1、藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,1,構(gòu)效關(guān)系,1、緒論 2、藥物作用的理化基礎(chǔ) -尹大力 研究員 3、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收、分布 和排泄,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,2,主要參考書目,郭宗儒，藥物化學(xué)總論，第二版，2003 遲玉明等譯，C. G. Wermuth主編，創(chuàng)新藥物化學(xué)，2005 郭宗儒，藥物分子設(shè)計，第一版，2005,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,3,前言-定義,藥品的定義 藥品是一種涉及人體健康的特殊商品，是用于預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和

2、診斷藥品等 藥品與保健食品、食品、化妝品等的區(qū)分,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,4,藥物的研究與開發(fā),新藥研究與開發(fā)兼具高風(fēng)險、高投入、長周期與高回報的特點。 國際上開發(fā)一種新藥平均需要8-10億美元的投資，周期長達8-15年 獲準(zhǔn)上市的新藥中，只有30%的品種的利潤達到或超過了藥物研發(fā)的投資,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,5,研發(fā)藥物目標(biāo),對藥物的有效性和安全性要求十分嚴(yán)格 最好的療效 最低的毒副反應(yīng) 最方便的用藥方式,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,6,2000-2005世界上市新藥,年份 上市新藥數(shù) 化學(xué)藥物 生物藥物 美國 日本 2000 50 33 17 21 7 2001 43 23 20 16

3、 6 2002 38 33 5 24 7 2003 34 21 13 21 3 2004 22 17 5 8 3 2005 28 20 8 14 4 2006 ？ ？ ? ? ?,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,7,全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,8,我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值增長情況,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,9,2004年全球新藥研發(fā)投入10強醫(yī)藥企業(yè),藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,10,中國的新藥研究與開發(fā)-對比,國內(nèi) 主體：科研院所為主 投入：銷售額1-2% 成果導(dǎo)向,浪費嚴(yán)重 創(chuàng)新性低，跟蹤模仿和天然產(chǎn)物為主 研究不深入，缺乏有說服力的臨床證據(jù) 市場占有率5%,國際 企業(yè)為主 投入：銷

4、售額10%以上 市場導(dǎo)向，當(dāng)斷則斷 創(chuàng)新性高，新靶點為主 研究工作深入全面，作用機制清楚 市場占有率90%,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,11,藥物發(fā)揮作用的前提條件,在適當(dāng)?shù)臅r間 適當(dāng)?shù)牟课?達到適當(dāng)?shù)臐舛?-藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收、分布和排泄 .藥物靶點相互作用（酶、受體),藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,12,影響藥物作用的時間因素,給藥途徑與藥物劑型 藥物作用機理 中樞性鎮(zhèn)痛藥物，一般直接與受體作用，如嗎啡 抗抑郁藥物，如5-HT再攝取抑制劑，起效較慢 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 硝苯地平與氨氯地平,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,13,硝苯地平與氨氯地平,硝苯地平,氨氯地平(離子化）,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,1

5、4,影響藥物作用的部位因素,給藥途徑與藥物劑型 藥物作用機理 可樂定與硝苯地平 奧美拉唑/枸櫞酸鉍鉀 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 硝苯地平與尼莫地平,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,15,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用部位,尼莫地平,可樂定,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,16,影響藥物作用的濃度因素1,通常為正相關(guān)-無效、有效、毒性劑量 血流量 組織/器官性質(zhì) 脂肪組織、大腦 心、腎、肺、肝等臟器 骨 腸,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,17,影響藥物作用的濃度因素2,給藥途徑與藥物劑型 體外結(jié)果與體內(nèi)試驗結(jié)果的相關(guān)性：溶解度因素 中藥初提物與單體的療效差異 紫杉醇與紫杉提取物 藥物作用機理 不同類型的量效關(guān)系-促智藥加蘭他敏 藥

6、物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 靶向藥物，如雌二醇氮芥,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,18,影響藥物作用的濃度因素-量效關(guān)系,加蘭他敏量效關(guān)系,加蘭他敏,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,19,雌二醇氮芥,靶向藥物,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,20,藥物研究的過程,設(shè)計階段（Design) 問題的提出-未滿足的臨床需求，包括療效、安全性、質(zhì)量、價格等 發(fā)現(xiàn)階段（Discovery) 先導(dǎo)物-候選藥物 開發(fā)階段（Development)：臨床前及臨床開發(fā) 臨床有用性的證實,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,21,藥物開發(fā)過程,Target Identification / Validation,Lead Identification

