1、難治性不動桿菌感染的合理選藥,達(dá)州市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室：sirpeng 網(wǎng)站：,-需要copy課件的朋友，請登錄論壇下載！,我院2008.9-2009.2細(xì)菌培養(yǎng)分析,24/99,19/64,資料來源：2008年9月1日至2009年2月18日我院細(xì)菌培養(yǎng),我院2008.9-2009.2細(xì)菌培養(yǎng)分析,24.2,29.7,鮑曼不動桿菌占全部菌株的比率,鮑曼不動桿菌感染分布科室,不動桿菌的分類,不動桿菌屬（Acinetobacter）分為6種: 鮑曼不動桿菌（A.baumanii） 醋酸鈣不動桿菌（A.calcoaceticus） 溶血不動桿菌（A.haemolytius） 瓊氏不動桿菌（A.jun

2、ii） 魯菲不動桿菌（A.lwoffi） 約翰遜不動桿菌（A.johnsonii）,不動桿菌的特點(diǎn),生存能力強(qiáng)、抵抗力強(qiáng)、定植率高、耐藥率高。 有研究發(fā)現(xiàn)，在家具的塑料貼膜表面，鮑曼不動桿菌可存活25 天 ，而其他的革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的存活時(shí)間均少于24 小時(shí)。 不動桿菌廣泛分布于外界環(huán)境中，主要在水體和土壤中，對弱堿性環(huán)境耐受，營養(yǎng)要求不高，適宜在潮濕環(huán)境中生存，如浴盆、洗手的肥皂等處。該菌粘附力極強(qiáng)，易在各類醫(yī)用材料及醫(yī)務(wù)人員的手上粘附，成為儲菌源。 在健康人群中不動桿菌定植率40（皮膚25%、咽部7%），而住院患者中定植率為75，也存在于結(jié)膜、唾液、胃腸道及陰道分泌物

3、中。 鮑曼氏不動桿菌對三代、四代頭孢菌素的耐藥率達(dá)到63.089.9，有報(bào)道鮑曼氏不動桿菌對氨基糖苷類、環(huán)丙沙星耐藥率也近90，對美羅培南的耐藥率達(dá)6.5，幾乎能對所有抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。,一、難治性原因分析,不動桿菌難治性原因分析,多重耐藥不動桿菌對抗菌藥物敏感性極差，抗菌藥物選用困難。 不動桿菌感染患者大多存在嚴(yán)重原發(fā)病或免疫功能低下，這類感染不易控制。 不動桿菌感染屬于院感，很容易在醫(yī)院內(nèi)廣泛流行。 不動桿菌感染臨床缺乏特異性，早期診斷較困難，治療往往延遲。,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變,抗生素的靶位點(diǎn)改變,12,8,80,鮑曼氏不動桿菌的耐藥機(jī)制,產(chǎn)

4、生染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，如：OXA酶、MBLs酶； 外膜通透性下降即外膜蛋白的改變； 青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）親和力下降； 產(chǎn)生AmpC酶； 外排機(jī)制耐藥,超廣譜-內(nèi)酰胺酶分類,-內(nèi)酰胺酶的分類,Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211,主產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶,超廣譜-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯類酶 (金屬酶及2f組-內(nèi)酰胺酶),AmpC 酶特點(diǎn),往往在抗生素（特別是三代頭孢菌素，一代頭孢菌素、氨芐西林等是AmpC酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑）治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpC-內(nèi)酰

5、胺酶的突變株； 所有-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能解決AmpC酶，相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑； 突變株不僅對第三代頭孢菌素耐藥，而且對-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合物也耐藥。目前大約30%50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶； 第四代頭孢菌素類是酶的弱誘導(dǎo)劑，但對AmpC 酶比較穩(wěn)定； 碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，但對AmpC酶高度穩(wěn)定，因此仍然敏感。,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更嚴(yán)重,產(chǎn)AmpC酶腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍,產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐藥菌,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌,Joseph WC, e

