1、臨床科學(xué)研究設(shè)訂(一) 0引言浙江省中醫(yī)院資訊部主任臨床評價分析中心主任浙江省衛(wèi)生信息學(xué)會衛(wèi)生統(tǒng)訂專業(yè)委員會副主任委員中國衛(wèi)生信息學(xué)會醫(yī)院統(tǒng)訂專業(yè)委員會委員世界中醫(yī)藥聯(lián)合會標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)委員會理事浙江省醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會委員浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會衛(wèi)生統(tǒng)訂專業(yè)委員會委員浙江省中醫(yī)藥學(xué)會衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究分會委員世界中醫(yī)藥聯(lián)合會臨床治療效果評價專業(yè)委員會會員，季聰華(郵電路23號319室)，課程修訂表，臨床研究，是以臨床研究資料為主線，盡可能闡述破綻少的“敘述方法”，證明提出的研究選題。 什么是臨床研究？ 臨床研究以人為研究對象，特別是患者為研究對象，其最基本的起點(diǎn)是闡明疾病的病因、診斷、治療、預(yù)防

2、、自然經(jīng)過及其預(yù)后等方面的重要問題，認(rèn)識疾病的本質(zhì)，進(jìn)行有效的防治，以達(dá)到保障人類健康、促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步的目的。 如何設(shè)計臨床研究？ 談敘述方法研究基本項目計程儀敘述方法主角研究的基本要素破綻少信任研究科學(xué)原則數(shù)據(jù)，分析方法把正確的人作為研究對象倫理學(xué)考慮，基本項目計程儀基本要素基本原則質(zhì)量保證倫理考慮分析方法，臨床研究基本項目計程儀項目，選題設(shè)定觀察與實(shí)驗資料整理與數(shù)據(jù)分析總結(jié)，科學(xué)研究假設(shè)、 證明假說的過程無論有什么樣的設(shè)計，什么樣的數(shù)據(jù)分析需要什么樣的分析，必須事先做好合適的設(shè)計，醫(yī)學(xué)科研的選題是科研的起點(diǎn)，也是關(guān)系科研成敗和成果大小的重要問題。 科研選題的基本步驟如下：選題應(yīng)遵循的基本

3、原則：創(chuàng)新性、科學(xué)性、可行性、實(shí)用性。 提出問題，形成假設(shè)，文獻(xiàn)評價，科研立項，基本方案選題，創(chuàng)新原則，創(chuàng)新先人沒有研究過，先人有部分研究過。 用不同的方法研究相同的主題是創(chuàng)新的。 本來排隊的話，現(xiàn)在使用RCT本來臨床研究是對應(yīng)用題的回答，現(xiàn)在在動物實(shí)驗新增加了對反應(yīng)歷程問題回答的指標(biāo)，采用更高級的統(tǒng)訂學(xué)方法等。 要不要革新可以通過文獻(xiàn)檢索來得知。 科學(xué)原則，以適當(dāng)?shù)姆绞綄x題進(jìn)行科學(xué)研究設(shè)置修訂，盡量體現(xiàn)科學(xué)原則。 科學(xué)研究的假設(shè)有一定的理論或?qū)嵺`依據(jù)。 有可行性原則、能力和條件，開展研究，工作量適度。 對于碩士研究生來說，在特羅爾這種研究需要一盞茶資源的同時，研究生學(xué)位論文的工作量需要達(dá)到

4、一定的規(guī)模。 患者人數(shù)等基礎(chǔ)條件被有木有。 是否可以進(jìn)行RCT (隨機(jī)對照試驗)，碩士研究生是否可以特羅爾，是否有實(shí)驗條件？ 可以進(jìn)行研究循環(huán)嗎？ 實(shí)用原則能否解決或回答本專業(yè)的實(shí)際醫(yī)學(xué)問題。 本專門人才是否急需解決的問題，不能作為研究對象進(jìn)行研究。 選題符合本主兒或本學(xué)科今后的主流研究方向。 創(chuàng)新的方法能否應(yīng)用。 方案設(shè)置修訂是對科研具體內(nèi)容和方法的構(gòu)想和修訂計劃的安排，是整個科研過程的綱領(lǐng)。 普計程儀拉姆設(shè)置修訂包括專業(yè)設(shè)置修訂和科學(xué)設(shè)置修訂。 基本過程設(shè)置修訂，在實(shí)施階段按照上述研究設(shè)置修訂方案開展研究，獲得第一手客觀事實(shí)資料，因此也稱為資料收集階段。 資料要求：全面、客觀、準(zhǔn)確地反映研

