1、【分享】 仿制藥技術審評 新變化梳理,筆者在近兩年注冊過程中和學習文獻后，梳理出以下內容，作為內部培訓資料后，在此與同行們分享，但僅供參考。,2,2010-6-18,一、工藝方面的變化,（一）對輔料的要求 能得到上市產(chǎn)品的處方，應對該處方進行合理性分析。在掌握處方信息的前提下，結合國內已批準藥用輔料的基礎上，對輔料的用量進行必要的篩選,3,2010-6-18,無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，按有關指導原則的要求進行詳細的處方研究。 原則： 首先使用已是藥用要求的輔料。 注：對于口服溶液中加入微量的著色劑、矯味劑可以使用食品級的輔料（一般在處方量的0.005%0.011%）,4,2010-6-18,對

2、于注射液處方中輔料選用應遵循如下原則： a、符合注射用要求（2010版藥典僅有一個明確為注射級的輔料甘油）； b、在滿足質量指標的前提下，所用輔料的種類及用量應盡可能少； c、應盡可能采用注射劑常用的輔料； d、如果使用是尚未批準供注射劑使用的輔料，在有充分的用于注射劑使用依據(jù)的基礎上，需對該輔料進行精制，使其符合注射劑用的要求，并制定內控標準。,5,2010-6-18,對于處方中加入的依地酸二鈉的注射劑，無論仿制（被仿藥處方中含此成份），還是各項補充申請（報批項），一般不批準，因其對血中鈣有影響，應改用依地酸鈣鈉 除依地酸鈣鈉和依地酸二鈉外，原則上均不得使用其他金屬絡合劑。依地酸鈣鈉的常用劑

3、量：0.01%0.05。藥典收載為注射劑（重金屬解毒藥） 點評：我司已有品種因此原因退審！,6,2010-6-18,處方中加入了抗氧劑、抑菌劑、防腐劑等，要求測定其含量，并列入穩(wěn)定性考察項。 在工藝允許的情況下，不提倡加入抗氧劑、絡合劑等穩(wěn)定劑。,7,2010-6-18,對于已上市藥品的說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，要求將需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發(fā)現(xiàn)藥物輔料存在的相互作用。考察指標除觀察外觀性狀外，一般還應有色譜方法的指標。,8,2010-6-18,對處方中輔料用量的控制，有以下幾方面的原因： 一是輔料本身具有一定的毒性或刺激性。如： 苯甲酸過

4、敏反應 苯甲酸鈉風疹樣反應 羥苯甲醇刺激性 羥苯丙醇支氣管的痙攣反應,9,2010-6-18,二是：處方中各輔料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的輔料因為發(fā)揮作用而使得含量發(fā)生變化。如抗氧劑，它是通過與制劑中存在的氧化性物質發(fā)生氧化還原反應而起到抗氧劑作用，其含量會隨著反應的發(fā)生不斷下降，故需對抗氧劑的含量進行研究和控制，還要保證在整個有效期內其含量始終保持在可以正常發(fā)揮作用的范圍，故要求在穩(wěn)定性中設置考察項 點評：我司已有品種因此原因被退審（還僅是補充申請）,10,2010-6-18,三是：對于輔料本身在制劑制備或者貯藏過程中，由于穩(wěn)定性等原因，含量也會發(fā)生變化。如苯

5、甲酸在貯藏過程中，會降解產(chǎn)生苯甲醛，故需對這些輔料進行控制（尤其是穩(wěn)定性考察中需增加此項考察）,11,2010-6-18,四是：對于一些僅通過含量控制還不能充分反應實際效能的輔料，還需要進行輔料的效能試驗。中國藥典2010版增加“抑菌劑效力檢查法指導原則”，用于測定制劑中抑菌劑的活性，此評價最終產(chǎn)品的抑菌效力。 五是：對于用難溶性原料制成的口服制劑要求對粒度進行考察,12,2010-6-18,二、質量研究方面,（一）影響因素研究是工藝對比研究的重要內容，具體目的是： 一是：關注兩者受影響的程度（仿制品與被仿品） 二是：通過測定含量與降解物的變化，可比較出處方（因大多數(shù)情況是不了解被仿品的實際處

6、方與工藝）的差異，為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。,13,2010-6-18,（二）強制降解試驗（兩者平行研究）： 一是：了解兩者的降解的途徑與降解產(chǎn)物是否有差異 二是：對檢查降解產(chǎn)物的方法的專屬性及檢測靈敏度驗證，重點關注“物料平衡”，即有關物質與含量值的平衡性（基于得不到確切的有關物質或雜質時）；建議直接計算出含量和有關物質的具體數(shù)據(jù)（百分比），以方便審評者快速直觀得出是否平衡的結論。,14,2010-6-18,注：原料的破壞性試驗不能代替制劑的破壞性試驗 常見發(fā)補內容：“注意考察降解試驗樣品主峰純度并計算物料平衡情況，對降解途徑、降解產(chǎn)物進行研究；與原研制劑進行雜質（種類、含量）的對比研究