6、t al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590,碳青霉烯酶(MBL),金屬酶： 幾乎能水解所有-內(nèi)酰胺抗生素 對氨曲南水解能力弱 能被EDTA、巰基丙酸抑制,Imipenem,Imipenem + EDTA,S. maltophilia,鮑曼不動桿菌產(chǎn)B類碳青霉烯酶（IMP和VIM型）屬金屬酶，水解底物范圍廣，包括碳青霉烯、青霉素類、頭孢菌素類，且不被克拉維酸等酶抑制劑抑制，但對哌拉西林和氨曲南影響較小。,鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制,不動桿菌耐藥特點(diǎn),產(chǎn)酶菌株對多種抗生素耐藥率均高于非產(chǎn)酶株； 鮑曼氏不動桿菌對多種抗生素耐藥率高于其他不動桿菌； 除產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶的菌

7、株對亞胺培南耐藥外，其他產(chǎn)酶與不產(chǎn)酶菌株對亞胺培南保持敏感； 不動桿菌幾乎對目前臨床上使用的所有抗菌藥物都可以產(chǎn)生耐藥性；,不動桿菌難治性原因分析,多重耐藥不動桿菌對抗菌藥物敏感性極差，抗菌藥物選用困難。 不動桿菌感染患者大多存在嚴(yán)重原發(fā)病或免疫功能低下，這類感染不易控制。 不動桿菌感染屬于院感，很容易在醫(yī)院內(nèi)廣泛流行。 不動桿菌感染臨床缺乏特異性，早期診斷較困難，治療往往延遲。,鮑曼氏不動桿菌感染特點(diǎn),ICU因收治的患者病情危重，住院時(shí)間長，大量使用抗菌藥物，氣管切開、氣管插管、使用呼吸機(jī)等侵入性操作較多，破壞了機(jī)體的防御屏障，使呼吸道分泌等功能減弱，因而較其他科室感染較多。,鮑曼氏不動桿菌

8、感染特點(diǎn),由此可見：鮑曼氏不動桿菌感染部位多發(fā)生在呼吸道（尤為下呼吸道），重癥監(jiān)護(hù)室等重癥科室為高感科室。,付秋冰、郭枚.ICU鮑曼不動桿菌感染的危險(xiǎn)因素及對策報(bào)道：114例鮑曼氏不動桿菌感染患者均有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，顱腦損傷、腦疝、腦出血、農(nóng)藥中毒、惡性腫瘤等，平均年齡為：63.49歲。 騰懿霞、嚴(yán)霞等.兒童鮑曼氏不動桿菌感染情況及耐藥率分析：20例患兒中，機(jī)械通氣8例、激素應(yīng)用5例、脾大3例、白細(xì)胞減少2例、混合感染2例。 許建平、奚經(jīng)巧.院內(nèi)感染鮑曼氏不動桿菌的分布特點(diǎn)及耐藥性分析：108例患者中，重癥監(jiān)護(hù)室占56.5、呼吸內(nèi)科29.3、腫瘤科5.6。 張健.110珠鮑曼氏不動桿菌感染的分布

9、特征及耐藥性分析：感染的患者主要為：免疫力低下、長期使用抗菌藥物且住院時(shí)間較長的老年患者及小兒。,易感科室分布,24.2,29.7,鮑曼不動桿菌占全部菌株的比率,鮑曼不動桿菌感染分布科室,不動桿菌易感科室,醫(yī)院中鮑曼氏不動桿菌高感染科室有：重癥監(jiān)護(hù)室、腦外科、呼吸內(nèi)科、燒傷科、老年病房、婦產(chǎn)新生兒科、小兒科等。 同時(shí)，鮑曼氏不動桿菌感染大多存在原發(fā)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或免疫功能低下或長期臥床、長期使用抗菌藥物等情況，這類患者本身對抗菌藥物治療反應(yīng)性差，如引起不動桿菌感染的各種誘因未去除，感染也就很難徹底治愈。,不動桿菌難治性原因分析,多重耐藥不動桿菌對抗菌藥物敏感性極差，抗菌藥物選用困難。 不動桿菌感