5、究對象的本來面目。 基本計程儀程序觀察與實(shí)驗、資料整理：將原始資料以一定的方法轉(zhuǎn)換為可分析的數(shù)據(jù)格式，保證數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)性和可分析的統(tǒng)一描述：采用各種統(tǒng)一校正手段(如統(tǒng)一校正表、統(tǒng)一圖和統(tǒng)一校正指標(biāo)等)客觀真實(shí)地描述和描述觀測數(shù)據(jù)的數(shù)量特征。統(tǒng)一估計：根據(jù)觀測數(shù)據(jù)(樣本)提供的信息，對整體進(jìn)行有一定概率保證的估計和估計，包括假設(shè)檢驗和參數(shù)估計兩個內(nèi)容。 在實(shí)際應(yīng)用中，必須根據(jù)推測目的、資料的性質(zhì)、實(shí)驗設(shè)定訂正類型以及樣本大小，選擇正確的統(tǒng)一訂正分析方法?；竟に囐Y料的整理和數(shù)據(jù)分析、結(jié)果總結(jié)和報告的基本形式是編寫科學(xué)研究性論文和課題鑒定總結(jié)。 在報告結(jié)果時，應(yīng)注意(1)推論基于已有的研究數(shù)據(jù)。 (

6、2)重視研究對象的固有特征。 基本方案總結(jié)、基本方案計程儀基本要素基本原則質(zhì)量保證倫理考慮分析方法、臨床研究的基本要素、研究對象研究要素效果指標(biāo)、研究對象、研究要素、效果指標(biāo)、解釋專業(yè)問題、研究對象的選擇、根據(jù)一定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定研究對象群和目標(biāo)群的整體， 研究設(shè)施修訂規(guī)定的嵌入和排除的診斷標(biāo)準(zhǔn)被納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)，4 .估算合適的樣本量、樣本量估算的依據(jù)(1)、具有研究指標(biāo)的整體平均數(shù)、整體率估算值(2)、第一類錯誤概率(3)、第一類錯誤概率(4)、整體標(biāo)準(zhǔn)離差(5)、容許誤差或檢驗觀察指標(biāo)，根據(jù)研究目的確定用于評價的指標(biāo)，制定這些個的指標(biāo)是如何測量的，多長時間測量等。 觀察指標(biāo)及觀察期限的確定

7、，必須結(jié)合統(tǒng)一修訂分析修訂計劃進(jìn)行周密考慮。 如果在統(tǒng)一修訂分析階段發(fā)現(xiàn)沒有收集到特定的指標(biāo)或指標(biāo)的時間點(diǎn)，那么一切都會變慢。 病因研究選題的基本要素、研究要素、研究對象、效果指標(biāo)、可疑病因或危險要素、患者、疾病(廣義)的發(fā)生、研究例1 :小二哥腦血管意外的病因和危險因素的研究、診斷研究選題的基本要素、研究因素、研究對象、效果指標(biāo)， 新的診斷方法或組合、患者、確診疾病、例2 :腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢查在肺癌診斷中ROC曲線的分析、閾值的修正、靈敏度特異度的評價等、防治研究選題的基本要素、研究要素、研究對象、效果指標(biāo)、預(yù)防或治療干預(yù)措施、患者、干預(yù)措施的結(jié)果， 隨機(jī)對照試驗效果指標(biāo)、預(yù)防或治療干預(yù)措施

8、、患者、干預(yù)措施的結(jié)果、重癥肝炎患者、預(yù)后研究課題的基本要素、研究要素、研究對象、效果指標(biāo)、可疑預(yù)后的要素、患者效果指標(biāo)、影響可疑預(yù)后的要素、大肝癌術(shù)后患者、有無復(fù)發(fā)、早期復(fù)發(fā)、末期復(fù)發(fā)、 基本計劃基本要素基本原則質(zhì)量保證倫理考慮分析方法、臨床研究的基本要素、研究對象研究要素效果指標(biāo)、研究對象、研究要素、效果指標(biāo)、專業(yè)問題；研究對象a、研究對象b、研究要素、非研究要素、對照原則、臨床研究的基本原則對照、本草圖經(jīng)胡籮卜，被告知想?yún)⒓狱h胡籮卜的人研究對象、研究因素、效果指標(biāo)、研究對象a、研究對象b、=、隨機(jī)、均衡原則、非研究要素、臨床研究的基本原則均衡、研究對象、研究要素、效果指標(biāo)、研究對象a、研

