1、常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型與分析方法,1,PPT學(xué)習(xí)交流,研究設(shè)計(jì) 以最少的人力、物力和時(shí)間，最大限度地獲得豐富、準(zhǔn)確、可靠的信息與結(jié)論。研究設(shè)計(jì)：專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì) 專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)：選題，建立假說(shuō)、確定研究對(duì)象和技術(shù)方法等。統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)：圍繞專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)，確定統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類(lèi)型、樣本大小、分組方法、統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析方法等，,2,PPT學(xué)習(xí)交流,根據(jù)處理因素、控制因素和實(shí)驗(yàn)單位的特征，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法又有許多不同的類(lèi)型。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是關(guān)于數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用和得出結(jié)論的關(guān)鍵步驟。如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，不論用什么統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理也無(wú)法得到正確的結(jié)論。因此，在醫(yī)學(xué)科研中只要條件允許，應(yīng)盡量在良好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上采集數(shù)據(jù)。醫(yī)

2、學(xué)研究中常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和方法有以下十幾種。,3,PPT學(xué)習(xí)交流,一、基本概念,總體與樣本（注意：樣本要有代表性） 總體（population）是指根據(jù)研究目的所確定的所有同質(zhì)的觀察個(gè)體的集合（全體），樣本（sample）是指來(lái)自總體的部分觀察個(gè)體。 處理因素與非處理因素、水平 處理因素（實(shí)驗(yàn)因素、研究因素，簡(jiǎn)稱(chēng)因素），是指在實(shí)驗(yàn)中根據(jù)研究目的而施加給實(shí)驗(yàn)對(duì)象的各種人為設(shè)置的干預(yù)措施。非處理因素是指實(shí)驗(yàn)中非人為干預(yù)的因素，如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的雌雄、體重，受試者的性別、年齡、病情，實(shí)驗(yàn)時(shí)的季節(jié)、氣溫等。 應(yīng)特別注意那些對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響的非處理因素。 平衡處理組間的非處理因素是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容之一。

3、各因素所處的不同狀態(tài)稱(chēng)為水平（level），一個(gè)處理因素往往可分為若干個(gè)水平，而水平數(shù)的多少是確定實(shí)驗(yàn)組數(shù)的依據(jù)。,4,PPT學(xué)習(xí)交流,實(shí)驗(yàn)單位與觀察單位 實(shí)驗(yàn)單位（experimental unit）是指接受處理的基本單位。觀察單位（observational unit）是指根據(jù)研究需要確定的采集數(shù)據(jù)的基本單位。一個(gè)實(shí)驗(yàn)單位可以有多個(gè)觀察單位。注意：處理間的差異應(yīng)在實(shí)驗(yàn)單位中比較。 單獨(dú)效應(yīng)、主效應(yīng)與交互作用 單獨(dú)效應(yīng)(simple effect)是指其他因素的水平固定時(shí)，同一因素不同水平間的平均差別。主效應(yīng)(main effect)指某一因素各水平間的平均差別。當(dāng)某因素的各個(gè)單獨(dú)效應(yīng)隨另一

4、因素水平的變化而變化，且相互間的差別超出隨機(jī)波動(dòng)范圍時(shí)，則稱(chēng)這兩個(gè)因素間存在交互作用(interaction)。注意：在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，若存在交互作用，須逐一分析各因素的單獨(dú)效應(yīng)。反之，如果不存在交互作用，則兩因素的作用相互獨(dú)立，分析某一因素的作用只需考察該因素的主效應(yīng)。,5,PPT學(xué)習(xí)交流,檢驗(yàn)效能 檢驗(yàn)效能（power of a test），又稱(chēng)把握度（power），記作1-，指當(dāng)兩個(gè)（或幾個(gè)）總體存在差異時(shí)，經(jīng)假設(shè)檢驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)該差異的可能性大小。 與 、 、 、N 有關(guān)。 假設(shè)檢驗(yàn)為“陰性”結(jié)論（P0.05)時(shí), 不能 簡(jiǎn)單地下“處理無(wú)效”的結(jié)論，而應(yīng)該檢查一下 是否是檢驗(yàn)效能不足。,6,P

5、PT學(xué)習(xí)交流,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的作用主要是減小誤差、提高實(shí)驗(yàn)的效率。因此，從統(tǒng)計(jì)方面說(shuō)，根據(jù)誤差的來(lái)源，在設(shè)計(jì)時(shí)必需遵守三個(gè)基本統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，即對(duì)照（control）原則、隨機(jī)化（randomization）原則及重復(fù)（replication）原則。重復(fù)和對(duì)照也是觀察性研究必須遵循的原則，唯有隨機(jī)化分組是實(shí)驗(yàn)性研究的顯著特征。,7,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)化分組步驟 1. 將N個(gè)實(shí)驗(yàn)單位從1到N編號(hào)。如動(dòng)物可按體重大小、患者可按就診順序。 2. 取隨機(jī)數(shù)字，隨機(jī)數(shù)字的位數(shù)一般要求與N相同。 3. 將讀取的N個(gè)隨機(jī)數(shù)字按分組要求劃分區(qū)段。 即：根據(jù)隨機(jī)數(shù)所在區(qū)間決定實(shí)驗(yàn)單位應(yīng)接受的處理。例