10、染患者大多存在嚴(yán)重原發(fā)病或免疫功能低下，這類感染不易控制。 不動桿菌感染屬于院感，很容易在醫(yī)院內(nèi)廣泛流行。 不動桿菌感染臨床缺乏特異性，早期診斷較困難，治療往往延遲。,彭敬紅、黃漢菊等.鮑曼不動桿菌感染病區(qū)分布及耐藥性分析；在2006.1-2007.9月共分離到的89例鮑曼氏不動桿菌感染患者，全部為院內(nèi)感染。,易廣泛流行原因,不動桿菌為機(jī)會致病菌，廣泛分布于自然和醫(yī)院環(huán)境中，主要在水和土壤中； 營養(yǎng)要求不高，適宜在潮濕的環(huán)境中生長，如自來水、各種導(dǎo)管、去污劑等； 黏附力強(qiáng)，易在各類醫(yī)療材料上黏附而成為儲菌源； 常規(guī)消毒劑只能抑制其生長，不能殺滅，且對肥皂耐受，因此易通過醫(yī)務(wù)人員帶菌的雙手相互感

11、染。 在健康人皮膚、咽部等定植，健康人群中不動桿菌定植率40，而住院患者中定植率為75；,醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行的傳播途徑,經(jīng)手傳播：25的正常人皮膚帶菌，7的健康人咽部帶菌；西安交大附院的院感事件； 空氣傳播：不動桿菌在外界環(huán)境中生存時(shí)間較長，易黏附在塵埃等上； 通過污染的醫(yī)療器械傳播。,不動桿菌難治性原因分析,多重耐藥不動桿菌對抗菌藥物敏感性極差，抗菌藥物選用困難。 不動桿菌感染患者大多存在嚴(yán)重原發(fā)病或免疫功能低下，這類感染不易控制。 不動桿菌感染屬于院感，很容易在醫(yī)院內(nèi)廣泛流行。 不動桿菌感染臨床缺乏特異性，早期診斷較困難，治療往往延遲。,臨床診斷缺乏特異性,多發(fā)生在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或免疫力低下患者

12、，常發(fā)生在住院57天后，易被原發(fā)疾病所掩蓋； 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣并缺乏特異性，而本病的確診有賴于病原學(xué)診斷，而病原學(xué)檢測又受到一些技術(shù)限制，故很多患者長期不能明確診斷； 診斷不明，用藥缺乏針對性，常常導(dǎo)致抗菌藥物的濫用，從而引起不動桿菌耐藥性的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重了治療的難度。,二、臨床表現(xiàn),1.呼吸道感染,臨床表現(xiàn)可有氣管炎、支氣管炎、大葉性肺炎、膿胸；肺炎患者多有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難等； 危險(xiǎn)因素：老年人，慢性肺部疾病患者，免疫力低下患者，不合理的抗生素應(yīng)用者，侵襲性裝置的應(yīng)用者如氣管插管、胃管及呼吸機(jī)的應(yīng)用。,1.呼吸道感染,肺部不動桿菌感染特點(diǎn)： 老年人居多，多有嚴(yán)重的原發(fā)病及免疫力低

13、下； 醫(yī)院感染多； 大都有長期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑病史； 臨床表現(xiàn)及X線缺乏特異性； 外周血象中性粒細(xì)胞增高多見； 多為混合感染； 耐藥性明顯，病死率高； 總之，肺部不動桿菌感染多見于老年患者，有慢性基礎(chǔ)疾病且住院時(shí)間較長，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床上患者如果出現(xiàn)氧合能力下降，中至高熱，白細(xì)胞不升高而中性粒細(xì)胞升高，使用三代頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物及抗革蘭氏陽性球菌抗生素治療無效時(shí)，要高度懷疑本病可能。,2.泌尿生殖系統(tǒng)感染,不動桿菌在泌尿系統(tǒng)的檢出率僅次于呼吸系統(tǒng)。 臨床上可表現(xiàn)為腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、陰道炎等，大多為男性，可能與前列腺增生而留置導(dǎo)管導(dǎo)尿有關(guān)。 大多為本

