1、藥物制劑新技術(shù),第十章 藥物制劑新技術(shù),一內(nèi)容簡(jiǎn)介 1掌握包合技術(shù)的定義、特點(diǎn)、制備； 2掌握固體分散技術(shù)的定義、特點(diǎn)、載體、制備、速效與緩釋原理； 3熟悉微囊化技術(shù)的定義、特點(diǎn)、制備、微囊評(píng)價(jià) 4.了解微球的種類及制備方法 5. 了解脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、制備方法,二包合技術(shù),（一）定義、特點(diǎn)與制備方法,按飽和水溶液法包合，然后噴霧干燥 研磨法 藥物 冷凍干燥法 包合材料 飽和水溶液法 包合材料 加水成糊狀 包合材料 飽和水溶液 加入藥物 飽和水溶液 加入藥物 研磨包合 加入藥物 攪拌包合 干燥 攪拌包合 冷凍干燥 洗滌 洗滌 干燥 干燥,噴霧干燥法,冷凍干燥法,研磨法,藥物,1飽和水溶

2、液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 環(huán)糊精，尿素，膽酸，葡聚糖 凝膠，纖維素，淀粉等，常用 環(huán)糊精極其衍生物 1.1.2環(huán)糊精 來源： 環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶 淀粉 環(huán)狀低聚糖 （嗜堿性芽胞桿菌）,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,結(jié)構(gòu)：環(huán)糊精由612

3、個(gè)D-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀中空?qǐng)A筒形；孔穴的開口及外部呈親水性，孔穴的內(nèi)部呈疏水性。,品種： 6、7、8個(gè)葡萄糖分子 、三種環(huán)糊精 -環(huán)糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度隨溫度的升高而升高。 性質(zhì)： P352 表16-1 表16-2,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,1.1.3環(huán)糊精衍生物 水溶性環(huán)糊精衍生物,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-

4、環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,疏水性環(huán)糊精衍生物 E-CYD： 微溶于水 比-CYD吸濕性小 具有表面活性 在酸性條件下比-環(huán)糊精穩(wěn)定 具有一定的緩釋作用,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,1.2-環(huán)糊精飽和水溶液 將-環(huán)糊精溶解于水制成 飽和溶液，通常在高于室溫 下進(jìn)行，可增加-環(huán)糊精 的溶解度，提高藥物包合率 1.3加入藥物 藥物可直接加入-環(huán)糊精 飽和水溶液中，難溶性藥物 也可用少量有

5、機(jī)溶劑溶解， 以提高其分散度，有利于提 高包合率。,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,1.4攪拌包合 加入藥物后應(yīng)攪拌足夠時(shí)間， 促使藥物被包合，30min數(shù)h 藥物的包合率與攪拌時(shí)的溫度 有關(guān)，藥物對(duì)熱穩(wěn)定，可在較 高溫度下包合，以提高包合率 1.5洗滌、干燥 包合物濾過后，用適當(dāng)?shù)娜軇?洗滌，將未包封的藥物除去， 干燥即得。,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽

6、和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,.驗(yàn)證 包合物特點(diǎn)： 主分子不同 單分子：環(huán)糊精、籠狀 多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝膠、纖維素 ，多孔結(jié)構(gòu) 組成比例 摩爾比1：1 對(duì)藥物的要求 原子數(shù)5溶解度10g/L 稠環(huán)數(shù) 5 分子量100400 藥物極性 是形成包合物的重要因素,1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,驗(yàn)證 X-射線衍射法 紅外光譜法 核磁共振法 熱分析法,1飽和水溶液法 1.1包合材料

7、1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證,2研磨法 特點(diǎn): 操作簡(jiǎn)單， 研磨程度難控制， 包合率重復(fù)性較差。,2研磨法 -環(huán)糊精糊狀物 加入藥物 研磨包合 干燥 洗滌 干燥 驗(yàn)證,適于不容易析出沉淀 熱不穩(wěn)定藥物 包合物疏松，溶解度好，可制成注射用無菌粉末。,3.冷凍干燥法 包合材料 飽和水溶液 加入藥物 攪拌包合 冷凍干燥,干燥溫度高，受熱時(shí)間短 適合大批量生產(chǎn) 適合于難溶性、疏水性藥物,4.噴霧干燥法 1.1包合材料 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合

