1、第十一章 抗高血壓藥,第十一章 抗高血壓藥,學(xué)習(xí)目標(biāo) 1、掌握利尿藥、鈣通道阻斷藥、受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷藥的降壓機制、作用特點、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 2、理解中樞性降壓藥、其他腎上腺素受體阻斷藥、血管擴(kuò)張藥的作用特點和臨床應(yīng)用?？垢哐獕核幍膽?yīng)用意義和用藥原則 3、了解去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥和神經(jīng)節(jié)阻斷藥的應(yīng)用,第十一章 抗高血壓藥,世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟規(guī)定：18歲以上成人未應(yīng)用降壓藥者的血壓 140/90mmHg (18.7/12.0kPa)者為高血壓。 高血壓是動脈血壓持續(xù)升高的臨床癥候群，分為 1.原發(fā)性高血壓(高血壓病)：占90以上 2.繼發(fā)

2、性高血壓 (癥狀性高血壓)：占不足10% 根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度，可分為輕、中、重度或1、2、3級高血壓病（見后表）。,血壓水平的判斷和定義,分 類 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 理想血壓 120 80 正常血壓 130 85 正常高值 130139 8589 1級高血壓（輕） 140159 9099 臨界高血壓 140149 9094 2級高血壓（中） 110179 100109 3級高血壓（重） 180 110 單純收縮期高血壓 140 90 臨界收縮期高血壓 140149 90,第十一章 抗高血壓藥,外周血管阻力 BP維持依賴于 心輸出量 血容量 降低外

3、周阻力 抗高血壓藥 減少心輸出量,主要因素,第十一章 抗高血壓藥,抗高血壓藥是能降低動脈血壓的藥物。 合理應(yīng)用抗高血壓藥，不僅能控制血壓，推遲動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，并能減少腦、心、腎等并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率，延長壽命。 若能配合綜合治療，如控制體重、低鹽飲食、限制飲酒、適當(dāng)?shù)倪\動、鍛煉等，會取得更好的效果。,第1節(jié) 抗高血壓藥物分類,抗高血壓藥根據(jù)其作用部位 (見下圖)及作用機制，分為常用降壓藥和其他降壓藥兩大類： 一、常用降壓藥 1、利尿降壓藥：氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺等。 2、受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾等。 3、鈣通道阻滯藥：硝苯地平、氨氯地平等。 4、影響血管緊張素形成和血管

4、緊張素受體阻斷藥 (1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等。 (2) AT1受體阻斷藥：氯沙坦、纈沙坦等。 二、其他降壓藥 1、交感神經(jīng)抑制藥,第1節(jié) 抗高血壓藥物分類,（1）中樞交感神經(jīng)抑制藥：可樂定、甲基多巴等。 （2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明、樟磺咪吩等。 （3）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利血平等 （4）腎上腺素受體阻斷藥: 受體阻斷藥：哌唑嗪、多沙唑嗪等。 和 受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛等。 2、血管舒張藥 （1）直接舒張血管藥，肼屈嗪、硝普鈉等。 （2）鉀通道開放藥，米諾地爾、二氮嗪等。,抗高血壓藥物的作用部位,利尿藥,（受體）,心,第2節(jié) 常用高血壓藥,（一）利尿降壓

5、藥 有“基礎(chǔ)降壓藥”之稱,價廉,療效確切,噻嗪類最常用。 氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 降壓作用特點： 1.降壓作用溫和、持久，無耐受性,限鹽加強降壓效果。 2.單用治療輕度高血壓，與其他藥合用治療中、重度高血壓。 3.目前推薦小劑量(6.2512.5mg/次,2次/日)使用。,（一）利尿降壓藥,降壓作用機制：利尿，減少血容量（初期）； 動脈血管細(xì)胞內(nèi)低鈉，經(jīng)Na-Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，并誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)（長期）。 注意事項：長期大劑量應(yīng)用可引起代謝紊亂，造成低血鉀、高血糖，血中總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇含量升高。不宜用于糖尿病、高脂血癥

6、和痛風(fēng)病人。,（二）受體阻斷藥 所有的受體阻斷藥均有不同程度的降壓效果，其降壓作用機制包括： 1.阻斷心臟1受體,降低心肌收縮力及心輸出量; 2.阻斷腎臟的1受體,使腎素分泌減少; 3.阻斷突觸前膜2 受體，抑制正反饋調(diào)節(jié)，減少去甲腎上腺素的分泌; 4.在中樞水平,降低外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性。,（二）受體阻斷藥,普萘洛爾(proprano1o1,心得安) 特點: 1.為非選擇性受體阻斷藥。 2.口服生物利用度個體差異大(可達(dá)20倍), 應(yīng)從小劑量起給藥,逐漸增量。 3.降壓強度相似于噻嗪類,與利尿藥合用 對多數(shù)患者都有效。起效緩慢,不引起體位性 低血壓,長期用藥不易產(chǎn)生耐受性。,（二）受體阻斷