6、如，按二位隨機(jī)數(shù)分兩組時(shí)，可規(guī)定隨機(jī)數(shù)0049為第1組，5099為第2組；分三組時(shí)，0133為第1組，3466為第2組，6799為第3組，余類(lèi)推。同理，如按2：1的比例分兩組，則01-66為第1組，67-99為第2組。另外，分兩組時(shí)，亦可按隨機(jī)數(shù)的奇、偶決定組別。 也可將讀取的N個(gè)隨機(jī)數(shù)從小至大排順序，得到N個(gè)序號(hào)R，再根據(jù)R進(jìn)行分組，即按R所在區(qū)間決定實(shí)驗(yàn)單位應(yīng)接受的處理。,8,PPT學(xué)習(xí)交流,4. 有必要時(shí)可對(duì)分組結(jié)果進(jìn)行組別調(diào)整。 假如共有n例，需要從中抽取1例，則讀取一個(gè)位數(shù)與n相等的隨機(jī)數(shù)，除以n后將得到的余數(shù)作為所抽實(shí)驗(yàn)單位的序號(hào)（規(guī)定：如整除則余數(shù)為n）。,9,PPT學(xué)習(xí)交流,常

7、用隨機(jī)化分組方法 簡(jiǎn)單隨機(jī)化 分段隨機(jī)化 分層隨機(jī)化 簡(jiǎn)單隨機(jī)化：設(shè)A和B分別代表處理組和對(duì)照組。分組步驟是先將受試對(duì)象（如動(dòng)物、患者）按體重大小（或就診順序）編號(hào)，然后給每個(gè)受試者一位隨機(jī)數(shù)，并規(guī)定0-4者分配到A組，5-9者分配到B組。,10,PPT學(xué)習(xí)交流,例 將一批受試對(duì)象隨機(jī)分為兩組。 受試者編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 隨機(jī)數(shù) 4 0 5 7 2 8 1 9 3 分配組別 A A B B A B A B A 對(duì)兩組以上時(shí)，如分三組時(shí)可規(guī)定隨機(jī)數(shù)1-3為A組，4-6者為B組，7-9者為C組，隨機(jī)數(shù)為0時(shí)略去。同理，分四組可規(guī)定隨機(jī)數(shù)1-2者為A組，3-4者為B組，5-6者

8、為C組，7-8者為D組，隨機(jī)數(shù)為0和9時(shí)略去。,11,PPT學(xué)習(xí)交流,簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組方法不能保證分組后各組例數(shù)相等，但當(dāng)受試對(duì)象總例數(shù)較多時(shí)（如N200），兩組例數(shù)相差懸殊的概率較小。盡管如此，在正式試驗(yàn)前最好先檢查一下隨機(jī)分配表（即分組過(guò)程及結(jié)果表）中各組例數(shù)是否大致相當(dāng)。如果發(fā)現(xiàn)相差懸殊（如100例分兩組，A組15例，B組85例），可以重新制定隨機(jī)化分配表。 有些研究希望各組例數(shù)相同。當(dāng)各組例數(shù)不相等時(shí)，可從例數(shù)較多的組中隨機(jī)抽取一部分受試者補(bǔ)充到例數(shù)較少的組，使各組例數(shù)相等。,12,PPT學(xué)習(xí)交流,例若將20個(gè)實(shí)驗(yàn)單位隨機(jī)等分為四組。 對(duì)2位隨機(jī)數(shù)字規(guī)定，0024為甲組，2549為乙組，

9、5074為丙組，7599為丁組，分組結(jié)果如下：(346),13,PPT學(xué)習(xí)交流,甲組5例，乙組8例，丙組5例，丁組2例，需要從乙組中再抽出3例放入丁組。按組別調(diào)整步驟，讀一隨機(jī)數(shù)3，除以8（乙組例數(shù)）后，余數(shù)為3，則將乙組中第3例（第4號(hào)）放入丁組。同理，再讀一隨機(jī)數(shù)4，除以7（乙組現(xiàn)有7例），余數(shù)為4，再將乙組中第4例（第10號(hào)）放入丁組。最后再讀一隨機(jī)數(shù)6，除以6（乙組現(xiàn)有6例），余數(shù)為6，將乙組第6例（第17號(hào)）放入丁組。,14,PPT學(xué)習(xí)交流,常用單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和方法 （一）完全隨機(jī)設(shè)計(jì)（completely random design） 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，統(tǒng)計(jì)分析簡(jiǎn)單，即使各處理組