7、/ Validation,Lead Optimization,Development/ Clinical Trials,Target 對肝的靶向用藥使致病的肝有高的治療藥物濃度，同時使身體其他部位的毒性反應(yīng)最小化。 研究還證明了在膽酸的C-24位置上偶聯(lián)藥物并不會導(dǎo)致對肝臟膽酸轉(zhuǎn)運體的親和性的減弱。 苯丁酸氮芥-膽酸結(jié)合物,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,45,藥動團-膽酸,膽酸前藥：A348441,. NO-ursodeoxycholic acid phase IIa portal hypertension,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,46,藥動團,.,阿德福韋 .,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,47,

8、藥動團-,改變親酯性：增加烷基側(cè)鏈長度 改變電性：在苯環(huán)對位引入氟原子，降低本換體內(nèi)羥基化代謝 增加立體位阻，保護代謝敏感基團,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,48,改變親酯性-增加口服吸收,阿德福韋,阿德福韋特戊酸酯,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,49,藥物的吸收,吸收：藥物由給藥部位進入血液的過程 不溶解的固體藥物微粒一般不能通過細胞膜，不被吸收，可通過巨噬細胞吞噬然后進行處理或移走。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,50,生物膜,生物膜：由鑲嵌有球蛋白的雙分子層磷脂脂蛋白組成的凝膠狀結(jié)構(gòu)。 磷脂的疏水鏈指向膜內(nèi)側(cè)，形成中心層，其中散布有膽固醇 極性的親水性的一端構(gòu)成膜的內(nèi)外兩側(cè)，經(jīng)靜電引力與外部球蛋白作

9、用，構(gòu)成鑲嵌結(jié)構(gòu),藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,51,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運,被動擴散（Passive diffusion) 動力為濃度梯度，不需要能量推動 主動轉(zhuǎn)運（Active transport) 如氨基酸、葡萄糖的腸道吸收，鈉、鉀離子在腎小管上皮細胞的重吸收等 胞飲：如脂肪，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì) 離子對擴散：如某些季銨鹽、磺酸鹽等 離子化合物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成離子對復(fù)合物，轉(zhuǎn)化為中性復(fù)合物而吸收,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,52,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運,易化擴散：依靠濃度推動的通過載體的主動擴散，如細胞攝入葡萄糖、氨基酸及核苷酸等營養(yǎng)物質(zhì)，VB12在小腸的吸收等，特異性高，有競爭抑制現(xiàn)象，不耗能，不能逆濃度差

10、轉(zhuǎn)運 膜孔擴散（pore diffusion)：細胞膜孔直徑大約為7X10-10m.小分子化合物如尿素、水等可自由通過,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,53,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運-被動擴散,大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式 按濃度梯度擴散 轉(zhuǎn)運速率主要取決于脂水分布系數(shù)、藥物分子大小等 無選擇性，無競爭抑制現(xiàn)象 無飽和現(xiàn)象，屬于一級動力學(xué),藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,54,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運-主動轉(zhuǎn)運,可以逆濃度梯度或電勢梯度轉(zhuǎn)運 需要有特異的、與被轉(zhuǎn)運物質(zhì)結(jié)構(gòu)呈互補性的蛋白質(zhì)載體參與，發(fā)生可逆結(jié)合，有高度的化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性。 如 L-美法侖的轉(zhuǎn)運 需要消耗能量 有飽和現(xiàn)象，屬于零級動力學(xué) 不需要特定的脂水分布系數(shù),藥物結(jié)構(gòu)