7、藥,臨床應(yīng)用：常用于原發(fā)性高血壓,可單獨使用,也可與其他藥物合用,對青年型交感神經(jīng)張力高、心輸出量高和腎素高的患者最好。 不良反應(yīng)：乏力、頭暈、失眠、心動過緩、低血壓等，還可引起四肢發(fā)冷甚至出現(xiàn)雷諾癥狀等。長期用藥突然停藥可出現(xiàn)“停藥綜合征”，甚至誘發(fā)猝死。 禁忌證：嚴(yán)重左室功能不全、支哮、末梢血管疾患、竇性心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯等。,（三）鈣通道阻滯藥( calcium channel blockers，CCB),分類：CCB按發(fā)明應(yīng)用的年代，可分為 第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，為傳統(tǒng)的藥物。 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平等，為二氫吡啶類血管高選擇性藥物。 第三代：拉

8、西地平、氨氯地平等，半衰期長，作用持久。,鈣通道阻滯藥( CCB) 作用特點: 1. 阻滯L-型鈣通道，使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，致小動脈平滑肌松弛，外周阻力降低，血壓下降。 2.硝苯地平（短效制劑）擴(kuò)張血管，能反射性激活交感神經(jīng)活性而使心率加快。 3.在降壓的同時不降低心、腦、腎等重要器官的血流量，還能改善腎血流量，對高血壓伴有糖尿病患者及實質(zhì)性腎病者有利。,4.抑制血小板聚集、增加紅細(xì)胞變形能力和降低血粘滯度等作用，從而改善組織血流。 5.抗心血管重構(gòu),對缺血性心肌發(fā)揮保護(hù)作用 長期應(yīng)用能改善其順應(yīng)性，有利于預(yù)后。 6.不引起脂質(zhì)、糖耐量的改變，不引起水鈉潴留。,鈣通道阻滯藥( CCB),硝苯地平(

9、nifedipine，心痛定),臨床應(yīng)用：對輕、中、重度高血壓均有降壓作用，可與利尿劑、受體阻斷藥合用，亦適用于合并有心絞痛或腎臟疾病、糖尿病、哮喘、雷諾氏病、高脂血癥及惡性高血壓患者。目前多推薦緩釋片劑（拜心通），以減輕迅速降壓引起的反射性交感神經(jīng)活性增加。,氨氯地平（amlodipine，絡(luò)活喜),臨床應(yīng)用：作用與硝苯地平相似，但降壓作用較硝苯地平平緩，半衰期長達(dá)4050小時，持續(xù)時間較硝苯地平顯著延長。每日口服1次，具有抗動脈粥樣硬化作用。高血壓伴有左室肥厚者不作為首選藥。,鈣通道阻滯藥（CCB)不良反應(yīng),引起毛細(xì)血管血流的不平衡導(dǎo)致外周組織水腫，（硝苯地平維拉帕米地爾硫卓）可出現(xiàn)頭痛、

10、顏面潮紅、心悸、踝部水腫，眩暈、乏力等。還可導(dǎo)致水鈉潴留，合用利尿藥可以減輕。維拉帕米還可引起心動過緩，加重支氣管哮喘和心力衰竭等。,（四）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素受體拮抗藥 血管緊張素（angiotensin ,Ang ）可使全身小動脈及靜脈收縮，促進(jìn)血管平滑肌及心肌細(xì)胞的生長與增生，促進(jìn)膠元纖維的合成，因此從循環(huán)及組織水平干預(yù)RAS是治療高血壓的重點之一。 目前臨床應(yīng)用的藥物主要是從抑制Ang 轉(zhuǎn)化酶和阻斷Ang 受體（AT1受體）二方面對RAS進(jìn)行干預(yù)。,1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI) ACEI類藥物的分類： 按化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可分為三類 含巰基類：卡托普利； 含羧基類：

11、依那普利、雷米普利； 含磷?；悾焊Ｐ疗绽?。,卡托普利（captopril,開搏通) 【藥理作用及作用機制】 一、抑制循環(huán)組織的ACE 高度選擇性抑制AngI轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng,從而： （1）擴(kuò)張血管，降低血壓； （2）減少醛固酮所致鈉水潴留； （3）降低交感神經(jīng)興奮性。,二、 抑制心血管局部組織的ACE 局部組織中的ACE對ACEI更敏感，作用更持久，還能抑制并逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)，防止左心室肥厚，改善血管順應(yīng)性，防止動脈硬化。這一作用對改善病人預(yù)后，提高生存率意義重大。,三、抑制緩激肽降解 ACE又是激肽酶，抑制ACE可使使緩激肽降解減少, 緩解肽可激動B2受體，繼而促進(jìn)NO和前列腺素(PGI2