10、例數(shù)不等，也不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析，常用檢驗(yàn)、方差分析或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 缺點(diǎn)：試驗(yàn)效率不高，只能分析單個(gè)因素，且要求實(shí)驗(yàn)單位有較好的同質(zhì)性，如果同質(zhì)性不好，則需要觀察較多的樣本量。,15,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)分組步驟： （N=16，G=4） 實(shí)驗(yàn)單位編號(hào)：1 2 3 4 5 6 7 8 隨機(jī)數(shù)： 76 63 10 21 85 90 63 08 R 14 12 3 5 15 16 13 2 處理 T4 T3 T1 T2 T4 T4 T4 T1 實(shí)驗(yàn)單位編號(hào)：9 10 11 12 13 14 15 16 隨機(jī)數(shù)： 27 54 31 03 13 61 24 37

11、 R 7 10 8 1 4 11 6 9 處理 T2 T3 T2 T1 T1 T3 T2 T3,16,PPT學(xué)習(xí)交流,15,11,2,12,10,7,14,8,16,13,6,3,9,5,1,4,干預(yù) 隨機(jī)數(shù)大小序號(hào)（R） 實(shí)驗(yàn)單位編號(hào),T1 T2 T3 T4 實(shí)驗(yàn)單位屬 性,3，8，12，13 4，9，11，15 2，10，14，16 1，5，6，7,分組的均衡性比較,17,PPT學(xué)習(xí)交流,1 7 4T1 22210T3 33112T3 415 8T2 5 8 7T2 63514T4 717 9T3 82211T3 9 3 2T1 10 5 3T1 11 7 5T2 12 2 1T1 133

12、113T4 14 8 6T2 153615T4 164616T4,No RAN rRAN group,Transform -Random Number Seed -Set seed to 2000000(默認(rèn)) - Transform -Compute -Target Variable 填入ran(變量名) -Numeric Expression： 填入U(xiǎn)NIFORM(50) 0X -OK Transform -Rank Cases -Variable 填入ran - OK (自動(dòng)產(chǎn)生序號(hào)rran, 完成分組, group),18,PPT學(xué)習(xí)交流,統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)表：16行2列( depende

13、nt + factor ) 反應(yīng)變量 處理因素 反應(yīng)變量 處理因素 (瘤重g, y) (藥物濃度,T) y T 3.6 1 0.4 3 4.5 1 1.7 3 4.2 1 2.3 3 4.4 1 4.5 3 3.0 2 3.3 4 2.3 2 1.2 4 2.4 2 0.0 4 1.1 2 2.7 4 One-Way ANOVA,19,PPT學(xué)習(xí)交流,（二）隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)（randomized block design） 亦稱(chēng)配伍組設(shè)計(jì)或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，實(shí)際上是配對(duì)設(shè)計(jì)（將多方面條件近似的受試對(duì)象配成對(duì)子）的擴(kuò)大，也是對(duì)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的改進(jìn)（即加強(qiáng)了均衡可比性）。而這種設(shè)計(jì)是將多方面條件相同或相近

14、的受試對(duì)象組成單位組（ block，亦稱(chēng)區(qū)組或配伍組），適用于三組或三組以上的實(shí)驗(yàn)。每個(gè)隨機(jī)單位組的受試對(duì)象數(shù)目取決于處理的數(shù)目。如果一個(gè)實(shí)驗(yàn)安排了四種不同處理，那么每個(gè)單位組就應(yīng)有四個(gè)受試對(duì)象。有多少個(gè)單位組，則每種處理就可以分配到多少個(gè)受試對(duì)象。,20,PPT學(xué)習(xí)交流,優(yōu)點(diǎn)：條件一致或相近的受試對(duì)象組成同一單位組（非隨機(jī)），并隨機(jī)分配于各處理組中，使處理組間的可比性更強(qiáng)，能改善組間生物學(xué)特點(diǎn)的均衡性，既縮小了誤差，又可分析出處理組間與配伍組間兩因素的影響，實(shí)驗(yàn)效率較高。 缺點(diǎn)：分組較繁，要求單位組內(nèi)實(shí)驗(yàn)單位數(shù)與處理數(shù)相同，有時(shí)實(shí)際應(yīng)用有一定困難。實(shí)驗(yàn)結(jié)果中若有缺失，統(tǒng)計(jì)分析較麻煩。 結(jié)果分

15、析：方差分析、Friedman秩和檢驗(yàn),21,PPT學(xué)習(xí)交流,1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 (1)將實(shí)驗(yàn)單位按照其自然屬性或某個(gè)非處理因素形成n個(gè)單位組，每個(gè)單位組含有k個(gè)實(shí)驗(yàn)單位。 (2)在每個(gè)單位組內(nèi)隨機(jī)分配k種處理。k=2時(shí)為配對(duì)設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)單位的自然屬性：動(dòng)物的窩別（同窩的k只動(dòng)物）、受試者的體重（體重相近的k個(gè)受試者）等。要選擇對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大的非處理因素形成單位組，如研究小鼠吃不同飼料后的體重增長(zhǎng)情況，可將體重相近的小鼠配成單位組，在臨床試驗(yàn)中可將病情基本相同的患者配成單位組。遵循“單位組間差別越大越好，單位組內(nèi)差別越小越好”的原則。,22,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)（N=12，b=3，k

