1、伊班膦酸鈉的臨床應(yīng)用，河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心劉東剛教授，雙膦酸鹽和伊班膦酸鹽簡(jiǎn)介，雙膦酸鹽的分類，第一代：依替膦酸二鈉和氯膦酸二鈉，第二代：帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉，第三代：伊班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、焦磷酸鹽和雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)比較，OOR1OOOOOOOOOOCOOOOOR2O焦磷酸鹽，破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞巨噬細(xì)胞瘤。抑制腫瘤細(xì)胞的自分泌活性，雙膦酸鹽，促進(jìn)骨的二次礦化，有效修復(fù)溶骨性損傷，抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨的粘附和侵襲，抑制破骨細(xì)胞活性，雙膦酸鹽的生物效應(yīng)，癌癥研究，2000，60 (11) :2949-2954癌癥，2003，97(補(bǔ)編3)3360840847，雙膦酸鹽的作用機(jī)制取決

2、于雙膦酸鹽(如羥乙膦酸鹽)的產(chǎn)生含氮雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞中的法呢基雙膦酸合酶，并干擾脂質(zhì)與調(diào)節(jié)蛋白的粘附，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞的失活。因此，它的效果比不含氮的二膦酸鹽更強(qiáng)。癌癥。2003，97 (3supp) :840-7。骨頭。1999，25 (1) :97-106。雙膦酸鹽的作用機(jī)制，雙膦酸鹽不能代謝，它只能從原型腎中排泄，排泄率與肌酐清除率有關(guān)，并有腎的主動(dòng)排泄。臨床藥理學(xué)。2004年9月；44(9):951-65?？诜章室话銥?%。40-50%的靜脈給藥分布在血液中，半衰期為10-60小時(shí)；其余50-60%分布在骨骼中，半衰期明顯延長(zhǎng)。藥代動(dòng)力學(xué)，主要用于預(yù)防和治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起

3、的溶骨性破壞(高鈣血癥、骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫)、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥、治療變形性骨髓炎(佩吉茨病)、良性高鈣血癥、兒童成骨不全、雙膦酸鹽的適應(yīng)癥、本品及其輔料的禁忌癥或其他雙膦酸鹽過(guò)敏、未糾正的低鈣血癥。本品不應(yīng)與含鈣溶液混合。同時(shí)服用氨基糖苷類藥物時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎。與常用的抗癌藥物、利尿劑、抗生素和鎮(zhèn)痛藥合用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。伊班膦酸鈉的臨床前研究，伊班膦酸鈉的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，伊班膦酸鈉可以抑制骨基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，進(jìn)而抑制骨溶解過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明，伊班膦酸鈉能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶12、基質(zhì)金屬蛋白酶13和基質(zhì)金屬蛋白酶20的活性?？拱┧幬?。伊班膦酸鹽可以抑制腫瘤細(xì)胞的內(nèi)

4、分泌活性。實(shí)驗(yàn)表明，伊班膦酸鹽能抑制甲狀旁腺激素釋放肽和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌和活性。安腫瘤，2003，14 (7) :1468-1476，杜蒙博士：伊班膦酸鹽可以通過(guò)抑制細(xì)胞繁殖和誘導(dǎo)凋亡(甲羥戊酸途徑，Caspase-3酶)顯著抑制PC-3癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。歐洲泌尿?qū)W2004，45 (4) :521-528 hiragat等人，伊班膦酸鹽誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移至骨的人MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞凋亡。伊班膦酸鹽誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制血管生成。癌癥研究2002.62 (22) :6538-6544伊班膦酸鹽能抑制乳腺癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞對(duì)骨的粘附和侵襲，即抑制骨轉(zhuǎn)移形成的早期過(guò)程。癌癥研究2000，60 (

5、11) :2949-2954，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Neader M和其他動(dòng)物模型：通過(guò)股動(dòng)脈注射人乳腺癌的MDA-MB-231細(xì)胞以形成股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，成功率為95-100%，沒(méi)有其他損傷。未治療：癌細(xì)胞植入18天后，溶骨性病變的生長(zhǎng)速率為4.7-8.2mm2/4天。溶骨性病變完全建立后，用伊班膦酸鹽(10微克/千克)治療溶骨性病變，溶骨性率降至0.03mm2/4天。當(dāng)溶骨性病變?yōu)?mm2時(shí)，用伊班膦酸鈉治療將產(chǎn)生負(fù)生長(zhǎng)(-0.33至-0.81 mm2/4天)。如果在細(xì)胞植入前3天使用伊班膦酸鹽，原始模型的成功率從95-100%下降到17%。國(guó)際癌癥雜志。2003年11月10日；1