11、與吸收分布和排泄,55,主動轉(zhuǎn)運,L-美法侖：以天然氨基酸作為藥動團，L型活性更高,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,56,皮下或肌注藥物的吸收,通過毛細血管壁吸收 毛細血管壁的細胞間隙較大（6120A），一般藥物均可順利通過，吸收快速而完全。 含皮下及其它器官、組織埋置給藥制劑（如Norplant) 藥劑相特點有所不同 休克時只能靜脈給藥，因為休克時全身微循環(huán)發(fā)生障礙，其他給藥方式的吸收緩慢而不完全，休克改善后又可能造成蓄積藥物的大量吸收而中毒,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,57,呼吸道及肺泡對藥物的吸收,肺泡：肺泡上皮表面積很大，吸收揮發(fā)性藥物或其他吸入通過吸入方式給藥的藥物 吸收及起效迅速 無首過效

12、應(yīng)影響 如吸入性全身麻醉藥、吸入性抗哮喘藥物等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,58,粘膜及皮膚對藥物的吸收,皮膚吸收及起效一般較慢，可緩慢、穩(wěn)定地釋放藥物 粘膜吸收較快，生物利用度可能較高 無首過效應(yīng)影響 如各種透皮給藥系統(tǒng)（雌激素透皮制劑）、鼻粘膜給藥藥物（胰島素）等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,59,藥物通過消化道的吸收,口腔 胃 小腸 大腸 可能受食物、胃排空情況等影響,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,60,藥物的吸收-口腔,口腔黏膜可以吸收藥物 唾液pH約為6，pKa大于6的親脂性藥物易從口腔吸收 起效快，可避免“首過效應(yīng)” 如硝酸甘油舌下含片 口腔局部制劑，小劑量甲硝唑等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排

13、泄,61,藥物的吸收-胃,胃黏膜藥物吸收的主要部位之一 胃液pH約為1-2，弱酸性及中性藥物較易吸收，而弱堿性藥物及強酸性、強堿性藥物由于離子化而較難吸收 血液循環(huán)好，藥物停留時間較長，并可通過劑型進行調(diào)整（如胃內(nèi)漂浮片） 起效較快，可能有“首過效應(yīng)”,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,62,藥物的吸收-小腸,存在大量絨毛，接觸面積大，是藥物吸收的主要部位之一 腸液pH約為5-8，弱酸性、弱堿性及中性藥物甚至強酸性、強堿性藥物均較易吸收，可保證某些在酸性條件下不穩(wěn)定的藥物吸收，并可能減輕對胃的刺激性 血液循環(huán)好，藥物停留時間較長，并可通過劑型進行調(diào)整（如腸溶、結(jié)腸溶制劑） 起效較慢，可能有“首過效應(yīng)”

14、,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,63,藥物的吸收-大腸,表面積較小腸小 直腸部位吸收進入血液的藥物可不經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng) 正常微生物菌群活躍，可對藥物進行微生物轉(zhuǎn)化而促進吸收 結(jié)腸作用的5-氨基水楊酸衍生物 結(jié)腸給藥制劑系統(tǒng)：結(jié)腸靶向給藥及栓劑、灌腸劑,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,64,5-氨基水楊酸衍生物,美沙拉嗪 巴柳氮 柳氮磺吡啶,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,65,首過效應(yīng)與肝腸循環(huán),首過效應(yīng)（first pass effect) 藥物自小腸吸收進入血液循環(huán)，在進入體循環(huán)之前首先經(jīng)過門靜脈進入肝臟，從而使部分或全部藥物發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。首過效應(yīng)常常降低藥物作用，但也可能活化藥物。 肝腸循環(huán)（e

15、nterohepatic cycle) 一些藥物及其結(jié)合物自肝臟經(jīng)膽汁排放到小腸中，小腸又將藥物吸收（先水解），經(jīng)門靜脈再到達肝臟的過程。肝腸循環(huán)常常使藥物作用時間延長。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,66,消化道吸收的逆過程-P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)作用,多藥耐藥基因表達產(chǎn)物-P-糖蛋白（p-gp) P-糖蛋白定位于小腸上皮細胞刷狀緣膜，能將已經(jīng)被吸收的藥物主動從腸漿膜轉(zhuǎn)運至腸黏膜，進而進入腸腔，是藥物在小腸吸收的逆過程。 多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑： P-糖蛋白功能功能抑制劑，可提高藥物吸收 如普羅帕酮、尼莫地平等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,67,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對吸收的影響-水溶性,在水中的溶解度是吸收的基本前提