8、1.5噴霧干燥 1.6驗(yàn)證,二固體分散體技術(shù)(一)定義、特點(diǎn)、制備方法,（二）制備流程,噴霧（冷凍）干燥 溶解 藥物+載體 溶劑噴霧（冷凍）干燥法 溶劑-熔融法 小劑量 藥物 熱不穩(wěn)定、易揮發(fā) 溶劑法 熱穩(wěn)定 藥物 載體 熔融法 藥物+載體 有機(jī)溶劑 熔融 藥物+載體 有機(jī)溶劑 混合 熔融 蒸發(fā) 驟冷固化 驟冷固化 驟冷固化,11藥物與載體 1.1.1藥物 本法方法簡(jiǎn)單，適用于對(duì)熱穩(wěn)定藥物的制備。 1.1.2載體 （1）水溶性載體 高分子化合物： 表面活性劑： 有機(jī)酸： 糖與醇：,聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有機(jī)溶劑，能使藥物以分子狀態(tài)分散； 聚維酮：PVPK15、K30、K9

9、0溶于水及有機(jī)溶劑，對(duì)藥物有抑晶性，易吸潮析出藥物結(jié)晶,含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188 溶于水及有機(jī)溶劑，對(duì)藥物具有抑晶性，毒性小，可靜脈注射。,枸櫞酸；酒石酸；琥珀酸；膽酸；脫氧膽酸 溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不適宜酸敏感藥物。,常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。 水溶性強(qiáng)，毒性小。,（2）難溶性材料 纖維素類：EC 聚丙稀酸樹脂類： Eudragit(RL, RS) 蠟類：膽固醇；棕櫚酸甘油脂 膽固醇硬脂酸脂；巴西棕櫚酸 （3）腸溶性材料 纖維素類：CAP；HPMCP， 聚丙稀酸樹脂類： Eudragit(L, S) 丙稀酸樹脂II、III,1.2熔融 熔融溫度取決于藥物及載體的 熔點(diǎn)

10、。 1.3驟冷固化 關(guān)鍵操作 高溫迅速冷卻:達(dá)到高的過包合 狀態(tài)，使藥物不易結(jié)晶，而呈 高度分散。,1.4檢查 1.4.1驗(yàn)證固體分散體 熱分析法、X-射線衍射法、紅外譜 法、核磁共振法 1.4.2溶解性質(zhì) 速效原理： 藥物的分散狀態(tài):分子，膠態(tài)、微晶、無定形態(tài)分散，溶出速率大大提高； 載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用:增加藥物的可濕性、分散度，抑制藥物結(jié)晶性。 緩釋原理：載體材料的疏水性，使藥物溶出減慢，呈現(xiàn)緩釋作用。,適宜:對(duì)熱不穩(wěn)定易揮發(fā)藥物 常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、膽酸. 常用有機(jī)溶劑:氯仿、無水乙醇、丙酮。 可能導(dǎo)致有機(jī)溶劑殘留及有機(jī)溶劑引起藥物重結(jié)晶而降低分散度。,適宜劑量小

11、于50mg 液體藥物 常用材料： PEG 糖類 有機(jī)酸,適宜連續(xù)生產(chǎn) 溶劑-冷凍干燥法適宜對(duì)熱不穩(wěn)定藥物。,三、微型包囊技術(shù),（一）定義、特點(diǎn)與微型包囊技術(shù),（二）微型包囊技術(shù)制備流程,物理機(jī)械法 藥物 化學(xué)法 物理化學(xué)法 單凝聚法 復(fù)凝聚法 溶劑-非溶劑法 改變溫度法 液中干燥法,1單凝聚法 1.1藥物（囊心物） 藥物:不溶性固體或液體 附加劑:穩(wěn)定劑、稀釋劑 增塑劑、阻滯(促進(jìn))劑 1.2囊材 天然高分子： 半合成高分子： 合成高分子：,明膠（兩性電荷）， 殼聚糖（正電荷）， 阿拉伯膠（負(fù)電荷），海藻酸鹽（負(fù)電荷）。,MC，HPMC，CMC-Na ，CAP， EC，,非生物降解:聚酰胺、硅