6、07(3):468-77。*P 0.05，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊2010年9月-10月；38(5):1663-72。伊班膦酸鹽可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞毒性，抗激素和藥物，* p005，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞DU-145或乳腺癌細(xì)胞MCF-7的凋亡，* p005，國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志2010年9月-10月；38(5):1663-72。*P 0.05，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊2010年9月-10月；38(5):1663-72。伊班膦酸鈉對(duì)caspase 3/7活性的影響，*P 0.05，伊班膦酸鈉為化療藥物，伊班膦酸鈉可增強(qiáng)細(xì)胞毒性化療藥物(如紫杉醇)的作用。它可以與化療相輔相成。國(guó)際癌癥雜志。1999，83 (

7、10) :263-269，伊班膦酸鈉在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，伊班膦酸鈉治療高鈣血癥，多中心，開(kāi)放，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)：將72例惡性腫瘤高鈣血癥患者隨機(jī)分為伊班膦酸鈉組(n=37): 2或4mg伊班膦酸鈉與帕米靜脈給藥。支持癌癥護(hù)理。2003，(11) :539-47。Eben聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤，將50例多發(fā)性骨髓瘤患者隨機(jī)分為化療組(n=25):長(zhǎng)春新堿多柔比星地塞米松方案Eben聯(lián)合化療組(n=25):化療Eben 4mg iv(化療前2天)18例單純化療患者和23例聯(lián)合化療患者KPS評(píng)分提高20分，進(jìn)行臨床總結(jié)。2007，22(24):1790-1。兩組鎮(zhèn)痛效果有顯著性差異(P0.05)。結(jié)

8、合放療治療溶骨性、混合性和硬化性骨轉(zhuǎn)移(骨痛評(píng)分)，p0.001，52 24(3):169-78。結(jié)合放療治療溶骨性、混合性和硬化性骨轉(zhuǎn)移(鴉片消耗百分比)，臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)移。2007年；24(3):169-78。p0.001，臨床實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移。2007年；24(3):169-78。治療前溶骨性組骨密度增加3倍，混合組骨密度增加2倍，聯(lián)合放療治療溶骨性、混合性和硬化性骨轉(zhuǎn)移瘤，p0.05，伊班膦酸治療乳腺癌骨并發(fā)癥，將466例乳腺癌患者隨機(jī)分為2mg、6mg伊班膦酸鈉或安慰劑組，每4周1次。ann ocol 2003，14 (9) :1399-1405，ann ocol 2003，14(9):1399

9、-1405 semi nocol 2004，31336067-72，伊班膦酸鈉可減輕乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移疼痛，伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸可抑制這種疼痛。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)接受每日口服伊班膦酸鈉50毫克(n=137)或每4周靜脈注射唑來(lái)膦酸4毫克(n=138)。第12周時(shí)，兩組骨吸收指數(shù)下降程度相似(p005)。腫瘤學(xué)家，2006年；11(補(bǔ)編1):27-33，兩組血清型膠原碳末端肽(S-CTX)的變化可預(yù)防芳香化酶抑制劑引起的骨質(zhì)疏松癥。結(jié)論：伊班膦酸鈉能增加骨密度，使骨轉(zhuǎn)化正常。臨床癌癥研究，2008年10月1日；14 (19) :6336-42，p0.01，p0.01，131名乳腺癌術(shù)后服用芳香

10、酶抑制劑阿那曲唑1毫克/天的絕經(jīng)后婦女，其中50人的整個(gè)髖關(guān)節(jié)或腰椎骨量減少。隨機(jī)接受口服伊班膦酸鹽150毫克/月或安慰劑。治療持續(xù)了兩年。伊班膦酸鈉用于治療肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛。結(jié)果：伊班膦酸鈉能有效糾正高鈣血癥(P0.03)。在整個(gè)觀察期間，有5例(16%)減少了鎮(zhèn)痛藥物的用量，19例(59%)保持了相同的用量。溶骨性病變的數(shù)量在16例(50%)中保持不變。抗癌決議2006；26(4B):3133-6。32例新診斷的IV期非小細(xì)胞肺癌患者(腺癌14例，鱗狀細(xì)胞癌14例，大細(xì)胞癌4例，其中高鈣血癥7例)，伊班膦酸鈉4mg，20分鐘靜脈滴注(250ml)，每34周1次，共4 24個(gè)月。伊班膦酸鈉用于