16、溶解速度小于吸收速度時，溶解度成為限速步驟 溶解度與熔點的關(guān)系 分子中引入非解離性的極性基團，可能增加水溶性，但同時也會增加固體物質(zhì)的晶格能，抵消了極性基團對水溶性的貢獻。如別嘌呤醇、阿糖腺苷,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,68,別嘌呤醇類似物- 解離度、熔點、溶解度之間的關(guān)系,-,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,69,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對吸收的影響-脂溶性,生物膜：由鑲嵌有球蛋白的雙分子層磷脂脂蛋白組成的凝膠狀結(jié)構(gòu) 藥物吸收需要有適當(dāng)?shù)闹苄?脂水分配系數(shù)：通常為正辛醇/水分配系數(shù) 分配系數(shù)可影響吸收速率，二者多呈拋物線關(guān)系,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,70,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對吸收的影響-離解性,藥物的離解度

17、越高，越難穿過生物膜 消化道pH值范圍：口腔6；胃1-2；腸5-8。 通過調(diào)整藥物結(jié)構(gòu)的解離性改變藥物吸收，如在消化道局部作用的黃連素、抗結(jié)腸炎的5-氨基水楊酸衍生物等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,71,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對吸收的影響-離解性,黃連素 延胡索乙素,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,72,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對吸收的影響-分子量,對同系列的化合物，藥物分子量越小，越容易吸收 用于便秘治療的聚乙二醇4000 “似藥”概念：一般藥物分子量應(yīng)小于500。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,73,體外細胞培養(yǎng)模擬藥物腸吸收,人/動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究 數(shù)據(jù)可靠性高，臨床參考價值大 成本高，周期長，依然存在種屬差異

18、人結(jié)腸癌細胞（Caco-2)體外試驗?zāi)Ｐ停?在形態(tài)、酶系統(tǒng)的表達及透入性均類似于小腸，可較好預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收 成本低，周期短，可以實現(xiàn)高通量實驗 結(jié)果可靠性低于動物試驗,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,74,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收的定量關(guān)系,Lien模型 Lgk = -a(lgP)2 + blogP - clg(U/D) + dlgM + elgX +f K：吸收速率常數(shù)，P：分配系數(shù) U/D：化合物的解離度，M：分子量 X：化合物的立體因素,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,75,藥物的分配系數(shù)與吸收的關(guān)系-拋物線,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,76,藥物在體內(nèi)的分布(Distribution),藥物吸收后

19、分布進入器官、組織和和細胞的動態(tài)過程 穿越毛細血管，離開血液循環(huán) 轉(zhuǎn)運到受體部位 發(fā)揮藥理作用,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,77,藥物在體內(nèi)的分布,大多數(shù)情況下，藥物只有從血液循環(huán)進入靶組織或靶器官，并達到一定的濃度后，才能發(fā)揮藥理作用。 藥物的分布決定于組織的血容量、藥物對脂膜的擴散速度以及與蛋白質(zhì)等的結(jié)合程度等。 理想的情況是藥物集中于靶器官部位;而在其它部位濃度越低越好，作用時間越短越好,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,78,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物在體內(nèi)的分布,毛細血管由脂質(zhì)性物質(zhì)構(gòu)成，血液中的物質(zhì)除蛋白質(zhì)等大分子外，都能自由地透過毛細血管壁 主動轉(zhuǎn)運是影響藥物分布的重要因素 制劑因素可有效影響藥

20、物的分布,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,79,藥物在體內(nèi)的分布的藥動學(xué)參數(shù),分布速度（分布半衰期T1/2 ） 屬于一室模型的藥物沒有分布項參數(shù)，如很難分布到組織中的大分子藥物和分布很快，很快達到平衡的藥物。 表觀分布容積：按血藥濃度計算出的分布體積 血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合量/總量,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,80,表觀分布容積,（Vd，單位為L/kg):按照血漿濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積 表觀分布容積越大，表明藥物與組織的親和力越高 肝素0.06 L/kg 茶堿0.45 L/kg 去甲替林22 L/kg,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,81,藥物與組織成分和血漿蛋白的結(jié)合-1,藥物與組織成