16、=4）,1,4,1,3,2,2,1,3,4,2,4,3,單位組 干預(yù)（隨機(jī)數(shù)大小序號(hào)，R ）,23,PPT學(xué)習(xí)交流,11 71 21223 31314 41152 52 81 62354 72172 82223 93 32 103 53 113 74 123 21,No block RAN rRAN,Transform -Random Number Seed -Set seed to 2000000(默認(rèn)) - Transform -Compute -Target Variable 填入ran(變量名) -Numeric Expression： 填入U(xiǎn)NIFORM(50) 0X -OK Tra

17、nsform -Rank Cases -Variable 填入ran By填入block - OK (自動(dòng)按block產(chǎn)生序號(hào)rran, 完成分組),24,PPT學(xué)習(xí)交流,方差分析 選擇單位組的原則是“單位組間差別越大越好、單位組內(nèi)的差別越小越好?！比绻麊挝唤M選擇不當(dāng)使單位組間的差別很小，由于單位組占用了n-1個(gè)自由度，反而增加了誤差均方。如表a的試驗(yàn)結(jié)果，按隨機(jī)單位組方差分析（表b），誤差均方為8.18，若將單位組DF和SS與誤差合并（按完全隨機(jī)分組方差分析），誤差均方為6.61。,25,PPT學(xué)習(xí)交流,軟件操作 數(shù)據(jù)表：12行3列( dependent + block + factor )

18、 反應(yīng)變量 單位組 處理因素 反應(yīng)變量 單位組 處理因素 (含量, y) B (測(cè)量方法,T) y B T 27.2 1 1 24.8 3 1 24.6 1 2 22.2 3 2 39.5 1 3 45.2 3 3 38.6 1 4 33.0 3 4 23.2 2 1 24.2 2 2 43.1 2 3 39.5 2 4 Tow-Way ANOVA(without interaction) 數(shù)據(jù)不完全(缺失數(shù)據(jù), BIB設(shè)計(jì))要選擇SS分解方式。,26,PPT學(xué)習(xí)交流,重復(fù)測(cè)量隨機(jī)單位組設(shè)計(jì),受試者 重復(fù)測(cè)量時(shí)間,干預(yù)是什么？,測(cè)量時(shí)間?,受試者 ?,27,PPT學(xué)習(xí)交流,（三）平衡的不完全單

19、位組設(shè)計(jì)（balance imcompletely block design，簡(jiǎn)稱(chēng)BIB設(shè)計(jì)） 隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)要求單位組內(nèi)的實(shí)驗(yàn)單位數(shù)和處理數(shù)相等。然而，在醫(yī)學(xué)研究中，有時(shí)會(huì)遇到實(shí)驗(yàn)的處理數(shù)大于單位組內(nèi)能容納的實(shí)驗(yàn)單位數(shù)的情況。如將狗的坐骨神經(jīng)切斷后用三種手術(shù)方法吻合，但每只狗只有左右兩條坐骨神經(jīng)（狗為單位組，3種處理，2個(gè)實(shí)驗(yàn)單位）；又如檢驗(yàn)?zāi)撤N呼吸裝置在10種狀態(tài)下的性能，但每個(gè)受試者只能經(jīng)歷其中六種狀態(tài)（單位組為受試者，10種處理，6個(gè)實(shí)驗(yàn)單位）。為了減少單位組對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，可采用BIB設(shè)計(jì)。,28,PPT學(xué)習(xí)交流,1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 設(shè)v表示處理數(shù)，k表示單位組內(nèi)實(shí)驗(yàn)單位數(shù)，r表示每

20、個(gè)處理的重復(fù)次數(shù)，b表示單位組數(shù)，表示每?jī)煞N處理同時(shí)出現(xiàn)的單位組數(shù)。BIB設(shè)計(jì)在每個(gè)單位組內(nèi)安排k個(gè)處理，每個(gè)處理在r個(gè)單位組中重復(fù)出現(xiàn)，任一對(duì)處理在同一單位組中的比較次數(shù)均為，從而使各處理間的比較公平合理。 BIB設(shè)計(jì)首先要根據(jù)v和k查有關(guān)附表以確定另外幾個(gè)參數(shù)r、b、，然后再?gòu)母奖聿槌鲈O(shè)計(jì)方案。BIB設(shè)計(jì)的隨機(jī)化分兩個(gè)步驟，即先將設(shè)計(jì)方案中的單位組隨機(jī)分配給各個(gè)實(shí)驗(yàn)單位組，然后再將設(shè)計(jì)方案中各單位組內(nèi)的處理隨機(jī)分配給實(shí)驗(yàn)單位組內(nèi)的各個(gè)實(shí)驗(yàn)單位。,29,PPT學(xué)習(xí)交流,例 試驗(yàn)四種治療腳氣的方法，觀察對(duì)象為雙腳均患有腳氣的患者。按BIB設(shè)計(jì)，本試驗(yàn)中v=4，k=2，查有關(guān)附表，應(yīng)采用設(shè)計(jì)1，