14、菌單獨(dú)感染，部分感染者為無癥狀帶菌者。,3.敗血癥,為最嚴(yán)重的臨床類型，多繼發(fā)于其他部位感染或靜脈導(dǎo)管術(shù)后； 一旦感染，多為鮑曼氏不動桿菌感染；通常發(fā)生在住院的第二周； 患者起病急驟，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等，重者感染性休克，白細(xì)胞總數(shù)明顯增高，中性在0.8以上； 本病的病死率在30以上，常為混合感染； 常見危險(xiǎn)因素：留置動靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管或外科手術(shù)患者，長期使用廣譜抗菌藥物及呼吸道操作。,4.其他,腹膜炎：連續(xù)臥床腹膜透析患者發(fā)生率高，糖尿病未得到有效控制或透析操作不當(dāng)為直接誘因，多發(fā)生在腹膜透析2個(gè)月后；臨床表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱等；預(yù)后大多良好。 腦膜炎： 心內(nèi)膜炎：,三、實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血常規(guī),白細(xì)

15、胞總數(shù)正?；蛟龆?； 中性粒細(xì)胞增加，中性粒細(xì)胞比例大多大于0.8； 嚴(yán)重感染可有核左移、中毒顆粒；,2.細(xì)菌培養(yǎng),由于不動桿菌的廣泛分布，對營養(yǎng)要求不高和易于繁殖，故常因污染標(biāo)本而出現(xiàn)假陽性，因此要特別強(qiáng)調(diào)采取標(biāo)本時(shí)注意無菌操作技術(shù)； 痰涂片發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性球狀桿菌可成為診斷的重要線索，經(jīng)防污染采樣技術(shù)獲得的痰標(biāo)本，診斷價(jià)值較大。,標(biāo)本采集注意事項(xiàng),若使用抗菌藥物，應(yīng)在抗菌藥物血藥濃度低于MIC后采集； 痰標(biāo)本：患者早上起床后用清水瀨口3次，不刷牙，立即從下部呼吸道咳出的第一口痰 ，采集中間有意義部分； 應(yīng)使用專門的無菌器皿收集標(biāo)本； 采集標(biāo)本后，應(yīng)在20分鐘內(nèi)送往無菌培養(yǎng)室；,正確應(yīng)用藥物敏感

16、試驗(yàn)結(jié)果,首先要確定真正的致病菌，如未找到真正的致病菌，藥敏實(shí)驗(yàn)一定不正確，不能指導(dǎo)用藥； 第二，要不間斷地進(jìn)行耐藥監(jiān)測，這是經(jīng)驗(yàn)用藥的一個(gè)重要的參考； 第三， PK/PD+MIC與療效更接近； 第四，在找到真正致病菌的前提下，藥敏報(bào)告敏感提示有90%以上有效，但報(bào)告耐藥也可能60%有療效，即通常所講的90、60的原則。,藥 物 產(chǎn)ESBL菌 產(chǎn)AmpC菌 頭孢吡肟 R S 三代頭孢 多R 全R 頭孢西丁 S R 克拉維酸 S R 亞胺培南 S S,耐藥譜判定,產(chǎn) ESBL 與 AmpC 的差別,ESBL AmpC 耐藥譜多重多重 對三代頭孢多耐藥耐藥 頭孢吡肟多敏感敏感 哌酮/舒巴坦大多敏感

17、耐藥 氧哌/三唑大多敏感耐藥 頭霉菌素敏感耐藥 碳青霉烯類敏感敏感,四、診斷與鑒別診斷,屈玲、李芳芹等.鮑曼氏不動桿菌臨床分析及藥敏試驗(yàn)報(bào)道示：50例患者中，5576歲29人，平均住院14180天，在檢出鮑曼氏不動桿菌感染之前都使用過抗菌藥物，包括-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類等，高效聯(lián)用普遍。其中有40例曾有過氣管切開、吸痰、機(jī)械通氣等侵入性操作。,感染的高危人群及誘因,感染的高危人群及誘因,外科手術(shù)后及有嚴(yán)重原發(fā)病及免疫力低下者； 長期老年人和早產(chǎn)兒、新生兒； 嚴(yán)重?zé)齻夤芮虚_或插管、使用呼吸機(jī)、行靜脈導(dǎo)管和腹膜透析、長期尿管留置者； 廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑長期應(yīng)用者；,診斷-可疑診