21、分和血漿蛋白的結(jié)合可顯著影響藥物在各器官的濃度分布，對分布容積、生物轉(zhuǎn)化和排泄速度均會產(chǎn)生影響，但屬可逆性結(jié)合，有利于維持一定的血藥濃度 結(jié)合后的藥物不易穿過毛細血管及細胞膜，也不能被腎小球過濾，但對主動轉(zhuǎn)運過程（如肝細胞攝取和腎小管分泌）影響較小 如青霉素、心得安血漿蛋白結(jié)合率分別為90%及65%，但其在肝腎的清除率幾乎與該器官的血流量相等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,82,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與組織成分和血漿蛋白的結(jié)合-2,親脂性強的藥物與組織蛋白和脂肪組織的親和力高，結(jié)合較強，使藥物作用時間延長，甚至產(chǎn)生蓄積性。 某些農(nóng)藥的蓄積性。 藥物分子中引入烷基、芳環(huán)、鹵素等疏水性基團可增加與蛋白結(jié)合的親

22、和力 極性基團如氨基、羥基或羧基的引入，可使疏水性降低，減少與蛋白的結(jié)合率,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,83,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與組織成分和血漿蛋白的結(jié)合-3,藥物血漿蛋白結(jié)合率為分配系數(shù)的函數(shù) 蛋白質(zhì)分子表面有電荷分布，可離解性的藥物血漿蛋白結(jié)合率也較高。 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合存在立體選擇性 安定琥珀酸半酯d-異構(gòu)體結(jié)合率為l體的40倍。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,84,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與組織成分和血漿蛋白的結(jié)合-4,可存在競爭性抑制現(xiàn)象 對血漿蛋白結(jié)合率高（大于90）的藥物，需要注意藥物相互作用的研究 甲氨喋呤與磺胺或水楊酸鹽合用可引起中毒 保泰松可增強雙香豆素的抗凝作用,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,

23、85,血腦屏障(Blood brain barrier),血腦屏障：為血液與腦細胞、腦脊液間三種隔膜的總稱。腦血管為特殊的內(nèi)皮細胞構(gòu)成，沒有間隙，并與神經(jīng)膠質(zhì)細胞緊密結(jié)合，構(gòu)成保護中樞免受外來異物進入的屏障。 穿越血腦屏障的藥物，不是經(jīng)過細胞間隙，而是穿越細胞而過。一般要求有較高的脂溶性，lgP為0.9-2.7 硝苯地平與尼莫地平,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,86,血胎屏障,血胎屏障：由胎盤將胎兒血液隔開的屏障，其穿透性與一般細胞膜基本相同。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,87,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布-分子大小,分子量在300以下的小分子，可穿越毛細血管 藥物與血漿蛋白結(jié)合后則不能穿越毛細血管壁 血漿

24、代用品：分子量大，不能穿越毛細血管壁，通過膠體滲透壓維持血容量，如明膠，糊精等。全氟代血漿還有攜帶氧分子的能力。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,88,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布-親脂性,親脂性藥物在脂肪、大腦等部位分布較多 噻丙胺甲硫酸鹽與異丙嗪 高水溶性、易離子化或大分子藥物的分布主要受控于擴散速度，而親脂性小分子藥物較容易透過脂膜，分布速度主要決定于組織血流量。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,89,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布-電荷-1,藥物在解離狀態(tài)或帶有電荷時，較難透過細胞膜或血腦屏障 噻丙胺和異丙嗪 含有磺酸基等強解離基團的藥物,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,90,電荷對分布的影響,噻丙胺甲硫酸鹽 阿普比特

25、異丙嗪 無中樞鎮(zhèn)靜作用 有中樞鎮(zhèn)靜作用 均為H1受體拮抗劑,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,91,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布-電荷-2,血液及細胞外液7.4，細胞內(nèi)液7.0。 弱酸性藥物在細胞外液解離多，不易進入細胞內(nèi)，反之亦然。 如碳酸氫鈉可用于苯巴比妥中毒的解毒,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,92,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布-靶器官趨向性,局部代謝產(chǎn)生活性藥物 5-氨基水楊酸-柳氮磺吡啶-巴柳氮-奧柳氮 趨肝性：非唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運 存在于哺乳動物肝細胞表面，能特異識別末端帶有半乳糖或乙酰半乳糖胺殘基的寡糖蛋白，并與之結(jié)合?？捎糜诎肴樘擒张悸?lián)微球的靶向給藥。 趨組織性 雌二醇氮芥,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布

