1、Amiodarone的現(xiàn)代觀點(diǎn)，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張偉，amiodarone的藥動(dòng)學(xué)amiodarone的心血管效應(yīng)和林爽應(yīng)用amiodarone的副作用和處理，主要內(nèi)容，amiodarone的歷史，amiodarone作為抗心律失常藥30年世界于1985年美國FDA正式批準(zhǔn)胺碘酮，對生命危險(xiǎn)、失速速度重復(fù)的患者，胺碘酮的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大(30年)，胺碘酮的歷史、高脂溶性、口服通過小腸被被動(dòng)吸收。但是，緩慢但不完全的單口服達(dá)峰4-7h餐后，藥達(dá)峰時(shí)間明顯縮短(膽汁促進(jìn)片劑崩潰)，單口服給藥生物利用度為3565(生物利用度在藥物口服后通過胃腸道吸收，進(jìn)入藥物原型的比例為100毫克/毫升的血藥濃度(

2、口服劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系)，胺碘酮在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定后，心肌濃度比血漿濃度高l050倍，脂肪的藥物濃度比血漿濃度高500倍，正常濃度時(shí)間長，負(fù)荷量可以減少30%，藥代動(dòng)力學(xué)：超大型體內(nèi)的藥物分布容積、脂溶性好的藥物可以在體內(nèi)表現(xiàn)出3室開放模式， 胺碘酮的脂溶性強(qiáng)，體內(nèi)分布表現(xiàn)為典型的3。在脂肪組織中強(qiáng)親和性口服吸收后，進(jìn)入血液循環(huán)豐富的中央室(心臟、肝、肺、腎等)，然后進(jìn)入血液循環(huán)豐富的淺房(皮膚、肌肉等)和血液循環(huán)不足的心室(脂肪組織)，達(dá)到體內(nèi)穩(wěn)定的血液藥濃度。藥代動(dòng)力學(xué)：3室開放模式，有效的血液藥3.5g/ml的量反應(yīng)增加，穩(wěn)定總量10-15g(建議使用指南10g)口服劑量與血藥濃度呈線

3、性關(guān)系，我國指南2周左右以10g為負(fù)荷量服用，達(dá)到后維持量(100300mg/d)，藥帶學(xué)：有效的血藥濃度，胺碘噸的負(fù)荷但是在計(jì)算負(fù)荷量時(shí)，要考慮靜脈和口服胺碘酮的生物利用率的差異。如果已經(jīng)給了靜脈3g，再服用4g會(huì)對負(fù)荷量年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病、心律失常類型等胺碘酮的分布和消除產(chǎn)生很大影響。例如，BMI25比25人的22.3，65歲比65歲的46.9，65歲的46.9，胺碘酮的應(yīng)用實(shí)際上是經(jīng)驗(yàn)藥過程。胺碘酮的大體內(nèi)分布容積和3室開放模型的特點(diǎn)決定了胺碘酮治療的幾個(gè)茄子特征，達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度所需時(shí)間約為24周以上。早期服用給較大的負(fù)荷時(shí)，縮短穩(wěn)定的血藥濃度約30的時(shí)間，在達(dá)

4、到穩(wěn)定的血藥濃度之前，早期評價(jià)藥物的林爽療效肯定是不合適的。考慮到個(gè)人因素、體重、脂肪量的差異，藥物的負(fù)荷量和維持量也要個(gè)人化。3室開放模型藥物的去除半衰期也比較長。因?yàn)樗幬锶コ^程實(shí)際上是體內(nèi)分布的反過程。胺碘酮定藥后，去除半衰期約為5060d，少數(shù)為34個(gè)月，5個(gè)半衰期將更長。因此，在林爽應(yīng)用中，如果胺碘酮的維持量減少，或藥物停止服用后，心律失常在一定時(shí)間內(nèi)沒有發(fā)作，應(yīng)渡邊杏早期主張“心跳痊愈”或“維持量適當(dāng)”。這是因?yàn)樗幬锟赡苓€在緩慢的排泄過程中。經(jīng)驗(yàn)藥，因?yàn)榭诜?7h血藥濃度達(dá)到峰值，45d開始產(chǎn)生效果。600 1200mg/d口服負(fù)荷12周，不一定能看到預(yù)期的治療效果，但這并不意味著