21、各參數(shù)為v=4，k=2，r=3，b=6，=1，即應(yīng)有6名受試者。再查本章附表9，設(shè)計(jì)1的方案為 其中I、II、III表示每個(gè)處理重復(fù)1、2、3次，1、2、3、4表示四種處理，每個(gè)單位組內(nèi)安排兩種處理。,30,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)化步驟： （1）將設(shè)計(jì)方案的6個(gè)單位組隨機(jī)分配給6個(gè)患者，即6個(gè)患者有的接受1、2兩種處理，有的接受3、4兩種處理，有的接受2、4兩種處理等。 （2）將各單位組內(nèi)的兩種處理隨機(jī)分配給左腳或右腳。治療后的療效評(píng)價(jià)由差到好10個(gè)等級(jí)，按0、1、2、9評(píng)分。 試驗(yàn)結(jié)果的列表方式與隨機(jī)單位組相同，沒(méi)有數(shù)據(jù)則不填。但是，在BIB設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)中如果發(fā)生意外情況（如死亡）造成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺

22、失，將會(huì)使統(tǒng)計(jì)分析變得困難。,31,PPT學(xué)習(xí)交流,2.試驗(yàn)結(jié)果的方差分析 試驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)處理用方差分析。在數(shù)據(jù)處理上，除象隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)那樣計(jì)算單位組小計(jì)Bi和處理組小計(jì)Ti外，還要計(jì)算修正單位組小計(jì)Bi,修正處理組小計(jì)Ti和修正均數(shù)。Bi表示第i個(gè)處理所在單位組的小計(jì)，如第1個(gè)處理甲，分別作用于第1、3、5個(gè)受試者，故B1為這三個(gè)受試者的小計(jì)，即 B1=B1+B3+B5=8+8+10=26 Ti和修正均數(shù)則按下表中的公式計(jì)算。,32,PPT學(xué)習(xí)交流,如本例v=4，k=2,=1，T1=10，B1=26，則,33,PPT學(xué)習(xí)交流,（四）拉丁方設(shè)計(jì)（Latin square design） 拉丁

23、方是用t個(gè)拉丁字母排成t行t列的方陣，且每行每列中每個(gè)字母都只出現(xiàn)一次，這樣的方陣叫t階拉丁方或tt拉丁方。如3階拉丁方或33拉丁方。拉丁方設(shè)計(jì)是利用拉丁方來(lái)安排實(shí)驗(yàn)，即用拉丁字母安排處理因素，行、列安排控制因素。拉丁方設(shè)計(jì)與隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)相比較，隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)從一個(gè)方面（行、即區(qū)組）來(lái)控制非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，而拉丁方設(shè)計(jì)則是從行和列兩個(gè)方面來(lái)控制非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。因此，拉丁方設(shè)計(jì)是隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)的進(jìn)一步擴(kuò)展。,34,PPT學(xué)習(xí)交流,拉丁方設(shè)計(jì)（N=16，t=4）,行單位組 列單位組,B,A,C,D,B,A,D,C,C,D,B,A,C,D,A,B,35,PPT學(xué)習(xí)交流,基本要

24、求： 必須是三因素同水平數(shù)的試驗(yàn)。設(shè)計(jì)時(shí)將拉丁字母安排處理因素，行和列安排控制因素，并使行數(shù)、列數(shù)與處理數(shù)都相等； 任何兩因素、三因素間均無(wú)交互作用。,36,PPT學(xué)習(xí)交流,在拉丁方設(shè)計(jì)中，實(shí)驗(yàn)單位按兩種屬性（非處理因素）形成單位組，即每個(gè)實(shí)驗(yàn)單位既屬于一個(gè)行單位組，又屬于一個(gè)列單位組。因此，拉丁方設(shè)計(jì)的基本單位是一個(gè)“方格”，有t行t列（t3），有tt個(gè)實(shí)驗(yàn)單位。每個(gè)單位組內(nèi)共安排t個(gè)處理，每個(gè)處理用拉丁字母表示。 基本拉丁方：拉丁方的第一行與第一列字母是按拉丁字母順序排列，如t=4，拉丁方的基本設(shè)計(jì)單位為,37,PPT學(xué)習(xí)交流,1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 拉丁方設(shè)計(jì)的隨機(jī)化是將t個(gè)單位組（通常是標(biāo)本