26、和排泄,93,制劑因素-靶向給藥系統(tǒng),靶向給藥系統(tǒng)(Targeted drug delivery system, TDDS) 也稱靶向制劑或?qū)蛑苿?是一種新型的藥物制劑,能將藥物定向輸送到靶器官,減少藥物用量和副作用,而且便于控制給藥的速度和方式。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,94,靶向給藥系統(tǒng)-按作用部位分,一級靶向：如微粒載體制劑，只能將藥物輸送至特定的器官； 二級靶向，如局部埋植制劑，系指能將藥物輸送至某器官的特定部位； 三級靶向，如酶解前藥，如卡培他賓，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內(nèi)。 如若能將藥物制成三級靶向制劑，則可使藥物在細胞水平上發(fā)揮作用，藥物可專門攻擊病變細胞，對正常

27、細胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達到最理想的程度。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,95,靶向給藥系統(tǒng)-按作用方式分,主動靶向(active targeting)給藥制劑：具有識別靶組織或靶細胞的分子 氟尿嘧啶-氟鐵龍-卡培他濱 被動靶向(passive targeting)給藥制劑：如脂質(zhì)體、微球、毫微粒、乳劑或復(fù)乳等微粒載體制劑，對靶細胞并無識別能力，但可經(jīng)血循環(huán)到達它們不能通過的毛細血管床，并在該部位釋藥。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,96,主動靶向,脫氧氟尿苷是5-氟脲嘧啶（5-Fu）的衍生物，該藥由在腫瘤組織顯示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）轉(zhuǎn)換成5-Fu而起作用，因

28、而具有選擇性的抗腫瘤效應(yīng)，作為氟化嘧啶衍生物中的新型5-Fu前體，獲得較好的療效。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,97,卡培他賓,新一代5_Fu口服制劑，吸收良好，以分子原形通過腸粘膜后在肝內(nèi)被羧酸酯酶水解為5DFCR(脫氧氟胞苷)和5DFUR。被腫瘤細胞內(nèi)胸苷磷酸化酶(TP)分解釋出5_Fu，其作用有較高選擇性，單藥有效率接近25，半數(shù)病人保持穩(wěn)定，骨髓抑制作用很輕，主要不良反應(yīng)為手足綜合征。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,98,prodrug of (1R,2S)-methoxamine,Transformed in the kidney to the active constituent For

29、 use in treating urinary incontinence, based on their ability to suppress micturition while offsetting the potential for adverse events such as hypertension (WO 2006079809),。,麻黃堿,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,99,被動靶向給藥系統(tǒng),如脂質(zhì)體等微粒載體制劑，進入機體后，可按其粒徑大小分布于不同的臟器： 靜脈注射712 m的微粒，可被肺部機械性截濾而攝取； 動脈注射大于12 m的微粒，可阻滯于毛細血管床而到達肝、腎荷瘤器官中

30、； 靜脈、動脈或腹腔注射0.10.2 m的微粒，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的巨噬細胞吞噬最終到達肝臟枯否氏細胞的溶酶體中。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,100,制劑因素對藥物分布的影響-1,消化系統(tǒng)定位給藥系統(tǒng)： 口含片（舌下含片） 胃內(nèi)漂浮片 腸溶片 結(jié)腸溶制劑 栓劑/灌腸制劑,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,101,制劑因素對藥物分布的影響-2,靶向給藥制劑 磁性微球 光動力療法 脂質(zhì)體靶向制劑-通過顆粒大小調(diào)節(jié) 局部埋置制劑 肺部給藥系統(tǒng) 外用制劑 其它。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,102,磁性制劑,如含超微磁粒的鹽酸阿霉素蛋白微球，可以提高藥物的靶向性。 動脈注射后，在靶區(qū)體外磁場的引導(dǎo)下，