12、橡膠； 可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羥基乙酸（PLAGA）； 不同pH下降解:聚丙稀酸樹脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA）,1.3混懸液或乳劑 不溶性固體或液體藥物適當(dāng) 分散（混懸或乳化），才能 使藥物得到有效包封，并有 較小的粒徑。,1.4凝聚囊 凝聚劑奪取明膠分子中水化 膜，明膠溶解度下降從溶液 析出而凝聚成囊 成囊的關(guān)鍵: 凝聚系統(tǒng):最佳組成需要通過 繪制三元相圖來決定。 成囊溫度:影響產(chǎn)率及微囊粒 徑，溫度低，易膠凝，產(chǎn) 率高，粒徑大，一般在50C 藥物:,藥物:不溶于水，應(yīng)有一親水 性，并與囊材有一定親和力 凝聚劑: 強(qiáng)親水性電解質(zhì)(硫酸鈉、硫 酸銨)，凝聚能

13、力較強(qiáng)。 強(qiáng)親水性非電解質(zhì)(乙醇、丙 酮) 調(diào)節(jié)pH:降低微囊-水界面張 力，同時(shí)電荷排斥作用使得 微囊具有較好的囊型。,1.5沉降囊 加入稀釋液(Na2SO4溶液)， 濃度:凝聚體系中Na2SO4濃 度+1.5%，濃度過高或過 低，可使凝聚囊粘連成團(tuán)或 溶解。 體積:凝聚體系總體積3倍， 目的:分離凝聚囊，防止加 入固化劑時(shí)產(chǎn)生粘連。,1.6固化囊 加入交聯(lián)劑得不可逆微囊。 甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮 合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián) 交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng) 時(shí)間、介質(zhì)pH值等因素的影 響，交聯(lián)最佳pH范圍是8 9 1.7微囊 用水洗至無甲醛，即得微囊,1.8微囊的評(píng)價(jià) （1）微囊的與粒徑 形態(tài):

14、園形或橢圓形 粒徑:因處方工藝而改變 影響微囊粒徑的因素： 囊的囊心物大小 囊材的用量 制備方法 制備時(shí)的攪拌速率 附加劑的濃度,（2）微囊的載藥量與包封率 載藥量=(微囊內(nèi)藥量微囊總重量)l00 包封率=微囊內(nèi)藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量)l00,(3)微囊中藥物釋放 釋放機(jī)理： 擴(kuò)散:藥物透過完整的囊 壁，屬于物理過程； 囊壁溶解:囊壁在溶液的體 積、溫度及pH（與酶無關(guān)） 的作用下溶解，藥物釋放， 屬于物理化學(xué)過程； 囊壁消化與降解:囊壁在酶作 用下消化降解，藥物釋放， 屬于生化過程。,影響藥物釋放速率的因素： 微囊的粒徑， 囊壁的厚度， 囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)： 藥物的性質(zhì)， 附加劑的性

15、質(zhì)， 工藝條件， pH, 溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度,2復(fù)凝聚法 復(fù)凝聚法制備微囊除成 囊條件與但凝聚法不同 外，其他如固化、微囊 的評(píng)價(jià)等但凝聚法相同,1.1藥物 1.2明膠溶液 3%5%阿拉伯膠溶液 1.3混懸液或乳劑 50C 5% HAc調(diào)節(jié)pH4.04.5 1.4凝聚囊 3040C 成囊體系3倍的水 1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH89 1.6固化囊 水洗至無甲醛 1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià),3溶劑-非溶劑法 在囊材溶液（溶劑），中加入 另一種對(duì)囊材不溶劑的溶劑 （非溶劑），使囊材溶解度降 低沉積出來而形成微囊，而藥 物在兩種溶劑中均不溶解。,3溶劑-非溶劑法 囊材溶于溶劑 加入非溶劑 凝聚囊 處理 微囊,4改變溫度法 囊材在一定