1、病例對照研究，第5章，第1節(jié)基本原則，第2節(jié)研究類型，第3節(jié)研究設(shè)計與實施，第4節(jié)數(shù)據(jù)整理與分析，第5節(jié)常見偏差及其控制，第6節(jié)研究實例，第7節(jié)優(yōu)勢與局限性及實施中應(yīng)注意的問題，目錄，第1節(jié)基本原則，基本原則研究史，以確診為特定疾病的患者為病例，以無疾病的可比個體為對照，通過詢問， 實驗室檢查或病史復(fù)查，收集既往危險因素暴露史，比較兩組各因素暴露率。 經(jīng)過統(tǒng)計檢驗，因子與疾病之間是否存在統(tǒng)計相關(guān)性，病例對照研究的基本原理、特點以及回顧性因果研究的觀察方法一般不能驗證病因。研究示意圖，蓋伊在1843年向統(tǒng)計學(xué)會報告第一個病例對照研究分析了職業(yè)暴露和肺結(jié)核之間的關(guān)系。1844年，路易斯的書首次出現(xiàn)

2、了病例對照研究的概念。1926年，萊恩克萊彭報道了關(guān)于生殖因素與乳腺癌之間關(guān)系的研究，這是一部研究簡史。Schreck和Lenowitz于1947年提出的包皮環(huán)切術(shù)、性健康與陰莖癌之間的關(guān)系，Hartwell于1947年提出的輸血與肝炎之間的關(guān)系，Doll和Hill于1950年提出的吸煙與肺癌之間的關(guān)系，以及自20世紀(jì)60年代以來孕婦服用反應(yīng)停的情況，反應(yīng)停與患有短肢畸形的嬰兒吸煙以及患有先天性畸形的早產(chǎn)兒吸入高濃度氧氣之間的關(guān)系， 經(jīng)期使用月經(jīng)棉和低劑量電離輻射的中毒性休克綜合征，以及白血病母親在早孕期間服用雌激素和青春期少女陰道腺癌等。第二種研究類型，研究類型來源于病例對照不匹配，病例對照

3、不匹配，從設(shè)計中指定的病例和對照組中選擇一定數(shù)量的研究對象和對照組。對照組應(yīng)該能夠代表產(chǎn)生病例的人，并且病例應(yīng)該與對照組相匹配。匹配/匹配要求控制在某些因素或特征上與案例一致。比較兩組時，排除匹配因素的干擾分類頻率與單個匹配相匹配。頻率匹配(也稱為組匹配)匹配因子的比例在對照組和病例組之間是一致的。個體匹配基于病例和對照個體。匹配方法中的注意事項，仔細(xì)選擇匹配因素?？梢刹∫虿蛔鳛槠ヅ湟蛩氐谋壤话銥?，333，601，為避免“過匹配”，最多不超過1，333，604。配對的目的是提高研究效率，控制混雜因素的作用，衍生的研究類型、嵌套病例對照研究、病例-時間對照設(shè)計、病例-對照研究和隊列研究作為病

4、因?qū)W研究的主要方法，各有利弊，這些利弊相輔相成。因此，實踐中出現(xiàn)了一些新的研究類型，這兩種方法結(jié)合使用，揚長避短。病例隊列研究病例交叉設(shè)計，巢式病例對照研究基本原則根據(jù)隊列研究的方式選擇隊列，收集基線數(shù)據(jù)，收集所研究的生物標(biāo)志物的組織或體液樣本，保存以備隨訪，直至出現(xiàn)符合病例對照研究樣本量的病例數(shù)。根據(jù)病例排隊時間、疾病出現(xiàn)時間、性別、年齡等匹配條件進(jìn)行匹配。從同一隊列中選擇一個或幾個非病例作為對照，提取病例和對照的基線數(shù)據(jù)，對采集的標(biāo)本數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗，并根據(jù)匹配的病例對照研究方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。1992年，羅斯在上海：地區(qū)進(jìn)行了一項巢式病例對照研究，探討了肝癌與尿中黃曲霉毒素生物標(biāo)志物的關(guān)系。

