1、,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀,寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲乳外科 張春旭,HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識,2007,2009,2010,2012,2016,十年歷程 與時俱進(jìn) 精益求精,更新的原則,參加更新討論人員 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會專家組成員 更新依據(jù) 基礎(chǔ)：2012年HER2共識 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐相結(jié)合 專家組成員討論后更新,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀,4,HER2檢測,IHC檢測HER2蛋白1,FISH檢測HER2基因擴(kuò)增1,HER2陽性的定義：包括IHC(+)或ISH陽性；IHC(+)，應(yīng)進(jìn)一步通過ISH方法進(jìn)行HER2基因擴(kuò)增；IHC(+)

2、或IHC(-)，則可判斷為HER2陰性,Amplified,IHC 0,IHC 1+,IHC 2+,IHC 3+,Non-amplified,Non-amplified,Amplified,100X,630X,2005 Elsevier Inc. All rights reserved. For permission to reprint and/or distribute the image/photograph, please visit the link below: ,乳腺癌標(biāo)本HER2檢測流程,IHC,ISH,0,3+,2+,1+,+,ISH重新檢測,+,適合HER2靶向治療,適合H

3、ER2靶向治療,適合HER2靶向治療,患者腫瘤標(biāo)本,特別強(qiáng)調(diào) 組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)采樣 4%中性甲醛溶液固定 標(biāo)準(zhǔn)檢查操作程序,ISH檢測判讀標(biāo)準(zhǔn)更新,對ISH結(jié)果不確定的病例，應(yīng)結(jié)合IHC結(jié)果，也可以選取不同的組織塊重新檢測 HER2狀態(tài)未明確，應(yīng)慎重決定是否使用抗HER2治療,HER2+早期乳腺癌輔助靶向治療現(xiàn)狀,化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗一年是HER2+早期乳腺癌輔助治療標(biāo)準(zhǔn),HERA,N9831 12:236-244. Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,HER2陽性早期浸潤性乳腺癌 (N=5102),觀察組 (n=1698),曲妥珠單

4、抗治療1年 (n=1703),曲妥珠單抗治療2年 (n=1701),手術(shù) + (新)輔助化療放療,R,基于1年隨訪所觀察到曲妥珠單抗的顯著獲益，研究方案進(jìn)行了修改，準(zhǔn)許至2005年5月16日所有符合條件(處于無病生存且LVEF55%)并簽署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠單抗1-2年治療 （n=885）,曲妥珠單抗給藥方案: 8mg/kg(首劑)6mg/kg(維持), 每3周給藥一次,HERA中位隨訪10年: 曲妥珠單抗輔助治療1年給近70%的HER2陽性乳腺癌患者帶來臨床治愈,曲妥珠單抗輔助治療1年, 中位隨訪10年顯示10年DFS達(dá)69.%，DFS獲益6.8%，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)24% 曲妥

5、珠單抗2年組和1年組的臨床療效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)8,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,HERA中位隨訪10年: 曲妥珠單抗輔助治療1年給近80%的HER2陽性乳腺癌患者帶來10年以上的長期生存,曲妥珠單抗輔助治療1年, 中位隨訪10年顯示其10年OS達(dá)79.4%，OS獲益5.7%，降低死亡風(fēng)險26% 曲妥珠單抗2年組和1年組的臨床療效相似(10年OS: 79.5% vs. 79.4%)8,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,曲妥珠單抗,HER

6、A中位隨訪10年小結(jié)：,化療序貫曲妥珠單抗1年輔助治療HER2陽性早期乳腺癌： 帶給70%的患者臨床治愈(10年DFS) 帶給80%患者持續(xù)10年的生存獲益,抗HER2治療時間安排延遲治療HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,14,延遲使用曲妥珠單抗是否可以獲益？,HERA研究中有885名由觀察組交叉至曲妥珠單抗組 自隨機(jī)至首次曲妥珠單抗中位時間：22.8個月(4.5-52.7個月) 自診斷至首次曲妥珠單抗中位時間：30.9個月（9.1-58.3個月）,Gianni L, et al. Lancet

7、Oncol 2011; 12:236-244.,對于術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療患者，5年內(nèi)開始使用曲妥珠單抗輔助治療1年仍然能獲益,NSABP B31/NCCTG N9831中位隨訪8.4年更新比較AC-TH方案與AC-T方案輔助治療HER2陽性早期乳腺癌療效和安全性的III期臨床研究,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752,N9831 29:4491-4497.,17,N9831 32:3744-3752,OS,DFS,ACT+H 10年DFS率73.7%，絕對獲益11.5%，10年生存率84%，絕對獲益8.8%,紫杉醇同步或序貫曲妥珠單抗方案的比較,NC