18、斷,可疑感染： 有引起本病的誘因，臨床表現(xiàn)有無特異性；中至高熱，白細(xì)胞升高/不升高而中性粒細(xì)胞升高，使用三代頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物及抗革蘭氏陽性球菌抗生素治療無效時(shí)，要高度懷疑本病可能。,診斷確診,確診：細(xì)菌涂片或培養(yǎng)檢查。 一般認(rèn)為培養(yǎng)陽性2次以上有診斷價(jià)值； 1次培養(yǎng)陽性，應(yīng)結(jié)合突出感染表現(xiàn)、誘因、藥物敏感性結(jié)果與臨床療效是否一致等情況綜合判斷； 尿、痰或咽部培養(yǎng)陽性并不一定是致病菌，須多次培養(yǎng)陽性才可判斷為致病菌；如膽汁中培養(yǎng)出鮑曼氏不動桿菌多為污染菌；血培養(yǎng)陽性不能輕易認(rèn)為是污染菌。,鑒別診斷,不動桿菌與莫拉菌和奈瑟菌在形態(tài)結(jié)構(gòu)上相似，應(yīng)注意鑒別； 從腦膜炎、敗血癥患者采集的標(biāo)本中

19、發(fā)現(xiàn)的不動桿菌常被誤認(rèn)為腦膜炎球菌； 從婦女陰道采集的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的不動桿菌常被誤認(rèn)為淋球菌；,五、治療,雖然對碳青霉烯類保持著較高敏感性，但從2006年開始耐藥率顯著上升，原因?yàn)椋寒a(chǎn)生了碳青霉烯酶； 對頭孢菌素類耐藥率在55以上，耐藥機(jī)制為：產(chǎn)生了-內(nèi)酰胺酶和細(xì)菌外膜通透性降低； 喹諾酮類也保持較高耐藥性，并成上升趨勢，gyrA和gyrC基因突變，導(dǎo)致拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)構(gòu)的改變和主動泵出機(jī)制有關(guān)；,三醫(yī)大高曉兵、府偉靈等，鮑氏不動桿菌的臨床分布特征及耐藥趨勢分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2008，18（3）,頭孢哌酮、頭曲、氨芐、阿莫西林/克拉維酸耐藥率都超過50；頭孢他啶、阿米卡星、頭噻、氨曲南、環(huán)丙、

20、哌拉西林耐藥率迅速上升，到2005年都已超過50了；對頭哌舒、阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南保持著較高的敏感性，但耐藥性也呈現(xiàn)明顯增加趨勢。 鮑曼氏不動桿菌產(chǎn)酶率相當(dāng)高，并呈上升趨勢，舒巴坦和他唑巴坦有很強(qiáng)的抑酶增效作用，使頭孢哌酮、哌拉西林的耐藥率明顯下降。 克拉維酸對鮑曼氏不動桿菌產(chǎn)生的酶抑制作用較弱，增效不明顯。,宋明勝、伍勇等.我院2003_2005年醫(yī)院獲得性鮑曼氏不動桿菌分布與耐藥性變遷分析.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2007，32（1）,我院2008.9.12009.2.18鮑曼不動桿菌藥敏資料統(tǒng)計(jì)分析,對頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢哌酮、哌拉西林、頭孢吡肟、氨曲南

21、、四環(huán)素等100耐藥；對阿米卡星、復(fù)方磺胺、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等的耐藥率超過90； 對多黏菌素、亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率都低于25； 對新喹諾酮類藥物敏感性有增強(qiáng)趨勢；對無酶頭孢菌素類基本無效，包括四代頭孢菌素類； 舒巴坦和他唑巴坦分別增強(qiáng)頭孢哌酮和哌拉西林療效77.8和20.9；克拉維酸增效不明顯； 對氨基糖苷類和四環(huán)素類耐藥率都超過95.5，與國內(nèi)一些報(bào)道不一致； 盡管對多黏菌素最敏感，但仍出現(xiàn)了2例全耐藥菌株，說明鮑曼氏不動桿菌幾乎對臨床上使用的所有抗菌藥物都可產(chǎn)生耐藥性；,不動桿菌感染的治療,治療原則： 及早選用有效的