25、、動(dòng)物或受試者）隨機(jī)分配到拉丁方基本設(shè)計(jì)單位中的各行，并將t個(gè)處理隨機(jī)分配給拉丁方中的t個(gè)拉丁字母。設(shè)計(jì)步驟： 根據(jù)處理因素的水平數(shù)從有關(guān)附表中選擇相應(yīng)的基本拉丁方。處理的水平數(shù)不能太多，也不能太少。若太多，行列單位組都過(guò)大，局部控制難以做到；太少，誤差自由度太小，而使試驗(yàn)的靈敏度降低。一般情況下處理因素的水平數(shù)在58時(shí)為宜。,38,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)基本拉丁方加以隨機(jī)化。隨機(jī)化時(shí)必須整行（或列）進(jìn)行交換，不能將行或列拆散。例如，對(duì)55基本拉丁方的行和列可分別進(jìn)行隨機(jī)化。 隨機(jī)排列行：如可讀取4個(gè)兩位數(shù)的隨機(jī)數(shù)，66，05，32，88，對(duì)隨機(jī)數(shù)排序后得到序號(hào)R=3，1，2，4，即先3，1行交換

26、，然后2，4行交換。,39,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)排列列：如可讀取4個(gè)兩位數(shù)的隨機(jī)數(shù)，53，85，39，06，對(duì)隨機(jī)數(shù)排序后得到序號(hào)R=3，4，2，1，即先3，4列交換，然后2，1列交換。,40,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)決定各字母所代表的處理（見(jiàn)表8.3.25）。例如，先固定處理的順序號(hào)，序號(hào)1，2，3，4，5分別對(duì)應(yīng)處理甲，乙，丙，丁，戊，再讀取5個(gè)兩位數(shù)的隨機(jī)數(shù)，然后對(duì)隨機(jī)數(shù)排序，得序號(hào)R，由R決定各字母表示的處理。,表 隨機(jī)分配處理,按以上最后一個(gè)拉丁方安排試驗(yàn)，并進(jìn)行試驗(yàn)觀察，根據(jù)觀察值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,41,PPT學(xué)習(xí)交流,2.試驗(yàn)結(jié)果的方差分析 數(shù)據(jù)處理時(shí)分別計(jì)算行單位組、列單位組、處理組

27、合計(jì)及平方和，列表格式見(jiàn)下表。,表 拉丁方設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果,校正數(shù)C=（X）2/t2,42,PPT學(xué)習(xí)交流,如果在計(jì)算機(jī)上用軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)矩陣的行數(shù)為t2，列數(shù)為（觀察指檔個(gè)數(shù)+3），增加的3列均為分組變量（因素），分別指示各實(shí)驗(yàn)單位所屬的處理組、行單位組和列單位組。如本例共49行4列。,43,PPT學(xué)習(xí)交流,3.軟件操作 數(shù)據(jù)表：16行4列( dependent + block1 + block2 + factor ) 反應(yīng)變量 單位組 處理因素 反應(yīng)變量 單位組 處理因素 (血糖, y) day sub (drug,T) y day sub T 32.7 1 1 3 -4.0 3 1

28、 1 11.2 1 2 1 14.0 3 2 3 23.2 1 3 2 27.5 3 3 4 48.1 1 4 4 25.6 3 4 2 26.2 2 1 2 33.2 4 1 4 31.8 2 2 4 16.5 4 2 2 28.9 2 3 3 21.2 4 3 1 18.7 2 4 1 40.2 4 4 3 Three-Way ANOVA(without interaction) 數(shù)據(jù)不完全(缺失數(shù)據(jù))要選擇SS分解方式。,44,PPT學(xué)習(xí)交流,優(yōu)點(diǎn)：與隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)相比較，拉丁方設(shè)計(jì)進(jìn)一步縮小了實(shí)驗(yàn)誤差，提高了試驗(yàn)效率，大大減少了試驗(yàn)次數(shù)，尤其適合于動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。 缺點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)單位同時(shí)

29、分屬于行單位組和列單位組，且要求處理數(shù)必須等于拉丁方的行（列）數(shù)，一般的試驗(yàn)不容易滿(mǎn)足此條件（重復(fù)拉丁方設(shè)計(jì)除外），只有在部分實(shí)驗(yàn)室研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中才能做到，且數(shù)據(jù)缺失會(huì)增加統(tǒng)計(jì)分析的難度。在臨床試驗(yàn)中，拉丁方設(shè)計(jì)的行單位組通常是受試者，列單位組通常是重復(fù)觀測(cè)次數(shù)，并要求前一個(gè)處理的作用不會(huì)影響到下一個(gè)處理，只能用于慢性疾病不同處理后短期療效的比較。,45,PPT學(xué)習(xí)交流,重復(fù)拉丁方設(shè)計(jì) 在動(dòng)物或臨床試驗(yàn)中，如果動(dòng)物或受試者為行單位組，則可以用r（2）個(gè)拉丁方重復(fù)安排試驗(yàn)，即所謂重復(fù)拉丁方設(shè)計(jì)。在重復(fù)拉丁方設(shè)計(jì)中共有rt個(gè)行單位組，t個(gè)列單位組，t個(gè)處理。每t個(gè)行單位組構(gòu)成一個(gè)拉丁方，各拉丁方