12、)釋放，從而加強擴(kuò)張血管和降低血壓的作用。,【臨床應(yīng)用】 1.適用于各種類型及不同程度和年齡的高血壓；單用無效時加用利尿劑或其他藥，療效增加。 特點：1）不引起反射性心率加快，能增加腎血流量；2）長期用藥不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙，增加機體對胰島素的敏感性；3）不易產(chǎn)生耐受性；4）減輕并逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，提高病人生活質(zhì)量，降低病死率。 2.治療CHF的核心藥物 3.防治糖尿病性腎病及其他腎病,動脈粥樣硬化、心肌缺血等。,【不良反應(yīng)】 一般發(fā)生率較低，病人耐受良好。 常見（1）首劑低血壓（應(yīng)從小劑量開始） （2）劇烈干咳 此反應(yīng)可能與緩激肽、P物質(zhì)及(或)前列腺素在肺內(nèi)蓄積有關(guān)。 （3）高血鉀

13、 見于伴有腎功不全或服用保鉀利尿藥、補鉀及受體阻斷藥的患者。,（4）影響胎兒發(fā)育，甚至胎兒死亡。可能與低血壓有關(guān)，故妊娠禁忌。 （5）其他：皮疹、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫;味覺異常（卡托普利）蛋白尿、白細(xì)胞減少。 禁忌證：雙側(cè)腎動脈狹窄，孤獨腎、孕婦、高血鉀患者。,2、血管緊張素受體阻斷藥 （AT1受體拮抗劑） 由于其對Ang 受體的特異性阻斷，避免了ACEI的某些不良反應(yīng); 另外ACEI對組織中AngI經(jīng)糜酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng 無影響（血管有70%的Ang 為糜酶（chymase)催化形成）。,氯沙坦 (losartan) 第一個強效的選擇性AT1受體可逆性阻斷藥 【藥理作用】 一、阻斷AT1受

14、體，阻斷Ang 介導(dǎo)的血管收縮,降低外周阻力; 降壓、減少鈉水潴留并抗心血管重構(gòu); 二、降低中樞和外周交感神經(jīng)活性; 三、大劑量降低血漿尿酸水平（氯沙坦獨有）。,【臨床應(yīng)用】 1.治療高血壓 :可單用或聯(lián)用 2.改善左心室肥厚 應(yīng)用氯沙坦后有利于緩解心肌肥厚。 3.治疔充血性心力衰竭 可降低心臟后負(fù)荷，增加心輸出量。,【不良反應(yīng)】 1、 偶有頭暈和與劑量有關(guān)的體位性低血壓（血漿腎素水平高者易發(fā)生）。 2.在伴有腎臟疾病和應(yīng)用保鉀作用藥物者可出現(xiàn)高鉀血癥。 3.禁用于妊娠患者，因胎兒從4個月起腎臟的灌注依賴于RAS的發(fā)育，應(yīng)用氯沙坦會引起胎兒損傷或死亡。,纈沙坦(valsartan,代文) 1.

15、在人體組織中的受體親和力要比氯沙坦強5倍; 2.原藥發(fā)揮作用，無需肝臟代謝; 3.降壓作用具有良好的量效依賴關(guān)系，明顯優(yōu)于氯沙坦，劑量增加，治疔時間延長，降壓效果越明顯; 4.臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)同氯沙坦。,第3節(jié) 其他抗高血壓藥,1. 中樞交感神經(jīng)抑制藥 控制血管舒縮的中樞抑制性神經(jīng)元具有咪唑啉I1-受體和腎上腺素2受體，可被可樂定、甲基多巴激活，從而向外周交感神經(jīng)發(fā)出沖動減少，引起血管舒張、血壓下降和心率減慢等。 中樞性抗高血壓藥還可激動外周突觸前膜的2受體，使去甲腎上腺素釋放減少，則血管舒張，血壓下降。,可樂定 (clonidine，氯壓定) 一、藥理作用及機制 1.作用（1）舒張小A；