5、在一個由18244名中年男性組成的隊列中發(fā)現(xiàn)了22例肝癌，在研究開始時，每個病例都配有5或10個對照尿樣。經(jīng)混雜因素調(diào)整后，黃曲霉毒素B1及其代謝物和加合物的OR值為3.8(1.212.2)。黃曲霉毒素是肝癌致病因素的最直接證據(jù)。在病例-隊列研究的基本原理研究開始時，從隊列中隨機選擇一組樣本作為對照組。觀察結(jié)束時，將隊列中所有病例與隨機對照組進(jìn)行比較。這種研究模式可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組。然而，對照組都是同一組隨機樣本。病例隊列研究和嵌套病例對照研究的區(qū)別在于隨機選擇。如果隨機對照組的成員患有所研究的疾病，他們既是對照組又是病例組。一個隨機對照組可以同時與幾個病例組進(jìn)行比

6、較分析。病例隊列和巢式病例對照研究的優(yōu)點：因果關(guān)系明確，數(shù)據(jù)可靠，示范強度高，省時、省力、省錢，適用于分子流行病學(xué)研究。1994年，皮耶戈爾謝(Piegorseh)和胡吉斯(Hudges)提出了遺傳與環(huán)境的關(guān)系，將病例對照研究和隊列研究的效率和成本相互影響。案例研究也被稱為簡單案例研究。應(yīng)用前提條件，基因型和環(huán)境暴露在正常人群中獨立發(fā)生，所研究的疾病是罕見的(RR值此時可通過OR估計)，基本原理，研究圖表，簡單病例研究，環(huán)境暴露，基因型，患者，或=AD/BC當(dāng)ORge1時，存在正的增殖模型相互作用當(dāng)ORge1時，不存在增殖模型相互作用，存在負(fù)的增殖模型相互作用，E，E-，G-，G，B，A，D，

7、C，表5-1環(huán)境暴露和基因型，解決問題。1991年，美國蘋果公司提出了案例交叉設(shè)計。在日常生活中發(fā)生一些意想不到的事情后，往往會出現(xiàn)一些結(jié)果。這些意外事件是導(dǎo)致結(jié)果的原因，還是僅僅由于機遇？病例交叉設(shè)計，與急性事件相關(guān)的暴露比較了相同受試者在急性事件前一段時間和無事件期間的暴露?；驹瓌t是，如果接觸與罕見事件(或疾病)有關(guān)，則事件發(fā)生前一段時間的接觸頻率應(yīng)高于前一段時間。這兩個部分的信息來自同一個案的“危險期”、疾病或事件發(fā)生前的一段時間以及控制期的“控制部分”。危險期之外的特定時間段是比較個人在危險期和控制期的暴露信息。例如，據(jù)報道，某種藥物可以導(dǎo)致猝死。如果報告是正確的，應(yīng)該觀察到在服用該

8、藥物后或猝死前的一段時間內(nèi)，猝死增加。第三部分，研究設(shè)計與實施，研究步驟，病例與對照估計樣本內(nèi)容的來源和收集方法，研究步驟，假設(shè)，根據(jù)以往疾病分布的記錄或當(dāng)前調(diào)查的結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)資料，提出病因?qū)W假設(shè)，并定義合適的研究類型，選擇病例與對照比較的方法：采用配對或分組比較的方法，如配對法，有必要確定病例與對照的比例和配對條件。如果研究的目的是廣泛探索疾病的危險因素，可以采用錯配或頻率匹配的方法。如果研究是一種罕見的疾病，或者符合要求的病例數(shù)很少，則應(yīng)選擇個體匹配方法，因為匹配比不匹配的統(tǒng)計檢驗更有效。較小的樣本量可以獲得較高的檢測效率。例如1 :轉(zhuǎn)/分(或1 :米)。匹配可以確?？刂坪桶咐谀承┲匾?/p>