30、的基本設(shè)計(jì)單位完全相同。隨機(jī)化方法是將rt個(gè)動(dòng)物或受試者隨機(jī)分配至rt個(gè)行單位組中，并將處理隨機(jī)分配給t個(gè)拉丁字母。如比較三個(gè)血壓計(jì)的測(cè)量結(jié)果，可采用如下重復(fù)拉丁方設(shè)計(jì)。,46,PPT學(xué)習(xí)交流,（五）交叉設(shè)計(jì)（cross-over design） 一種特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì)，采用同一受試對(duì)象進(jìn)行不同階段自身對(duì)比觀察，不但節(jié)省了樣本，而且組間均衡性好。最簡(jiǎn)單的形式是二處理、二階段交叉設(shè)計(jì)。 有a1、a2兩種不同的處理，兩個(gè)試驗(yàn)階段為I、II，這兩種處理可以按時(shí)間階段先后以不同的順序作用于同一受試對(duì)象。 處理順序甲方式：先a1后a2，乙方式：先a2后a1。 將一批受試對(duì)象隨機(jī)等分為兩組，每組n例，一組

31、接受甲方式（a1a2）的處理，另一組接受乙方式（a2a1）的處理，兩種處理方式在全部試驗(yàn)過(guò)程中交叉進(jìn)行。,47,PPT學(xué)習(xí)交流,交叉設(shè)計(jì)（兩階段）,試驗(yàn)階段 處理 受試者 step1 step2,a1 a2,受試者 n,R,a2 a1,48,PPT學(xué)習(xí)交流,影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的三個(gè)因素： A因素為處理（兩個(gè)水平的單因素處理），B因素為處理順序，C因素為試驗(yàn)階段。 交叉設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)分析時(shí)，由于B因素的作用包含在受試對(duì)象個(gè)體差別中，故重點(diǎn)分析A因素和C因素各水平的差別。 數(shù)據(jù)分析時(shí)有假定： （1）A，B，C三個(gè)因素間不存在交互作用。 （2）各處理終止后沒(méi)有殘留效應(yīng)（carry-over effect），或各

32、處理的殘留效應(yīng)相等。為保證這一點(diǎn)，每?jī)蓚€(gè)階段之間均設(shè)一個(gè)停藥或停止處理的階段，等待殘留效應(yīng)的消失，一般稱(chēng)此為洗脫期或清洗階段（washout period）。,49,PPT學(xué)習(xí)交流,特別適用于不易控制個(gè)體差異的臨床試驗(yàn)（處理間的差別是在受試對(duì)象內(nèi)進(jìn)行比較，允許受試對(duì)象之間有較大的個(gè)體差異）。 在醫(yī)學(xué)研究中，交叉設(shè)計(jì)多用于臨床試驗(yàn)，以比較藥物（或治療方法）間的短期療效，如止痛、鎮(zhèn)靜、安眠、抗風(fēng)濕、降血壓等短期緩解癥狀效果的比較。,50,PPT學(xué)習(xí)交流,1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 （1）根據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)預(yù)案，確定交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)階段（時(shí)間段）。并在每?jī)蓚€(gè)階段之間均設(shè)一個(gè)洗脫期。如二處理、二階段交叉設(shè)計(jì)有、兩

33、個(gè)時(shí)間段，時(shí)間段可以是一周、二周、四周等，、兩個(gè)時(shí)間段之間設(shè)一個(gè)洗脫期（不施加任何處理或給予安慰劑的階段），洗脫期也可為一周、二周、四周等。,51,PPT學(xué)習(xí)交流,（2）確定單處理因素的水平數(shù)。如二處理、二階段交叉設(shè)計(jì)有a1、a2兩種不同的處理，每個(gè)受試者在、兩個(gè)時(shí)間段接受這兩種不同的處理。 （3）將N（N為偶數(shù)）個(gè)受試者隨機(jī)等分為甲、乙兩組，甲組第階段給a1處理，第階段給a2處理；乙組第階段給a2處理，第階段給a1處理。這是二階段交叉設(shè)計(jì)的完全隨機(jī)化分組。（見(jiàn)分組示意圖）,52,PPT學(xué)習(xí)交流,洗脫期表示不施加任何處理或給予安慰劑，用于清除a1、a2的“后效應(yīng)”，其時(shí)間長(zhǎng)短根據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)確定。

34、必要時(shí)，在隨機(jī)化分組前也可設(shè)立洗脫期，以清除試驗(yàn)前藥物的影響。,53,PPT學(xué)習(xí)交流,如果用軟件計(jì)算，數(shù)據(jù)矩陣只需在隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)矩陣中增加一列，用來(lái)表示處理。如本例，數(shù)據(jù)矩陣為24行4例，各列分別為觀察指標(biāo)、受試者、階段和處理。 雖然交叉設(shè)計(jì)在形式上與隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)相近，但與隨機(jī)單位組設(shè)計(jì)相區(qū)別的顯著特征是，交叉設(shè)計(jì)的處理是按不同時(shí)間階段分別安排的，因而可以大大減少受試者的數(shù)目。 對(duì)于三階段或三階段以上的交叉設(shè)計(jì)，可將受試者看作行單位組、試驗(yàn)階段看作列單位組，處理用拉丁字母表示，用重復(fù)拉丁方安排試驗(yàn)和進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析。,54,PPT學(xué)習(xí)交流,交叉設(shè)計(jì)（三階段）,試驗(yàn)階段 處理組