8、CTG N9831：B組 vs C組,AC = 多柔比星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)；曲妥珠單抗 4 mg/kg首劑，然后2 mg/kg qw 52,Romond EH, et al. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.,注: 序貫組(B) 從和NSABP B-31的聯(lián)合分析中排除,序貫 vs. 同步：紫杉醇同步曲妥珠單抗顯示優(yōu)于序貫組趨勢，盡管P值沒有達(dá)到預(yù)設(shè)顯著性水平,Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:4491-4497,*預(yù)先定義的顯著性P值為P=0

9、.00116,蒽環(huán)序貫紫杉同步曲妥珠單抗是優(yōu)選方案,BCIRG006研究中位隨訪10.3年更新比較AC-TH、TCH方案與AC-T方案輔助治療HER2陽性早期乳腺癌療效和安全性的III期臨床研究,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG006研究設(shè)計,研究劑量 AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 環(huán)磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他賽 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，當(dāng)聯(lián)合卡鉑)C: 卡鉑 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠單抗的用法為化療期間每周(4 mg/kg 首劑，之后2mg/kg

10、 qw), 隨后6 mg/kg q3w，作為單藥治療至滿12個月的治療療程,Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273-1283.,R,AC-TH或TCH為超過70%患者帶來10年無病生存,74.6%,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG006中位隨訪10.3年更新,AC-TH和TCH組維持了相對于不含曲妥珠單抗的對照組AC-T的長期顯著性獲益 整體人群或高危人群TCH組和AC-TH組DFS無顯著差異 TCH組慢性心衰和LVEF下降10%事件相對較少,Slamon D, et al.SABCS 2015,

11、S5-04,AC-TH和TCH都是HER2陽性早期乳腺癌輔助化療的優(yōu)選方案，對于有心臟基礎(chǔ)疾病的患者可選擇TCH方案,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀,25,26,PHARE：6個月vs1年曲妥珠單抗輔助治療III期隨機(jī)對照研究,術(shù)后接受曲妥珠單抗治療6個月,中止曲妥珠單抗 (即6個月) (n=1690),R,曲妥珠單抗，最多12個月 (n=1690),Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.,- 隨機(jī)分層因素：激素受體狀態(tài)和治療模式（序貫化療或與化療同時進(jìn)行） - 研究劑量

12、，q3w，曲妥珠單抗 8mg/kg負(fù)荷6mg/kg維持 主要研究終點(diǎn)：無病生存期；次要研究終點(diǎn)：心臟毒性、總生存期、無轉(zhuǎn)移生存期 預(yù)設(shè)的非劣效性界值為 1.15,組織學(xué)確診為浸潤性HER2過表達(dá)的早期乳腺癌患者 已接受4周期化療 N=3400,27,PHARE：未證明6個月曲妥珠單抗輔助治療DFS非劣于1年,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,預(yù)設(shè)的非劣效性界值為 1.15，因此當(dāng)置信區(qū)間不包含 1.15且其上限小于 1.15 時, 即可認(rèn)為 6 個月治療不遜于標(biāo)準(zhǔn)的

13、 12 個月治療。,28,Hellenic研究：劑量密集FECDH方案中使用曲妥珠單抗6個月或12個月的療效與安全性對比,研究目的：在腋窩淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險的淋巴結(jié)陰性HER2+早期乳腺癌患者中，F(xiàn)ECDH方案中使用曲妥珠單抗6個月或12個月的療效與安全性對比。 研究設(shè)計：多中心，隨機(jī)，III期臨床研究,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,組織學(xué)確認(rèn)HER2+(IHC 3+，F(xiàn)ISH +）浸潤性乳腺癌 既往手術(shù)切除病灶（陰性切緣） 1個腋窩淋巴結(jié)累及或腫瘤2cm的淋巴結(jié)陰性乳腺癌 ECOG PS：0-2,隨機(jī),研究主要終點(diǎn)：3

14、年無疾病生存（DFS）非劣效界值1.56 研究次要終點(diǎn)：總生存期（OS），毒性、安全性,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,H：6mg/kg q3w 至12個月,H：6mg/kg q3w 至6個月,A組（n=239）：12個月,B組（n=239）：6個月,Mavroudis D, et al. ASCO 2014. Abs 1049,29,和PHARE研究一樣Hellenic沒有證明6個月輔助