22、抗菌藥物； 及時(shí)糾正本病的誘因，如盡早減量或停用皮質(zhì)激素、拔出導(dǎo)管等； 一旦獲得實(shí)驗(yàn)室陽性結(jié)果，應(yīng)立即藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整有效抗菌藥物。,不動桿菌治療的常用藥物,1、舒巴坦： 分子式：C8H10NNaO5S 分子量：255.23 本品必須和-內(nèi)酰胺類抗生素合用，單獨(dú)使用無效。含有舒巴坦的復(fù)合制劑可用于治療多重耐藥不動桿菌引起的重癥感染； 舒巴坦是一類半合成的-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與其他酶不同的是，它能不可逆的結(jié)合脆弱類桿菌和不動桿菌中的PBP-2，因此對這些菌有直接的殺菌活性； 舒巴坦的常用劑量為12g，最大劑量為34g；,不動桿菌治療的常用藥物,2、多黏菌素類：常用多黏菌素B、E 為多黏芽

23、孢桿菌產(chǎn)生的多肽類抗生素，使細(xì)胞膜的通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而殺菌，為慢效殺菌劑。 本品，口服不吸收；靜滴后可分布于肝、腎等部位，可通過胎盤，但不易進(jìn)入胸、腹腔和關(guān)節(jié)腔，在腦脊液中的濃度也很低；不通過膽道排泄；半衰期約為6h，對腎功不全可延長至23天。 不良反應(yīng)明顯，主要為神經(jīng)毒性和腎毒性，故現(xiàn)少用，但多黏菌素的抗菌作用強(qiáng)，細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性，故當(dāng)對其他抗菌藥物耐藥或療效不佳的革蘭氏陰性桿菌仍可作為選用藥物。 用法用量：靜脈滴注 每日1.52.5mg/kg，分2次使用；肌肉注射 1日總量2.53mg/kg，分次給予，每46小時(shí)1次；鞘內(nèi)注射 1次5mg，1日1次；注意根據(jù)腎功情況調(diào)整

24、藥物劑量。,不動桿菌治療的常用藥物,3、碳青霉烯類：泰能、美羅培南等 從前面的藥敏試驗(yàn)可以看出鮑曼氏不動桿菌對碳青霉烯類仍保持高度敏感，可作為嚴(yán)重感染的主要治療藥物。 與此同時(shí)，隨著碳青霉烯類的廣泛應(yīng)用，不動桿菌產(chǎn)生了B、D類碳青霉烯酶、外膜孔蛋白丟失、青霉素結(jié)合蛋白親和力下降等，導(dǎo)致耐藥率增加。有研究顯示：限制碳青霉烯類抗生素的使用，可使鮑曼氏不動桿菌的感染率下降。因此，限制并合理使用碳青霉烯類抗生素，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測是防止和延緩鮑曼氏不動桿菌耐藥的重要措施。,碳青霉烯類常用藥物,亞胺培南,西司他丁,美羅培南,泰能,以亞胺培南為代表的第代碳青霉烯類抗生素易受腎脫氫肽酶破壞，故需與西司他丁聯(lián)

25、合用藥。 以美羅培南為代表的第二代碳青霉烯類抗生素因引入4位(R)甲基，從而獲得了在人體內(nèi)對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性，可以單獨(dú)給藥。同時(shí)在2位側(cè)鏈導(dǎo)入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了該側(cè)鏈的pH值。,泰能與美羅培南的對比,穩(wěn)定性：美羅培南對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需聯(lián)用西司他丁單獨(dú)應(yīng)用。 作用位點(diǎn)：抗菌譜：亞胺培南對G+抗菌活性略強(qiáng)；對于銅綠假單胞菌、鮑曼氏不動桿菌等G-，美羅培南強(qiáng)于亞胺培南。 亞胺培南：PBP2， PBP1a，PBP1b 美羅培南：PBP2， PBP3 ，PBP1a，PBP1b 泰能在體內(nèi)可廣泛分布于各種組織和體液中，如痰液、胸水、組織間液、膽汁、房水、生殖器組織及骨組織中，尤以胸水、組織