35、受試者 step1 step2 step3,受試者 n,A,C,B,A,C,B,B,A,R,C,C,B,A,C,A,B,C,B,A,T1 T2 T3,T1 T2 T3,T1 T2 T3,55,PPT學(xué)習(xí)交流,（六）序貫設(shè)計(jì)（sequential design） 固定樣本的設(shè)計(jì)：先固定實(shí)驗(yàn)單位數(shù)N，然后再將N個(gè)實(shí)驗(yàn)單位按不同方式進(jìn)行隨機(jī)分組，待N個(gè)實(shí)驗(yàn)單位均做完試驗(yàn)并測(cè)得反應(yīng)結(jié)果后，再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 序貫設(shè)計(jì)（非固定樣本的設(shè)計(jì)）：無(wú)須先固定實(shí)驗(yàn)單位數(shù)，而是根據(jù)實(shí)驗(yàn)單位進(jìn)入試驗(yàn)的次序，每測(cè)得一個(gè)實(shí)驗(yàn)單位的反應(yīng)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，一得出結(jié)論，就立即停止試驗(yàn)。,56,PPT學(xué)習(xí)交流,三個(gè)優(yōu)點(diǎn)： 在

36、某些臨床研究或流行病學(xué)現(xiàn)場(chǎng)研究中，樣本的多少取決于人群中的病例數(shù)和受試者進(jìn)入試驗(yàn)的比率。因此在設(shè)計(jì)階段將樣本數(shù)N看作變數(shù)（不固定）比看作常數(shù)更合理。 當(dāng)處理組間確實(shí)存在差異時(shí)，用序貫分析方法可以較早地得出結(jié)論，通常比固定樣本的設(shè)計(jì)節(jié)約樣本，從而可以減少人力、物力的浪費(fèi)和縮短試驗(yàn)周期。 序貫設(shè)計(jì)是邊試驗(yàn)，邊分析，在臨床療效比較的試驗(yàn)中，一旦分析結(jié)果顯示甲藥優(yōu)于乙藥，則可立即停止試驗(yàn)，并且讓其余受試者均接受甲藥的治療，比固定樣本的設(shè)計(jì)更符合醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的倫理學(xué)要求。,57,PPT學(xué)習(xí)交流,經(jīng)典的序貫設(shè)計(jì)適用于在短期內(nèi)很快能觀察到結(jié)果的急性試驗(yàn)，且前后兩個(gè)試驗(yàn)單位進(jìn)入試驗(yàn)的間隔時(shí)間不宜太長(zhǎng)。例如比較兩種

37、止痛藥物，如果受試者服藥后的療效幾天后即可以知道，則下一個(gè)受試者應(yīng)在一、二周內(nèi)進(jìn)入試驗(yàn)。 常見(jiàn)的序貫設(shè)計(jì)：質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)的序貫設(shè)計(jì) 、量反應(yīng)的團(tuán)體序貫設(shè)計(jì)（group sequential design）,58,PPT學(xué)習(xí)交流,1.質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)的序貫設(shè)計(jì) 質(zhì)反應(yīng)指觀察指標(biāo)僅取兩個(gè)數(shù)值，如存活、死亡，有效、無(wú)效，有反應(yīng)、無(wú)反應(yīng)等。 例 設(shè)A為某鎮(zhèn)咳藥物，B為安慰劑，患者先后接受A、B兩藥，然后評(píng)定鎮(zhèn)咳效果。序貫設(shè)計(jì)的方法如下。 參數(shù)設(shè)定 H0：A=B=0.5（=0.05，雙側(cè)） H1：A=0.85（或0.15）（=0.05）,59,PPT學(xué)習(xí)交流,根據(jù)設(shè)定的參數(shù)，作序貫設(shè)計(jì)圖，作圖的數(shù)據(jù)可從相應(yīng)的數(shù)表中查出。 對(duì)受試者逐一進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)受試者的試驗(yàn)結(jié)果只有三種可能： （1）A為優(yōu)，向右上方劃一45o斜線(xiàn)； （2）B為優(yōu)，向右下方劃一450斜線(xiàn)； （3）當(dāng)無(wú)法確定時(shí)，該結(jié)果不作記錄。 當(dāng)表示試驗(yàn)結(jié)果的連線(xiàn)觸及序貫設(shè)計(jì)圖上限時(shí)，AB，A藥優(yōu)于B藥；當(dāng)連線(xiàn)觸及序貫設(shè)計(jì)圖下限時(shí)，AB，A藥不如B藥；當(dāng)連線(xiàn)觸及序貫設(shè)計(jì)圖右側(cè)端線(xiàn)時(shí)，接受H0。全部試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。,60,PPT學(xué)習(xí)交流