5、長期無效停藥后仍會(huì)持續(xù)810d。單口服800毫克半衰期為4.6h，器官口服半衰期為1330d，消除半衰期60天以上靜脈注射5min效用，最大峰值時(shí)間為15-30分鐘，靜藥后作用可持續(xù)20min-4h，QT間隔及T波變化，約后心電圖QT延長，T波出現(xiàn)QT間隔代斯時(shí)先去除碘，通過細(xì)胞色素氧化酶從肝臟中去除乙烯。清除體內(nèi)生成胺碘噸最重要的代謝產(chǎn)物乙胺碘酮，肝酶活性影響胺碘酮的代謝，最終通過功效的個(gè)體差異胺碘酮代謝后的肝臟通過膽汁排泄，一次注射后清除半衰期18-36h，多次注射后清除半衰期2060d，長期服用后清除半衰期，則需數(shù)月，短約一個(gè)月的血藥在9個(gè)月的時(shí)間里，血漿可以檢測出1%的胺碘酮。腎臟移除

6、：腎臟疾病患者不會(huì)減輕。單口服峰：47h(靜脈0.5h)生物利用率：50%分布體積：5000L(穩(wěn)定濃度時(shí)間)3室開放模型：穩(wěn)定血漿濃度時(shí)間最長24周以上穩(wěn)定總量：10-15g(準(zhǔn)則：10g)胺心肌3層K通道阻斷胺碘酮的電生理作用：阻斷多聲道，Na通道阻斷：與輕利多卡因類似的快速頻率依賴性，促進(jìn)心率異常作用，I類藥物Ca2通道阻斷：IV藥物弱，抑制后極抑制，觸發(fā)性心律失常抑制受體治療：抑制阻斷，阻止信息傳遞，減少受體數(shù)量，受體冠脈流量非競爭抑制增加，腎上腺素受體鄭州：5毫克/千克，擴(kuò)張管作用發(fā)生(治療不穩(wěn)定型心絞痛)口服：勞動(dòng)性，治療理性心絞痛，減少梗死面積，改善預(yù)后，胺碘酮的作用：抗心肌缺血

7、，靜脈注射降壓作用明顯。小劑量給藥時(shí)，動(dòng)脈壓降特別適合治療高血壓患者合并的心律失常靜脈壓和輔助溶劑(聚山梨醇酯80)降壓作用，胺碘酮的作用：血壓降低、可以改善胺碘酮或心力衰竭患者的左室收縮功能。Vasileios Sousonis，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭會(huì)議上，20例心力衰竭空室性早搏患者任意指定胺碘酮標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組標(biāo)準(zhǔn)為LVEF40%。幾乎所有患者都同時(shí)使用了受體阻斷劑和ACEI或ARB，約一半患者使用醛固酮抑制劑，在基線和6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查和超聲心動(dòng)圖檢查，并改善了胺碘酮或心力衰竭患者的左室收縮功能。Vasileios Sousonis，2014

8、年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭大會(huì)上，兩組平均心率約左室收縮和西腸末期直徑和基線沒有明顯差異。除了亞臨床甲狀腺功能下降外，200毫克/日胺碘噸，一年內(nèi)沒有發(fā)生其他副作用。胺碘酮擴(kuò)大管壓，首選心臟功能抗心脈障礙心血管4大疾病，冠心病高血壓心力衰竭心率異常，胺碘酮的心血管作用，適應(yīng)證。以下疾病中胺碘酮房顫、房顫電律、竇律的維持心功能均在心律失常心肌梗塞后心律失常威脅生命的失速或室顫(猝死生子)、電除顫、房顫復(fù)律流程圖、藥物減少心室率流程圖、房顫控制心室率、2014美國房顫高級心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用、胺碘酮適應(yīng)證：選擇性心律失?；蚓o急心律失常靜脈的后續(xù)治療量：負(fù)荷量：10G A: 1.21.8/日(住院). 6