7、”,15,2010-6-18,雜質（有關物質） 需分析仿制與被仿品的雜質譜，尤其關注： 雜質種類、雜質含量： 1、兩者一致，提示兩者的物質基礎在有關物質層面一致； 2、兩者不一致，應首先優(yōu)化工藝、處方使之達到一致,16,2010-6-18,注：在上述試驗中，如果對有關物質的檢查方法有修改，必須重新進行影響因素試驗，并提供后續(xù)的穩(wěn)定性結果。 制劑有關物質檢查方法驗證時，要求輔料應在相同條件下進行試驗，考察輔料的降解。提供空白輔料的試驗結果，證明輔料對試驗結果無干擾。,17,2010-6-18,通常采用高靈敏度、高精度的高效液相色譜法（HPLC法）。由于薄層色譜法（TLC法）檢測靈敏度低，定量精度

8、差，因此，TLC法主要用于HPLC法難以檢測的有關物質檢查中。我司已有一上市品種作補充申請時，因此原因被退審。 無論什么申請，無論什么劑型，均要求研究有關物質項，即使原標準無此項內容，現(xiàn)在申請研究中必須增加此項研究，同時要求完成方法學驗證。研究后，如不定入標準中，說明原因。,18,2010-6-18,（三）其他項研究 1、溶出度（釋放度）： 常見發(fā)補內容：“請進一步考察多種溶出條件下，在研產(chǎn)品與被仿品體外溶出行為的比較”的發(fā)補內容。,19,2010-6-18,三種以上介質條件下研究，為充分了解所仿藥在不同介質條件下的溶出行為及其特性是否具有相同質量，要求與被仿品平行研究 介質：PH1.2的HC

9、l溶液 PH4.5和PH6.8的緩沖溶液 水 對于難溶性藥物，不提倡用小杯法，盡管上市藥品的標準上是用的小杯法，也應注意此問題。,20,2010-6-18,注：釋放度限度主要依據(jù)臨床用樣品的檢測結果確定。原因：一是臨床樣品一般為中試規(guī)模樣品，很大程度上代表了放大生產(chǎn)的行為；二是其體外行為，得到了臨床試驗的驗證（指有臨床的仿制藥）。 2、均一性研究（三批研試品） 為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性 3、必須有f2研究（口服）：內容見“指導原則”有具體要求,21,2010-6-18,三、穩(wěn)定性研究的變化,穩(wěn)定性考察項目需針對考察樣品 特點，增加考察項目 現(xiàn)要求：對抗氧劑、防腐劑等進行考察 被仿品與仿制

10、品的生產(chǎn)時間相隔較長，致使仿制品的穩(wěn)定性“好”于被仿品，這樣結論審評者不接受！ 審評者認為考察項目不全，不批準,22,2010-6-18,四、其他的變化,1、對于6類仿制藥，“如需臨床研究的品種，在臨床期間不應變更處方與工藝”（因已完成了三批動態(tài)檢查，處方工藝已在生產(chǎn)線上得到了驗證）。 2、對于仿制藥和各補充申請，需要用試驗才能完善的研究（問題），一般不發(fā)補，直接退審，但不同部門掌握的尺度不同，可能是因具體品種具體申請內容而異。,23,2010-6-18,3、2010.04.01中心已發(fā)文要求：在藥品申請時，隨資料同步提交質量標準、說明書、包裝標簽、工藝等電子文檔，換言之，提出申請時全部研究內容鎖定！ 4、原研藥的定義：原研產(chǎn)品的確定是指全球基于系統(tǒng)開發(fā)研究結果的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品?？梢允牵哼M口藥，也可以是該廠在國內本地化生產(chǎn)的產(chǎn)品。藥審中心已有專文對抗生素仿制時的原研藥的詳細要求。近期CDE網(wǎng)站上關于藥學對比研究的幾點要求一文值得同行們認真學習。,24,2010-6-18,5、中國藥典2010版的變化（部分）： 滴眼劑和靜脈輸液需檢查滲透壓摩爾濃度 含量均勻度檢查進一步擴大至25mg 凍干、粉針增加了含量均勻度檢查（適用規(guī)格要求不統(tǒng)一） 穩(wěn)定性