9、究對象b、隨機(jī)對照試驗、研究對象組的依據(jù)、隊列研究、平行組對照形象、結(jié)果、結(jié)果、 試驗組試驗組、試驗組、對照組、對照組、交叉對照格拉夫、隨機(jī)對照臨床試驗的基本原理、隨機(jī)組、研究對象、對照組、暴露組、a、b、c、d、now、future、隊列研究原理格拉夫臨床研究的基本原則重復(fù)樣品量過多，資金、工作量、患者來源、周期、倫理等都沒有被行政許可。 權(quán)衡的方法樣本量估計、研究對象、研究因素、效果指標(biāo)、研究對象a、研究對象b、尺百葉簾原則、測量值是否受主觀因素的影響臨床研究的基本原則百葉簾法、基本過程基本原則、質(zhì)量保證倫理考慮分析方法、質(zhì)量保證準(zhǔn)確測量、測量是研究人員使用科學(xué)方法和技術(shù)在環(huán)境和人體中產(chǎn)生

10、的某些效果使用敏感準(zhǔn)確的測量方法和技術(shù)對于獲得真正可靠的數(shù)據(jù)非常重要。 正確記錄質(zhì)量保證意味著在研究數(shù)據(jù)最終轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一修訂分析的資料之前，從原始數(shù)據(jù)到分析數(shù)據(jù)的過程中是正確的。 通過規(guī)范的數(shù)據(jù)管理措施，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的記錄是臨床研究的重要步驟。 質(zhì)量保證偏置控制是指在實(shí)際觀測過程中，因受試者、研究者、儀器設(shè)備、研究方法、非實(shí)驗因素的影響等原因而產(chǎn)生的一定的趨向性或規(guī)定性誤差，稱為系統(tǒng)誤差或偏置(bias )。 例如，由于裝置的初始狀態(tài)未調(diào)整為零且標(biāo)準(zhǔn)試劑未被校正所導(dǎo)致的誤差。 其特點(diǎn)是觀測值具有系統(tǒng)、方向性、周期性的偏離真值，可以通過嚴(yán)格的實(shí)驗設(shè)施修訂和技術(shù)措施來消除。 偏差的分類、選擇偏差是由于被

11、選擇的研究對象和未被選擇的研究對象的特征有差異引起的誤差。 根據(jù)患者到哪個醫(yī)院就診的病種不同，住院頻率不同的信息偏倚，在收集整理信息的過程中，研究暴露和結(jié)局測定方法有缺陷導(dǎo)致的系統(tǒng)誤差混合偏差的因素與某些疾病的關(guān)聯(lián)時，發(fā)現(xiàn)某些因素與疾病有制約關(guān)系，在研究暴露因素和有關(guān)門診因素的影響下， 掩蓋或夸張了研究暴露因素與疾病的關(guān)系，選擇偏差常見的選擇偏差住院率偏差現(xiàn)代患者新發(fā)病例偏差時間效應(yīng)偏差志愿者偏差選擇偏差的控制根據(jù)研究病種的特征，盡量合理選擇研究對象，住院率偏差由Berk son (bar 也稱為偏見，以醫(yī)院患者為研究對象時，因住院率不同而導(dǎo)致的不同疾病(或同一病的不同亞型)在某醫(yī)院就診或住院

12、率不同，其原因是多方面的，如不同醫(yī)院的技術(shù)專業(yè)，患者患病的嚴(yán)重程度，患者的經(jīng)濟(jì)康特羅爾：采用盡可能多中心的研究方法，目前病例新發(fā)病例偏誤也稱為奈曼偏誤，調(diào)查對象從目前病例，即生存病例中選取，可能得到更多的信息，但其中許多信息只關(guān)系到生存，不一定與該病的發(fā)病有關(guān)另一種情況是，某些疾病的幸存者改變生活習(xí)慣，降低某些危險因素的水平，或者在他們被調(diào)查時夸大或縮小病前生活習(xí)慣的特征，引起某些因素和疾病的相關(guān)誤差。 特羅爾研究時，作為新發(fā)病例或現(xiàn)在的病例，必須明確規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 檢測征侯偏壓，亦稱暴露偏壓，患者多以與疾病無關(guān)的癥狀就診，提高早期病例的檢出率，過高估計暴露程度而引起系統(tǒng)誤差。 康特羅爾

