染 細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與II型干擾素類似。,IFN-a 的 抗 病 毒 作 用,病毒,病毒復(fù)制,抑制病 毒復(fù)制,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),IFN-a,IFN-誘導(dǎo)蛋白,誘導(dǎo)刺激,胞核,胞核,三.腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)： 根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為： TNF-、 TNF- 1TNF-

8、組成及分子量: 同源三聚體, 51 KD 。 細胞來源： 單核巨噬細胞（主要）； T細胞、NK細胞和肥大細胞。 2. TNF- 又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 細胞來源：激活的T細胞。 生物學(xué)功能： 與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)。 與細胞表面LT-形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。,四.集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF),是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖、分化并在半固體培養(yǎng)基上形成細胞集落的細胞因子。包括： 1、巨噬細胞-粒細胞集落刺激因子GM-CSF 2、巨噬細胞集落刺激因子M-CS

9、F 3、粒細胞集落刺激因子G-CSF 另外，紅細胞生成素EPO，干細胞生長因子stem cell factor SCF和血小板生成素也視為CSF家族成員。,五. 生長因子（growth factor，GF）,是一類可介導(dǎo)不同類型細胞生長和分化的細胞因子。根據(jù)其功能和作用的靶細胞不同，分別命名為： 1、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor- TGF-） 2、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF); 3、表皮生長因子(epithelial growth factor,EGF); 4、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth fac

10、tor,FGF); 5、血小板生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF） 6、血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor,VEGF),六.趨化因子（chemokine）,是一類對不同靶細胞具有趨化效應(yīng)的細胞因子家族。該家族成員依據(jù)其分子氨基端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，可分為不同的亞家族： 亞家族 ：Cys-X-Cys，如IL-8趨化中性粒細胞； 亞家族： Cys-Cys，如單核細胞趨化蛋白，趨化單核細胞； 亞家族： Cys，如淋巴細胞趨化蛋白，趨化淋巴細胞。,第四節(jié)細胞因子的生物學(xué)活性,免疫球蛋白超

11、家族（IgsF） 造血細胞因子受體超家族（HCKRsF） 趨化因子受體超家族（ChRsF） TFN受體超家族（TNFRsF） IFN受體家族,細胞因子受體, 結(jié)構(gòu)特征 膜外區(qū)均序列同源、結(jié)構(gòu)相似于EpoR, 即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側(cè)含 1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序, 成員 a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、 IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 個 EpoR區(qū) b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、 gp130 均含一個IGSF和1個EpoR區(qū) c. LIFR,含2個EpoR區(qū)

12、 d. CNTFR, 含1個IGSF區(qū)和1個 EpoR區(qū)GPI 連 接受體,造血細胞因子受體超家族,免疫球蛋白超家族（IgsF）, 結(jié)構(gòu)特征 胞外均有一個或多個Ig樣結(jié)構(gòu)域 成員 按結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同分為以下類型： a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3 個C2樣區(qū),胞內(nèi)有絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點 b. IL-6R鏈(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1個C2樣區(qū)，近膜側(cè)含EPO結(jié)構(gòu)域， 胞外區(qū)還含2-4個纖粘連素結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)含酪 氨酸磷酸化位點 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、

13、 FGFR； 胞外5個Ig樣區(qū),在近膜側(cè)為1個V樣區(qū)， 余均為C2樣區(qū)二聚體，胞內(nèi)含PTK,TNFR超家族, 結(jié)構(gòu)特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式 b. 同源序列:胞外區(qū)有1-6個由富含半胱氨酸的基序 形成“配體結(jié)合區(qū)域”；胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域” c. 功能形式：穩(wěn)定三聚體 成員 TNFRI/II、LFR、 Fas、 CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG,趨化因子受體超家族(ChRsF), 結(jié)構(gòu)特征 屬于有7個穿膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體G-bindi

14、ng protein coupled receptor,G-PCR)。又稱7個穿膜區(qū)受體超家族。 成員 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR,可溶性細胞因子受體(sCKR),產(chǎn)生方式： 大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等 小部分為分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 生物學(xué)活性： 膜受體正常代謝途徑 親和力一般降低 細胞因子“轉(zhuǎn)運蛋白” 膜受體相應(yīng)配體“競爭抑制劑”,細胞因子的共同特性,1、理化特性,絕大多數(shù)細胞均為低分子量（15-30KD）的分