26、間液、腹水及生殖器組織中藥物濃度較高；泰能能通過胎盤屏障，但難通過血-腦屏障，腦脊液濃度低；而美羅培南在腦脊液濃度高。 亞胺培南治療G-桿菌釋放內(nèi)毒素最低。 美羅培南的中樞耐受性和胃腸道耐受性更好，肝損害略高于亞胺培南，并且不良反應(yīng)與劑量無相關(guān)性，美羅培南被批準(zhǔn)用于中樞感染的治療。,亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較,嗜麥芽窄食黃單胞菌,天然耐藥：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類 敏感性（S %）較高的抗生素： 復(fù)方新諾明 替卡西林 / 克拉維酸 環(huán)丙沙星 頭孢哌酮/舒巴坦,不動桿菌治療的常用藥物,4、頭孢菌素類及-內(nèi)酰胺類： 張健.110株鮑曼不動桿菌感染的分布特征及耐藥性分析報(bào)道，對頭孢菌素

27、及氨曲南的耐藥率在73以上；郭俊、喬艷等.鮑曼氏不動桿菌135株的分布及藥敏結(jié)果分析報(bào)道，對氨芐及頭孢類的耐藥在80以上。 鮑曼氏不動桿菌對頭孢菌素類耐藥機(jī)制為：產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的非誘導(dǎo)性高產(chǎn)AmpC酶有關(guān)。潘曉龍等報(bào)道，90的鮑曼氏不動桿菌產(chǎn)生AmpC酶。 鮑曼氏不動桿菌對-內(nèi)酰胺類主要耐藥機(jī)制為：1、質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，由于質(zhì)粒具有可傳遞性，能通過結(jié)合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式在不同菌株、菌種或種屬之間轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，從而導(dǎo)致病原菌的廣泛耐藥；2、青霉素結(jié)合蛋白親和力降低；3、膜蛋白缺失；4、其他。 因此，選用該類藥物要結(jié)合藥敏及臨床療效慎重選擇。,不動桿菌治療的常用藥物,5、喹諾酮類： 耐

28、藥率也較高，一般都在50以上，近幾年來則上升更快，達(dá)到80以上。王艷麗等.鮑曼氏不動桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制研究顯示，對環(huán)丙沙星的敏感率僅為15.0。 耐藥機(jī)制：gyrA和partC的突變和藥物的主動泵出有關(guān)。 gyrA突變時(shí)僅表現(xiàn)為中度耐藥，而gyrA和partC雙位點(diǎn)突變則表現(xiàn)為高度耐藥；當(dāng)鮑曼氏不動桿菌外膜蛋白表達(dá)下降時(shí)，則可導(dǎo)致外膜蛋白的通透性下降，進(jìn)入膜孔蛋白的藥物減少而產(chǎn)生耐藥。 因此，選用該類藥物時(shí)，要結(jié)合藥敏、臨床療效慎重選用新喹諾酮類，如：莫西沙星。 注： gyrADNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位基因； partC拓?fù)洚悩?gòu)酶的C亞單位基因。,MPC與MSW的概念,MPC概念：防止第一

29、步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度 在此濃度下，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩種突變才能生長 或者 在一個(gè)菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度 MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍(見下圖）,6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,用藥后時(shí)間,血清或組織藥物濃度,MSW是介于MIC與MPC之間的范圍,MSW Mutation selection window，耐藥選擇窗,藥物濃度在該范圍內(nèi)時(shí) 抗生素敏感菌株被抑制 不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株 耐藥菌株亞群選擇性增殖,MSW,Colonies recovered,MIC,MPC,關(guān)閉MSW的三條途徑,提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終在MPC之上:但常因安全性問題，很難在臨床實(shí)現(xiàn)； 盡量選擇MSW窄的抗菌藥物： 通過聯(lián)合用藥關(guān)閉MSW,不同藥物MPC、MSW比較,FQ對肺炎鏈球菌MIC、MPC,王進(jìn)等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志 2004,可行性 細(xì)菌通過一步變異產(chǎn)生耐藥菌的幾率為10-7-10-9 細(xì)菌數(shù)量達(dá)到1014-1018時(shí)，才可能同時(shí)發(fā)生兩次耐藥突變的菌株 感染部位的菌群數(shù)低于兩次突變所需要的細(xì)菌數(shù)量時(shí)，耐藥菌株再獲得一次突變的可能性極小 而人體感染部位的