9、方面的可比性。對于小樣本研究，由于病例的特殊組成(如年齡和性別)，隨機選擇的對照組很難與病例組保持平衡和可比性，因此個體匹配特別有用。病例和對照的來源和選擇對照的選擇是整個研究的關(guān)鍵之一。研究的結(jié)論是否可靠，取決于對照的選擇是否合理。病例對照選擇的基本原則：代表性、可比性(往往更重要)選擇方法、抽樣匹配、病例選擇、病例選擇要求、可靠診斷、用金標(biāo)準(zhǔn)選擇確診新病例、回憶偏倚、小代表性、易合作、調(diào)查因素變化小、所有病例均在來源人群或所有病例均在醫(yī)院或門診的總體隨機樣本人群中、開展代表性工作難度大，耗費人力物力。病例和比較合作數(shù)據(jù)容易獲得且可靠，與對照組具有可比性。然而，對照的選擇是對照必須來自產(chǎn)生病

10、例的人，這意味著一旦所研究的疾病發(fā)生，對照可以成為病例組的研究對象。對照和病例之間的比較、群體比較、匹配、頻率匹配、個體匹配、親屬、鄰居、同事、來自醫(yī)院的其他疾病患者的同學(xué)或來自源研究的總體人群或抽樣人群。樣本量的估計與參數(shù)人群中所研究因素的相對風(fēng)險值(通過查閱文獻(xiàn)或預(yù)調(diào)查獲得)的確定有關(guān)。公式法：找出病例對照研究(病例數(shù)與對照組相同)、病例組暴露率和對照組暴露率的樣本量公式。例句：為了研究肺癌和吸煙之間的關(guān)系，需要進(jìn)行一項病例對照研究。吸煙率P0=20%，或=2.0=0.05。需要多少病例和質(zhì)控品？查找、和的值，z是1.96，z是1.282。如果你代入公式，病例組和對照組各需要232人。病例

11、組與對照組病例數(shù)不相等時的公式：病例數(shù)：對照組病例數(shù)=1:c對照組病例數(shù)為c * n、1:1匹配設(shè)計總對p0和p1分別代表目標(biāo)人群中對照組和病例組的估計暴露率，m為暴露狀態(tài)不一致的對的數(shù)量、研究因素的選擇和測量根據(jù)研究目的或具體目標(biāo)，確定調(diào)查變量，每個變量必須有明確的定義。研究中應(yīng)盡可能使用定量或半定量測量。數(shù)據(jù)來源和收集方法，數(shù)據(jù)收集在病例對照研究中非常重要，而且方法不合適。收集到的數(shù)據(jù)不可靠，經(jīng)過統(tǒng)計處理且無法糾正，存在系統(tǒng)誤差。數(shù)據(jù)來源、醫(yī)院病歷、疾病登記報告等。提取需要檢測的致病因素數(shù)據(jù)，通過詢問和調(diào)查獲得患者的標(biāo)本或環(huán)境。第四節(jié)，數(shù)據(jù)整理與分析。描述性統(tǒng)計描述一般特征平衡檢驗統(tǒng)計推斷

12、組比較法數(shù)據(jù)分析1:1配對數(shù)據(jù)分析估計和分層分析混雜因素的作用，檢驗除研究因素外兩組的其他主要特征是否具有可比性。只有當(dāng)兩組之間的非研究因素平衡且具有可比性時，我們才能認(rèn)為兩組之間暴露率的差異與疾病平衡測試有關(guān)。兩組的這些特征應(yīng)逐一進(jìn)行比較，必要時應(yīng)進(jìn)行顯著性檢驗和平衡性檢驗?？梢允褂脗鹘y(tǒng)的四格公式，也可以使用曼特爾-海恩斯?jié)蔂?M-H)法和分組比較法。兩種方法的計算結(jié)果是一致的，表明吸煙與食管癌有關(guān)，但連接強度應(yīng)采用或、四格法計算，或計算置信限和顯著性估計。病例組接觸和未接觸人群的比例除以對照組接觸和未接觸人群的比例與RR相同在所研究疾病的發(fā)病率(死亡率)很低的前提下，OR值非常接近甚至等于

