1、胰島素的分類及使用技巧,四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院.四川省 人民醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科 陳 平,主要內(nèi)容,糖尿病的病理生理特點(diǎn) 胰島素的分類 胰島素的使用技巧 胰島素的起始治療 胰島素的強(qiáng)化治療 低血糖的預(yù)防與處理,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,餐后高血糖加速細(xì)胞功能衰

2、竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,細(xì)胞功能(%),診斷后年數(shù),UKPDS,2型糖尿病發(fā)病機(jī)理： 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷,胰島素 敏感性,胰島素分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝受損 正常糖代謝,2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制一書(shū)的第

3、22章，131156頁(yè)。）,2型糖尿病高血糖的治療流程,HbA1c,7%,.,胰島素補(bǔ)充治療,胰島素替代治療,胰島素治療的適應(yīng)癥,經(jīng)生活方式干預(yù)和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者 2型糖尿病合并急性并發(fā)癥、嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥 對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療,胰島素的分類,胰島素的分類,胰島素的分類,人胰島素和人胰島素類似物的區(qū)別,臨床試驗(yàn)證明：胰島素類似物與人胰島素相比，控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性方面，胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。,胰島素的使用技巧,-胰島素的起始治療,胰島素的起始治療適用人群,T1DM患者在發(fā)病時(shí)就需要胰島素治療，而且需要終

4、生胰島素替代治療維持生命。 與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者，把胰島素作為一線治療藥物。 T2DM患者經(jīng)過(guò)較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c仍7.0%時(shí)，就可考慮啟動(dòng)胰島素治療。 在糖尿病病程中（包括新診斷的T2DM患者），出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的體重下降是，應(yīng)該盡早使用胰島素治療。,胰島素起始治療-基礎(chǔ)胰島素,B L S HS B,NPH,夜間,MEALS,口服藥,早中晚,胰島素起始治療-基礎(chǔ)胰島素,夜間,B L S HS B,MEALS,甘精胰島素,口服藥,早中晚,胰島素起始治療-基礎(chǔ)胰島素,口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素 一般睡前注射中效或長(zhǎng)效胰島素，起始劑量為0.2U/kg體重。根據(jù)患者

5、FPG調(diào)整胰島素用量，通常3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)1-4個(gè)單位直至FPG達(dá)標(biāo)。 FPG滿意后，聯(lián)合口服降糖藥，改善餐后血糖。 僅使用基礎(chǔ)胰島素時(shí)，不必停用胰島素促泌劑。,空腹血糖在糖尿病治療中的重要性,空腹血糖可以預(yù)測(cè)餐后血糖的升幅 降低空腹高血糖有效降低整體24小時(shí)血糖譜 A1C越高，空腹血糖占整體血糖的比重越大 空腹血糖是推動(dòng)治療達(dá)標(biāo) A1C7%的核心 空腹血糖正?；莻€(gè)體化治療的先決條件,Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. Galloway JA et al, Horm Metab Res. 1994,26(12):591-

6、8 Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. Skyler JS et al. Mosby 1998:108-116,時(shí)間(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血漿葡萄糖(mg/dL),2型糖尿病患者 （未治療）,正常,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,20,15,10,5,0,血漿葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”,2型糖尿病患者 （來(lái)得時(shí)治療后）,降低空腹血糖有效降低 24小時(shí)整體血糖 即使餐后血糖相對(duì)于基礎(chǔ)血糖的升高值不變，但其絕對(duì)值隨著基礎(chǔ)血 糖的下降而下降。來(lái)得時(shí)降低空腹

7、血糖,進(jìn)而降餐后血糖,空腹血糖在糖尿病治療中的重要性,黎明現(xiàn)象和蘇木杰現(xiàn)象,空腹高血糖的原因,降低空腹血糖的措施,避免低血糖反應(yīng)，增加夜間藥物的作用， 減少晚餐中過(guò)多的脂肪攝入 基礎(chǔ)胰島素是很好的選擇。 理想的基礎(chǔ)胰島素具有以下特點(diǎn)： 平穩(wěn)、無(wú)峰值，持續(xù)作用24h 能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌 有效控制空腹血糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)少,聯(lián)合胰島素治療-2型糖尿病治療指南,繼續(xù)使用口服降糖藥物 晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素 初始劑量為0.2 units/kg 監(jiān)測(cè)血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個(gè)體化),來(lái)得時(shí)（甘精胰島素）的分子結(jié)構(gòu),1. Lan

8、tus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 鏈,B 鏈,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B鏈的C端加了兩個(gè)精氨酸 因此稱為“甘精胰島素”,第一個(gè)真正的基礎(chǔ)胰島素,來(lái)得時(shí)獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)的意義,分子結(jié)構(gòu)的改變使來(lái)得時(shí)的等電點(diǎn)趨向中性。 在微酸的環(huán)境成溶液狀態(tài)澄清溶液 在 Ph中性環(huán)境形成細(xì)微顆粒 ，顆粒緩慢溶解、釋放 分子結(jié)構(gòu)的改變?cè)黾恿艘葝u素六聚體的穩(wěn)定性，六聚體分解為二聚體和單體的時(shí)間延長(zhǎng).,

9、注射一次能真正作用24小時(shí),來(lái)得時(shí)緩慢釋放的機(jī)制,澄清溶液 (pH 4.0)注射入皮下 皮下(pH 7.4)注射后形成 細(xì)微顆粒析出 細(xì)微顆粒緩慢溶解、釋放 六聚體緩慢逐漸分解為單體 作用時(shí)間持久達(dá)24小時(shí),更好的模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌，真正作用24小時(shí)，平穩(wěn)無(wú)峰的基礎(chǔ)胰島素類似物,Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148. Francesca Porcellati, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 2447-2452.,在20名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲交叉研究，通過(guò)24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，