31、其靶區(qū)藥物濃度比靜脈注射同劑量的游離阿霉素高出100倍。 臨床試驗表明，磁性制劑中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出體外。 尚存在磁場的強度、梯度與“聚焦” 等問題，有待進一步研究。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,103,結(jié)腸靶向制劑的優(yōu)點,無首過效應(yīng) 多肽及蛋白質(zhì)類藥物 局部用制劑 其他,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,104,結(jié)腸靶向制劑的類型,微生物轉(zhuǎn)化型：如偶氮化合物類 微生物降解型：如多糖化合物包裹或連接化合物類 pH依賴型：如各種包衣顆粒和片劑、膠囊等,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,105,藥物的消除,生物轉(zhuǎn)化和降解 排除體外,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,106,表征藥物消除的主要參數(shù),消除半衰期

32、(T1/2) 消除速率常數(shù)(k) 清除率（Cl，單位為L/hr)：單位時間內(nèi)將血漿內(nèi)藥物全部清除的血漿體積數(shù) Cl = k . Vd 腎清除率,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,107,藥物的排泄與生物轉(zhuǎn)化-1,第一階段：肌體對藥物分子進行氧化、還原或水解等作用，使分子結(jié)構(gòu)中引入極性基團，如羥基、羧基、氨基、巰基等 第二階段：極性基團與體內(nèi)極性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷光甘肽等經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排除體外的結(jié)合物（conjugates) 屬于酶促反應(yīng),藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,108,藥物的排泄與生物轉(zhuǎn)化-2,嬰兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性較低，主要通過形成硫酸結(jié)合物排泄 對乙酰氨

33、基酚在成人主要通過葡萄糖醛酸化排泄，而在新生兒則主要通過形成硫酸化結(jié)合物排泄,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,109,藥物的消除途徑,機體對藥物及其代謝產(chǎn)物的主要消除途徑： 腎臟-尿 膽汁-糞便 肺-呼吸 皮膚-汗液 乳汁：一些民間錯誤的用藥方案 唾液：可用于臨床藥物監(jiān)測 主動轉(zhuǎn)運是藥物消除的重要途徑,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,110,藥物經(jīng)腎臟的消除-1,是藥物消除的主要方式 腎小球過濾：游離狀態(tài)的藥物一般均能通過腎小球過濾，過濾速度與游離藥物濃度、腎小球濾過率等有關(guān)，一般沒有特異性。 近曲腎小管的主動分泌,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,111,藥物經(jīng)腎臟的消除-2,腎小管的重吸收：腎小管的遠端由于原

34、尿中水分逐漸再吸收，藥物濃度增加，對過濾或分泌的藥物或代謝物有重吸收作用，其機制包括主動轉(zhuǎn)運和被動擴散。 極性分子則可順利通過腎小管而排泄。 可能存在競爭抑制（如丙磺舒可阻斷青霉素和頭孢菌素類藥物的主動分泌） 復(fù)方制劑,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,112,氨芐青霉素丙磺舒,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,113,藥物經(jīng)膽汁的消除,膽汁排泄可以是被動擴散或主動轉(zhuǎn)運 具有極性基團，即陰離子或陽離子 具有較高的分子量（分子量超過300） 可能存在競爭抑制 可直接由糞便排除或進行肝腸循環(huán)（如己烯雌酚和氯霉素）,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,114,其它排泄途徑,乳汁：藥物自乳汁排泄屬于被動擴散 乳汁偏酸性，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺管內(nèi)，濃度可高于血漿數(shù)倍。 胃：胃內(nèi)呈強酸性，堿性藥物不僅不在胃內(nèi)吸收，還可自血液向胃內(nèi)轉(zhuǎn)運。 如注射嗎啡中毒時，也可通過反復(fù)洗胃解毒。,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,115,對藥物體內(nèi)處置的修飾,化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 制劑學(xué)修飾 通過藥物配伍進行調(diào)整 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 腎脫氫肽酶抑制劑，如泰能 丙磺舒,藥物結(jié)構(gòu)與吸收分布和排泄,116,青蒿素- 為菊科植物（黃花蒿Artemisia annua L.）,功效：退虛熱、涼血、解暑、截瘧。 中藥傳統(tǒng)記載:公元340年東晉醫(yī)學(xué)家葛洪所著的肘后備急方 有效抗瘧成