15、曲妥珠單抗非劣于12個月,Mavroudis A, et al. Ann Oncol. 2015 May 1.,30,HERA：2年較1年曲妥珠單抗治療無病生存率相似,2年曲妥珠單抗治療組 1年曲妥珠單抗治療組,8年DFS,風(fēng)險中人數(shù) 1年曲妥珠單抗組 2年曲妥珠單抗組,患者比例（%）,（年）,Goldhirsch A, et al. The Lancet. 2013;382(9897):1021-1028.,為期1年的曲妥珠單抗仍是目前HER2（+）乳腺癌患者輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案,31,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療更新與解讀,32,關(guān)鍵HER2陽性輔助研究很少包含T1abN0M0,N Engl

16、 J Med 2005;353:1659-1672; N Engl J Med 2005;353:1673-1684; N Engl J Med 2011;365:1273-83,缺乏曲妥珠單抗治療T1a,bN0腫瘤的前瞻性研究,33,關(guān)于HER2+ PT1abN0M0 的問題,HER2+ pT1abN0M0 臨床特征和預(yù)后？ HER2+ PT1abN0M0 EBC是否能從曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益？ 適合HER2陽性小腫瘤患者的低毒方案？,34,HER2陽性小腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險研究(MD Anderson 2009年公布數(shù)據(jù)),J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.,

17、35,HER2陽性小腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高于HER2陰性患者,J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.,HER2陽性小腫瘤具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(發(fā)表數(shù)據(jù)匯總),BCSS, breast cancer-specific survival; Annals of Oncology 2011;22: 1723,乳腺癌復(fù)發(fā)并不單純與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，其本身生物學(xué)類型也影響預(yù)后,美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心回顧性研究,McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.,38,HER2+,N-, 2cm,曲妥珠單抗上市前患者組 20

18、02.1-2004.5 N=106 無曲妥珠單抗治療,曲妥珠單抗上市后患者組 2005.5-2008.12 N=155 全部經(jīng)曲妥珠單抗治療,T 1cm N=45,T 1cm N=54,McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.,39,T 1cm 患者生存,McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.,曲妥珠單抗降低T1abN0患者復(fù)發(fā)風(fēng)險,法國UNICANCER/AERIO多中心回顧分析,M. J. Rodrigues， Annals of Oncology

19、24: 916924, 2013,276 patients pT1abN0 HER2+,含曲妥珠單抗的輔助治療ATBC+ N=129,無曲妥珠單抗和化療 ATBC- N=123,單純曲妥珠單抗治療 N=5,單純化療 N=19,分層因素：HR狀態(tài)和淋巴管浸潤狀態(tài)（LVI）,41,使用曲妥珠單抗能夠改善小腫瘤人群的DFS,40mo DFS 99%ATBC+ versus 93% for ATBC cases; P = 0.018,M. J. Rodrigues， Annals of Oncology 24: 916924, 2013,42,荷蘭HER2陽性淋巴結(jié)陰性小腫瘤隊列研究,I期 HER2+

20、 BC N=3512,化療和曲妥珠單抗至少使用其中一種治療 N=1567（45%）,不化療且不使用曲妥珠單抗 N=1936（55%）,化療+曲妥珠單抗 N=1453（92%）,化療 N=75（5%）,曲妥珠單抗 N=48（3%）,SABCS 2015, S6-06,曲妥珠單抗聯(lián)合化療延長臨床I期HER2陽性患者OS,SABCS 2015, S6-06,SABCS 2015, S6-06,T1a/T1b/T1cN0患者均能從曲妥珠單抗聯(lián)合化療中得到OS獲益,St Gallen Consensus 中對小腫瘤問題的涉及,2009年：多次提到腫瘤大小的問題 2011年：只是在HER2陽性是否使用Trastuzumab時提及 T1a no T1b maybe T1cN0 yes 2013年：只對于是否在輔助治療使用Trastuzamab的最小腫瘤大小進(jìn)行投票 Any？ 17.5 5mm？ 72.5 10mm？ 10.0 2015年：是否大多數(shù)HER2+臨床I期的患者需要抗HER2治療？ T1a？ 20.7% T1b？ 81.4% T1c？ 100%,46,淋巴結(jié)陰性小腫瘤患者方案優(yōu)化-小結(jié),PT1abN0M0 EBC 自然進(jìn)程和預(yù)后？ HER2陽性小腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險高于HER2-小腫瘤 HER2+ PT1abN0M0 EBC是否能從曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的