15、泌型糖蛋白，一般由100個左右的氨基酸組成。多數(shù)細胞因子以單體形式存在，只有少數(shù)細胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-等以雙體形式存在。,2、作用的高效性,細胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細胞因子的生物學(xué)作用具有高效性。在體內(nèi)pM水平即可顯示明顯的生物學(xué)效應(yīng)。例如：1pg的干擾素能保護100萬個細胞抵御1000萬病毒顆粒的感染,3、作用的局部性和內(nèi)分泌性,自分泌：某種細胞因子主要作用于產(chǎn)生細胞本身。 旁分泌：某種細胞因子主要作用于產(chǎn)生細胞臨近的細胞。 內(nèi)分泌：某些細胞因子高劑量時可以作用于全身遠處的靶細胞。,Cytokines, growth factors and hormon

16、e signal transduction pathways,4、作用的短暫性,通常情況下。細胞因子并非儲存在細胞內(nèi)，而是接受特定刺激后，激活細胞因子基因，轉(zhuǎn)錄翻譯合成蛋白產(chǎn)物并即刻分泌至細胞外，細胞因子的半衰期十分短暫。轉(zhuǎn)錄出的mRNA在短期工作后即被降解。因此，臨床上應(yīng)用細胞因子治療疾病需持續(xù)大劑量給藥，從而產(chǎn)生毒副作用。,多效性,重疊性,協(xié)同,拮抗,Cascade induction,5 多相性、網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng),CK的生物學(xué)活性,CK生物學(xué)活性,促進創(chuàng)傷修復(fù),細胞因子臨床應(yīng)用存在下列問題,體內(nèi)效果遠不如在體外理想 體內(nèi)應(yīng)用毒性反應(yīng)相當嚴重 細胞因子的半衰期過短（以分鐘計）,細胞因子引起的病理

17、反應(yīng),粘附分子,二、細胞黏附分子 （ adhesion molecules，AM） 是介導(dǎo)細胞與細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸 和結(jié)合的一類分子，以配體-受體結(jié)合形式作用。 CD分子(LDA)與AM關(guān)系： 同：均為細胞膜表面糖蛋白 異：CD是用McAb識別、歸類命名 AM是用黏附功能來歸類 聯(lián)系：大部分AM有CD編號， CD4、CD8、CD28等均是AM TCR、BCR無CD編號,（一）黏附分子的分類（依結(jié)構(gòu)特點） 1、整合素家素（integrin family） 功能：介導(dǎo)細胞與細胞外基質(zhì)黏附 整合素 配體 VLA-4VCAM-1 LFA-1ICAM-1、2、3 very late an

18、tigen 極遲出現(xiàn)的抗原 vascular cell adhersion molecule 血管細胞間黏附分子 intercellular adhersion molecule 細胞間黏附分子,2、免疫球蛋白超家族 （immunoglobulin superfamily，IgSF） 概念：是一類具有與IgV區(qū)或C區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu)，其 氨基酸的序列也與Ig有一定同源性的分子。 功能：介導(dǎo)細胞與細胞間黏附 IgSF 配體 CD4 MHC II分子 CD8 MHC I分子 CD28 B7 IgSF CD2（LFA-2） LFA-3 ICAM-1、2、3 LFA-1 VCAM-1 VLA-4 整合素

19、 TCR Ag肽：MHC分子,3、選擇素家族（selectin family） 功能：介導(dǎo)白細胞與血管細胞黏附（參與炎癥） 種類： L選擇素、P選擇素、E選擇素 白C 血小板 血管內(nèi)皮細胞,4、黏蛋白樣家族（mucin like family） 5、鈣黏蛋白家族（cadherin） 功能：介導(dǎo)同型細胞黏附 6、未歸類的黏附分子家族 外周淋巴結(jié)地址素（PNAd）、皮膚淋巴結(jié)相關(guān)抗原（CLA）、CD36、CD34,（二）黏附分子的功能 1、參與細胞發(fā)育、分化; 2、參與淋巴細胞歸巢; 3、參與炎癥過程; 4、參與免疫細胞的識別與活化; 5、參與免疫病理(腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移等); 6、參與凝血及傷口修復(fù)。,粘附分子在炎癥中的作用,白細胞黏附缺陷,（leukocyte ad