9、9篇/日B: 0.60.8/日(門診). 33快速心房顫動(dòng)容量：負(fù)荷：正常：正常在急性靜脈應(yīng)用中，低血壓、心跳可能減緩，因此心電圖和血壓監(jiān)護(hù)、靜脈胺碘頓副作用、肝功能損傷：制劑中的輔助溶劑-聚山梨醇80是靜脈胺碘頓肝損害的主要原因。聚山梨醇80對細(xì)胞膜起流化作用，增加細(xì)胞膜的滲透性。通過抑制ATP酶活性，載體P糖蛋白對胺碘酮的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)影響。通過抑制細(xì)胞色素氧化酶P-450同事酶CYP3A4，抑制胺碘酮的代謝，胺碘噸在肝臟內(nèi)積累，引起肝細(xì)胞毒性。聚山梨醇80具有降低血壓的作用，導(dǎo)致肝臟灌注不足，肝臟損傷，靜脈胺碘酮注意事項(xiàng)，靜脈胺碘酮的劑量和方法也因人而異。根據(jù)患者的劑量，可能會(huì)有很大的差異(

10、年齡、性別、體重、疾病等)，根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況，只控制負(fù)荷量，不提供維持量，不提供藥物濃度，不提供負(fù)荷量，但是充分發(fā)揮傳記生理作用可能需要幾天的時(shí)間。靜脈應(yīng)用早期復(fù)發(fā)還缺乏胺碘酮的蓄積量，必須采取額外的負(fù)荷量或其他措施停止心跳障礙。等待藥物充分發(fā)揮效果，等待預(yù)防作用的出現(xiàn)，只有在QT間隔和T波變化，低血鉀發(fā)生或與其他延長的QT藥物合作的情況下，才會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)性失速。服用胺碘酮的患者有可能出現(xiàn)腹瀉。大量利尿、減少膳食等情況下，要及時(shí)檢查電解質(zhì)。低血鉀的協(xié)同作用妨礙扭轉(zhuǎn)失速速度、甲狀腺功能的變化、胺碘酮從T4到T3的轉(zhuǎn)換。引起rT3甲空檢查，可以看到T4，rT3，TSH略微升高。

11、T3輕微減少是胺碘酮作用的生化標(biāo)志，不是副作用能持續(xù)的，T3上升表明甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。超過甲亢24倍的慢性器官口服者需要定期檢查甲空癥狀。如果不能停止用藥，可以在治療甲狀腺疾病的同時(shí)繼續(xù)用藥。P450酶在藥物代謝中的地位，細(xì)胞色素P450酶(CYP450)作為外源化合物(藥)的主要代謝酶。人體約75%的藥物代謝是通過CYP450酶進(jìn)行的，這對體內(nèi)的藥物清除過程具有重要意義，配合藥物時(shí)引起藥物相互作用的主要因素FDA消息(2008年八月8日)、舒河和胺碘酮一起使用，會(huì)增加肌肉損傷、橫紋肌破裂、腎臟衰竭、死亡危險(xiǎn)，與胺碘酮一起使用的手下為了說明FDA 2002年的牙齒情況，修改了說明書，但收到了兩個(gè)

12、一起發(fā)生橫紋肌斷裂的報(bào)告。FDA有兩種茄子危險(xiǎn)增加，胺碘酮閔玧其不恰當(dāng)下降，F(xiàn)DA消息(2011年六月8日)，F(xiàn)DA在服用胺碘酮、維拉帕米、二硫的患者中辛伐他汀劑量為10毫克；再次警告說不要超過。服用氨氯地平和雷諾嗪的患者中，辛伐他汀的劑量包括辛伐他汀、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白抑制劑、納帕唑侖、吉佩貝齊、環(huán)孢素、達(dá)納唑，共20mg比其他藥起作用。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定失速，室顫總效率為78%，利多卡因，氟卡明，溴胺無效。反復(fù)發(fā)作和低血壓，胺碘酮以40%的效率失速，室顫：一級和二級存活率為78%，46，預(yù)激綜合征合并房顫前靜脈注射胺碘酮，引起室顫，應(yīng)用短期靜脈時(shí)，胺碘酮主要為Ca2通道，非活性Na通道，K通道的iki靜脈注射胺碘酮