13、病例有早、中、晚期、時間效應(yīng)偏倚(誤分類偏倚)，對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，由于從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變?yōu)橹?，往往需要很長時間，就可以明確暴露后發(fā)生病變的人、發(fā)生早期病變而無法檢測出的人、 或者在調(diào)查中有病變，但早期檢測手段不足，被誤認(rèn)為是非病例，盡量避免觀察期使用敏感的疾病早檢測技術(shù)對一盞茶實(shí)施縱向調(diào)查，志愿者偏頗、有些人特別希望接受調(diào)查和檢查，這些個的人可以意識到自己的健康和某些疾病他們的特征和經(jīng)驗不代表對象。 由此產(chǎn)生的偏見被稱為志愿者偏見。 特羅爾隨機(jī)原則，也稱為收集資料過程中的偏誤、觀察偏誤或測量偏誤：沒有回憶偏誤調(diào)查偏誤應(yīng)答偏誤的文獻(xiàn)發(fā)表偏誤、信息偏倚、回憶偏誤、回憶偏誤：研

14、究對象回憶某些要素的暴露歷史時的精準(zhǔn)性和完全性的差異回憶偏差在病例對照研究最為常見。 趨向性：受試者和調(diào)查員都有這種傾向，盲目法例如也稱為報告偏差：謊言偏差，可以克服研究對象故意夸大或縮小某些信息所產(chǎn)生的偏差。 原因與調(diào)查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被驗者的構(gòu)成、詢問法技術(shù)有關(guān)。 選擇難以忘記的重要指標(biāo)選擇難以重視問題單的提問方式和調(diào)查技術(shù)。 調(diào)查偏差來源于調(diào)查對象和調(diào)查者雙方。 與原因病例進(jìn)行對照調(diào)查調(diào)查環(huán)境和條件不同的技術(shù)，調(diào)查質(zhì)量不高或錯誤以及儀器設(shè)備的問題。 例如，中醫(yī)學(xué)的尺度。 用客觀指征認(rèn)真進(jìn)行調(diào)查技術(shù)訓(xùn)練，用復(fù)驗等方法盡量控制符合質(zhì)量控制檢驗條件使用的檢驗儀器是精良的

15、，所謂擁擠偏差，是指在研究中由于一個或多個潛在擁擠因素的影響，隱蔽或夸大研究因素與疾病(或事件)的關(guān)聯(lián)其特點(diǎn)難以識別，難以確定，必須認(rèn)真解決。 控制方法配對法：混合因素作為匹配因素層次分析法的多因素分析、混合因素的特征，混合因素必須是正在研究的疾病的危險因素或保護(hù)因素，即與正在研究的疾病有關(guān)。 擁擠因素必須與正在研究的暴露有關(guān)。 擁擠因素不應(yīng)是暴露與疾病因果連鎖的中間段階段。 以上條件成立時，混合因素可以在研究因素的各階層間不均勻分布，產(chǎn)生混合偏差。 混合偏差的測量和某一可疑混合要素的混合作用的測量可通過將包含該要素和疾病效果的估計值(例如，RR、OR )與排除該要素的效果估計值進(jìn)行比較來實(shí)現(xiàn)。Logistic回歸、M-H層次分析、多變量分析模型、擁擠偏置的控制、在設(shè)定修訂階段限制研究對象配合層次采樣隨機(jī)分配或采樣分析階段進(jìn)行層次分析標(biāo)準(zhǔn)化的方法多要素分析方法、基本過程基本要素質(zhì)量保證倫理考慮分析方法、倫理考慮要點(diǎn)、除非需要特別的研究， 應(yīng)避免道德上的弱者，應(yīng)盡量避免需要特別保護(hù)的人們：如孕婦等，為了尊重研究對象的意愿和選擇權(quán)，研究對象必須知情同意權(quán)到一盞茶，研究不能欺騙患者進(jìn)行臨床研究的設(shè)施修訂時， 顯然有害因