1、THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十四章 腫瘤細(xì)胞,腫瘤（tumor）在致瘤因素作用下，細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生。 良性腫瘤：生長(zhǎng)緩慢，與周圍組織邊界明顯。 惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長(zhǎng)快、具有遷移性。 據(jù)2001年衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)，惡性腫瘤為城市地區(qū)居民死因第一位。 腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分構(gòu)成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。,第一節(jié) 癌細(xì)胞的主要特征,HeLa cancer cells,一、癌細(xì)胞的形態(tài)特征,核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞，可達(dá)1:1； 出現(xiàn)巨核、雙核或多核。染色體呈a

2、neuploidy； 線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生； 細(xì)胞骨架紊亂； 細(xì)胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗體（tumor associated antigen）。,二、生理特征,細(xì)胞周期失控 具有遷移性 接觸抑制喪失 定著依賴性喪失 去分化現(xiàn)象 對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低 代謝旺盛 線粒體功能障礙 可移植性，如人的癌細(xì)胞可移植到鼠體，形成移植瘤。,Metastasis.,第二節(jié) 腫瘤形成的內(nèi)因,惡性腫瘤的形成往往涉及多個(gè)基因的改變。,是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，在進(jìn)化上高等保守。 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。 原癌基因的產(chǎn)物主要包括

3、： 生長(zhǎng)因子，如sis； 生長(zhǎng)因子受體，如fms、erbB； 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf； 細(xì)胞周期蛋白，如cyclin D； 細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2； 轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。,一、原癌基因(oncogene),原癌基因產(chǎn)物： 生長(zhǎng)因子 生長(zhǎng)因子受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分 細(xì)胞周期蛋白 細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白 轉(zhuǎn)錄因子,補(bǔ)充,1966年Rous因發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體Rouss sarcoma virus, RSV，獲諾貝爾獎(jiǎng)。 1970年Temin 和Batimore證實(shí)RSV是反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎(jiǎng)。 1970s H. Varmus和J. M. Bishop發(fā)現(xiàn)R

4、SV中的致瘤基因是src，編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶，參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 c-onc：正常細(xì)胞中的癌基因；存在內(nèi)含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是連續(xù)的。,原癌基因的類型,抑癌基因的作用：抑制細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞分化；和抑制細(xì)胞遷移。 抑癌基因的突變是隱性的。 抑癌基因的產(chǎn)物主要包括： 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53；負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修復(fù)因子：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂酶：如PTEN；細(xì)胞粘附分子：如DCC。,二、抑癌基因,抑癌基因的類型,Rb bind with E2F tra

5、nscription factor,RB gene,p53 gene,基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤。 1、點(diǎn)突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個(gè)核苷酸的變異。 2、基因擴(kuò)增：存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細(xì)胞性白血病中，c-myc擴(kuò)增832倍。,三、原癌基因的激活,3、DNA重排：染色體的易位，使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動(dòng)子的下游，將產(chǎn)生過度表達(dá)。如Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰。 染色體易位與脆性位點(diǎn)有關(guān)。 4、插入激活：某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆

6、轉(zhuǎn)錄病毒，具有冗長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)，含有啟動(dòng)子、增強(qiáng)子，插入基因組后引起下游基因過表達(dá)。,Pathways leading to cancer,第三節(jié) 腫瘤形成的外因,根據(jù)其性質(zhì)分為：化學(xué)、生物和物理致癌物三大類 根據(jù)它們?cè)谥掳┻^程中的作用，可分為； 啟動(dòng)劑：可直接改變DNA的成分或結(jié)構(gòu)。 促進(jìn)劑：本身不能誘發(fā)腫瘤，但有促進(jìn)作用。如糖精可促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生，苯巴比妥促進(jìn)肝癌的發(fā)生。 完全致癌物：兼具啟動(dòng)和促進(jìn)兩種作用。,亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤； 多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。 芳香胺類，如乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥； 烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等； 氨基偶氮類，如奶油黃，可引起肝癌； 堿

7、基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。 元素，如鉻、鎳、砷。,一、化學(xué)致癌物,化學(xué)致癌物的作用機(jī)理： 可與 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。 引起細(xì)胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,（一）、腫瘤病毒 逆轉(zhuǎn)錄病毒，如：人T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒； 乙型肝炎病毒（HBV）：原發(fā)性肝癌（PLC）。 人乳頭瘤狀病毒（HPV）：生殖道腫瘤。 EpsteinBars病毒（EBV）；與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。 后三類都是DNA病毒。,二、生物性致癌因素,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。 黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。 黃曲霉毒素（aflatoxin）有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起