10、比較甘精胰島素或NPH的PK/PD,來(lái)得時(shí)更符合指南推薦的理想基礎(chǔ)胰島素,在24名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、交叉研究，患者分別接受甘精胰島素或地特胰島素治療兩周后，進(jìn)行24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)比較兩者的PK/PD。,來(lái)得時(shí)的適應(yīng)癥,適應(yīng)癥 需要胰島素治療的糖尿?。ò?型和2型） 使用方案推薦 1型糖尿病 來(lái)得時(shí)與餐時(shí)胰島素合用 2型糖尿病 單用來(lái)得時(shí) 來(lái)得時(shí)與口服藥物合用 來(lái)得時(shí)與餐時(shí)胰島素合用,Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,來(lái)得時(shí)簡(jiǎn)單的起始方案,原先口服降糖藥,原先N

11、PH Qd,原先NPH Bid,預(yù)混胰島素,來(lái)得時(shí)簡(jiǎn)單的劑量調(diào)整方案（123方案）,起始劑量,3天, 2 U,3天,3天,3天,3天, 2 U, 2 U, 2 U, 2 U,首先鎖定空腹血糖 目標(biāo)：FBG100mg/dl（5.6mmol/L）,Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 2001,FBG到100mg/dl（5.6mmol/L） 每次增加2個(gè)單位 每3天一次,如果連續(xù)3天FBG100mg/dl, 劑量增加 2U,時(shí)間,劑量(U/天),*如果連續(xù)3天FBG180mg/dl, 劑量增加 4U,胰島素起始治療-預(yù)混胰島素(1),胰島素起始治療

12、-預(yù)混胰島素(2),0,20,40,60,6,10,14,18,22,2,6 hrs,胰島素劑量和進(jìn)餐時(shí)間,38U,10U,Insulin conc. (mU/L),復(fù)雜、不符合生理模式的治療方案！,餐后高血糖,兩餐間低血糖,預(yù)混胰島素作用曲線,夜間低血糖,胰島素的補(bǔ)充治療-預(yù)混胰島素使用方法,起始劑量為0.4-0.6U/kg體重/日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4個(gè)單位，直至血糖達(dá)標(biāo)。 1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素2-3次/天注射。,胰島素的

13、使用技巧,-胰島素的強(qiáng)化治療,胰島素的強(qiáng)化治療,多次皮下注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日三次預(yù)混胰島素類似物 持續(xù)皮下輸注（CSII）胰島素泵,胰島素的強(qiáng)化治療適用人群,1.多次皮下注射：適用于在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)充分的劑量調(diào)整，血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖的患者。 2.CSII：1型糖尿??；計(jì)劃受孕或已孕的糖尿病婦女；需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者。,胰島素的強(qiáng)化治療-每日多次（1）,早,中,晚,夜間,R,NPH,R,R, B L S HS B,MEALS,R:優(yōu)泌林R,諾和靈R; NPH:優(yōu)泌林NPH諾和靈N,胰島素的強(qiáng)化治療-每日多次（2）,早,中,晚,夜間,超短,中效,超短

14、,超短, B L S HS B,MEALS,中效,超短:優(yōu)泌樂(lè),諾和銳；中效: 優(yōu)泌林NPH，諾和靈N,胰島素的強(qiáng)化治療-每日多次（3）,早,中,晚,夜間,超短,甘精胰島素,超短,超短, B L S HS B,MEALS,超短: 優(yōu)泌樂(lè),諾和銳,胰島素的強(qiáng)化治療-CSII持續(xù)皮下胰島素輸注,基礎(chǔ)給藥,Pancreas Delivery,餐前峰值,胰島素強(qiáng)化治療注意點(diǎn),如果存在胰島素抵抗如何處理？ 固定相對(duì)合理的日劑量后，血糖仍然不滿意 a)胰島素增敏劑 二甲雙胍INS：控制體重上升，減少INS用量 噻唑烷二酮類 b)a-糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS 藥物分餐作用，減少胰島素用量 對(duì)脆性糖尿病，血糖波

15、動(dòng)較大很好 在老年人，胰島素用量稍大時(shí)減少下餐前低血糖 c)強(qiáng)調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運(yùn)動(dòng)時(shí)間,胰島素的使用技巧-低血糖的預(yù)防與處理,發(fā)抖,出虛汗,心跳加快,頭暈想睡,焦慮不安,饑餓,情緒不穩(wěn),頭疼,四肢無(wú)力,視覺(jué)模糊,低血糖的臨床表現(xiàn),糖尿病患者血糖3.9mmol/L為低血糖,老年患者發(fā)生低血糖時(shí)?？杀憩F(xiàn)為行為異?；蚱渌堑湫桶Y狀,低血糖的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素,內(nèi)源性胰島素缺乏，意味著胰高糖素反應(yīng)的缺乏 低血糖和/或未察覺(jué)低血糖的歷史 腎功能不全（空腹40%作用） 睡眠狀態(tài)增加胰島素敏感性 積極強(qiáng)化血糖控制 胰島素或胰島素促分泌劑過(guò)量或使用不當(dāng) 未按時(shí)進(jìn)食，或進(jìn)食過(guò)少 近期中等至激烈的運(yùn)動(dòng)，增加葡萄糖的利用 酒精攝入過(guò)多后減少內(nèi)源性葡萄糖生成 胰島代償期（新發(fā)和早期糖尿?。?嚴(yán)重低血糖的預(yù)防,糖尿病教育（如