11、治療肺癌骨轉(zhuǎn)移。64例肺癌患者：化療組(26例):長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合順鉑組(38例):伊班膦酸鈉4mg靜脈滴注化療(化療后第一天應(yīng)用)，每四周重復(fù)一個(gè)周期，共四個(gè)周期。中國(guó)腫瘤學(xué)。2008，18 (11)，847-9。兩組患者治療前后血清肌酐水平無(wú)顯著性差異(P0.05)，且患者具有良好的耐藥性。(P0.01)，伊班膦酸鈉可減少結(jié)腸癌患者的骨事件，而伊班膦酸鈉安慰劑組的骨事件發(fā)生率p值為78% 39% 78% 39% p=0.019骨事件/年3.14 2.36 p=0.018，第一次骨事件發(fā)生在93天和279天，p=0.009，骨損傷發(fā)生在81天和214天，p=0.018。16(6):53

12、9-42。73名結(jié)腸癌患者每3-4周隨機(jī)接受一次6mg伊班膦酸鹽或安慰劑治療。結(jié)果：伊班膦酸能有效降低骨疾病的發(fā)病率，減少骨事件的發(fā)生，延緩首次骨事件的發(fā)生。艾本和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移放射治療，中國(guó)腫瘤臨床2004；31 (7) :398-401。將80例惡性腫瘤(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食道癌、直腸癌)局部骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組。治療組40例采用靜脈輸注： Eben進(jìn)行局部放療。對(duì)照組40例(:)接受了為期一年的局部放療。中國(guó)癌癥臨床2004；31(7):398-401。化療組(40例):Eben聯(lián)合單純化療(40例):化療Eben 4mg iv，每3-4周重復(fù)一次。第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)。20

13、06，28 (L8) :1903年5月。兩組各項(xiàng)指標(biāo)有顯著性差異(P 0.05)。將80例惡性腫瘤(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食道癌和結(jié)直腸癌)骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分組：伊班膦酸的安全性優(yōu)于帕米膦酸鹽和唑來(lái)膦酸，且不損害腎功能。6mg/d，連續(xù)3天，每4周1次，連續(xù)3天，可迅速降低骨痛患者的疼痛評(píng)分，甚至對(duì)阿片類藥物抵抗引起的骨痛也有效。therclin risk manag，2008，4 (2) : 453 458 memo，2009，2 (3) :161165 the腫瘤科。2006，11 (Suppl _ 1) 27-33。伊班膦酸鹽負(fù)荷劑量的安全性，乳腺癌負(fù)荷劑量治療，VAS疼痛評(píng)分。

14、結(jié)果：患者疼痛評(píng)分在7天內(nèi)明顯下降(P0.01)，14天觀察期內(nèi)疼痛緩解持續(xù)有效，鎮(zhèn)痛藥物用量少，無(wú)腎毒性，藥物耐受性好。13例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者接受伊班膦酸鈉治療，負(fù)荷劑量為：6mg/天，連續(xù)3天靜脈滴注15分鐘。2008，28(4): 350-352。結(jié)果：治療后，4例嗎啡用量減少。治療后疼痛緩解率為86.2%，完全緩解率為27.6%?；颊呶闯霈F(xiàn)腎毒性。30例晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者接受6mg伊班膦酸鈉靜脈滴注3天，隨后6mg/3-4周。國(guó)際腫瘤雜志。2011年1月18日。在有骨轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者中，靜脈注射唑來(lái)膦酸與口服伊班膦酸在s-CTX和B-ALP上的療效比較，靜脈注射唑來(lái)膦酸和口服伊班膦酸在減少骨吸收方面同樣有效(P0.05)，至少有一個(gè)骨轉(zhuǎn)移的55例患者(53例評(píng)估)，隨機(jī)接受異唑來(lái)膦酸(n=26) 4mg/4周，或口服伊班膦酸(n=27)50mg/天，用于治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛，摘要，897。歐洲癌癥雜