13、RR值，結(jié)果表明吸煙者患食管癌的風(fēng)險是非吸煙者的2.87倍，95%的置信區(qū)間在2.183.78之間，匹配數(shù)據(jù)為一對病例和對照。在分析結(jié)果時，不應(yīng)該將兩者分開。首先，數(shù)據(jù)應(yīng)列在表5-4中。請注意，表中的數(shù)字A、B、C和D是成對的病例和對照。對1:1配對數(shù)據(jù)的分析表明，吸煙與食管癌的發(fā)病率有關(guān)，男性數(shù)據(jù)匯總于表5-5，2=11.28。OR=4.33表明男性吸煙者患食道癌的風(fēng)險是非吸煙者的4.3倍，OR95%置信限，表5-6顯示了混雜因素和匹配法分層分析的效果估計。“或”值是根據(jù)是否飲酒來計算的。吸煙者的OR(2.98)略高于不吸煙者(2.87)，但要低得多，表明飲酒是混合的。飲酒似乎增強了吸煙的作

14、用。根據(jù)飲酒與食道癌的關(guān)系列表，可以看出飲酒與食道癌有關(guān)，RR=2.29。如果同質(zhì)性檢驗和或值之間沒有明顯差異，那么飲酒是一個混合因素，或值和或值之間有顯著差異，那么飲酒是明顯混合的。在這種情況下，組合或值的同質(zhì)性檢驗沒有顯著差異。計算組合或和2、以及計算組合或和2值的公式(M-H法):組合，=37.74，=2.42。通過飲酒水平調(diào)整后，吸煙2和OR(即合并2和合并OR)高于未調(diào)整2 (55.5)和OR(2.87)。吸煙與食管癌之間存在顯著相關(guān)性。飲酒是吸煙和食道癌的混合因素，這似乎強化了吸煙的作用。2，M-H，表5-8整理分層計算的結(jié)果，病例對照研究中的偏倚，比較選擇中的偏倚，匹配研究方法中

15、的偏倚，數(shù)據(jù)收集中的偏倚，第5節(jié)常見偏倚及其控制，選擇偏倚導(dǎo)致所選研究對象不能代表整個人群中最常見的偏倚。Berksons bias選擇住院患者作為病例和對照，這些患者由于各種原因可能有不同的入院率。例如，高血壓、腫瘤和闌尾炎患者的入院率明顯不同，這可能導(dǎo)致偏差。病例對照研究中常見偏倚的類型，選擇偏倚的控制，病例和對照的合理選擇，以及盡可能多的從多家醫(yī)院選擇病例和對照。信息偏倚回顧了偏倚病例對照研究的主要弱點，這是很難完全避免的。混雜偏倚病例對照研究遇到許多混雜因素，這些因素很難識別和控制?；祀s因素被用作分層分析和多因素分析(限制)的匹配因素。在對照選擇中通過偏倚選擇的對照不能代表產(chǎn)生該病例的

16、人群，具有與可疑病因相關(guān)的其他疾病的患者被用作對照。匹配研究方法的偏差導(dǎo)致的過度匹配，一些需要研究的因素或因果鏈的中間變量，或者一些不需要匹配的因素作為匹配因素，會使研究無法得到結(jié)果，而真實的結(jié)果被扭曲，浪費大量的工作。匹配因素不應(yīng)過多，研究因素不應(yīng)匹配。收集數(shù)據(jù)過程中的偏差信息收集數(shù)據(jù)過程中的偏差記憶偏差病例對照研究是一項回顧性調(diào)查，很難避免記憶偏差的傾向。被調(diào)查者和調(diào)查者都有一種傾向，這種傾向可以通過盲法克服。第六部分是研究實例、研究背景、研究方法、研究背景，美國波士頓文森特紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生赫布斯特發(fā)現(xiàn)，1966-1969年間收治了7例陰道腺癌患者，其中7例患者年齡均在15-22歲之間。陰道腺癌應(yīng)是中老年女性的一種疾病，占女性生殖系統(tǒng)癌癥的2%。陰道腺癌僅占陰道癌的5%，這是非常罕見的。Herbst探討了陰道腺癌的危險因素。七名患者加上另一名住院患者被用作病例組。每個病人都有四個對照。共