16、（2）減弱心功能； （3）抑制胃腸蠕動和分泌。 2.機制： （1）激動咪唑啉I1-受體和中樞的2 受體，使外周交感神經(jīng)活動降低； （2）激動中樞的2受體可引起鎮(zhèn)靜； （3）激動腦阿片受體，可產(chǎn)生降壓和治療阿片類藥物的戒斷癥狀。,二、臨床應(yīng)用 1.治療中度高血壓，通常在應(yīng)用其他降壓藥無效時使用。 2.更適用于合并潰瘍病的高血壓患者。 3.用于控制嗎啡類藥物的戒斷癥狀。,三、不良反應(yīng) （1）常見嗜睡、口干等中樞抑制作用； （2）出現(xiàn)性功能障礙、直立性低血壓、心動過緩； （3）久用致水鈉潴留而減弱降壓作用，合用利尿藥可避免。 久用突然停藥可出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如血壓驟升、心悸、出汗等，可用受體

17、阻斷藥酚妥拉明或再用可樂定治療。 注：禁用（1）CNS處于抑制狀態(tài)的病人； （2）需高度集中注意力的工作者。,2. 去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥 利血平（reserpine，蛇根堿） 作用較弱、緩慢、溫和、持久；增加劑量，降壓效應(yīng)并不進(jìn)一步增加。降壓機制與去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢囊泡遞質(zhì)耗竭有關(guān)，使交感神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，血壓下降。 常用復(fù)方制劑（或合用利尿劑）治療輕、中度高血壓。長期單用易引起抑郁癥、胃潰瘍等不良反應(yīng)。,3.其他腎上腺素受體阻斷藥 （1）1受體阻斷藥 哌唑嗪 (prazosin) 藥理作用：對血管平滑肌突觸后膜1受體可選擇性阻斷；能舒張小動脈、靜脈血管平滑肌，降低外周阻力而降壓。 特

18、點：1無反射性心率加快的副作用； 2長期應(yīng)用能改善脂質(zhì)代謝。（降低總膽固醇、甘油三酯、LDL-C，增高HDL-C）,臨床應(yīng)用：輕、中度高血壓和伴有腎功能不全的高血壓；重度高血壓與受體阻斷藥、利尿劑合用。 不良反應(yīng)：部分患者有“首劑效應(yīng)”即癥狀性體位性低血壓（首次減半量0.5mg，睡前服用，給藥前一天停用利尿劑可避免）。尚有眩暈、乏力、口干等。,特拉唑嗪（terazosin)：t1/2長，生物利用度高，每日給藥僅1次，無首劑現(xiàn)象，對脂類代謝和胰島素敏感性增強有正效應(yīng)，且可緩解前列腺肥大癥狀。 多沙唑嗪（doxazosin): t1/2長達(dá)22h，無首劑現(xiàn)象，可用于伴有糖尿病及有前列腺肥大的老年高

19、血壓病人。,（2)和受體阻斷藥 拉貝洛爾 (labetalo1，柳胺芐心定) 1.對 1和1 、 2受體均有競爭性阻斷作 用，阻斷 受體的作用較受體強； 2.能減慢心率，減少心輸出量； 3.降壓作用溫和，適用于治療各型高血壓； 4.對脂質(zhì)代謝無影響。 5.主要用于中度和重度高血壓,其他降壓藥無效 的高血壓，靜注可治療高血壓危象。,4. 血管舒張藥 （1）直接舒張血管藥 肼屈嗪 (hydralaz;ne，肼苯噠嗪) 1）藥理作用： 直接擴(kuò)張小動脈降壓，可反射性增加心率和心輸量，提高血漿腎素活性，引起水鈉潴留,心絞痛的病人忌用。 2）作用機制：未完全闡明，,3）常與受體阻斷藥、利尿藥合用，治疔中、

20、重度高血壓。 4）不良反應(yīng)及注意事項 長期應(yīng)用可致水鈉潴留，體重增加、四肢浮腫及充血性心衰的發(fā)展 ; 大劑量應(yīng)用 (400mg/日以上)可引起紅斑狼瘡綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。妊娠早期婦女禁用。,硝普鈉（sodium nitroprusside) 藥理作用：直接舒張小動脈和小靜脈而降壓。 特點：1.起效迅速, 停藥后5分鐘血壓又回升; 2.可通過調(diào)整滴速, 形成控制性血壓。 3.能降低心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧 應(yīng)用：1.高血壓危象； 2.心肌梗死和CHF 3. 外科麻醉手術(shù)時的控制性低血壓。,（1）直接舒張血管藥,用藥注意事項： 1.藥物對光敏感，靜滴應(yīng)新鮮配制，避光 使用。 2.長期使用（靜滴超過24小時以上）可致 血中硫氰化物蓄積，可致中毒。尤其在肝功 能損害的病人。 3.滴速過快可引起過度降壓。,（2）鉀通道開放劑,米諾地爾（minoxidil,長壓定) 可使鉀通道開放，鉀外流增多，細(xì)胞膜超極化，膜興奮性降低，Ca2+內(nèi)流減少，血管平滑肌舒張，血