1、上市后藥品再評價(jià),上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 杜文民,反應(yīng)停事件,上個(gè)世紀(jì)60年代 12000多例海豹畸形胎兒 促進(jìn)1968年建立WHO國際藥物監(jiān)測合作中心,近年來藥物安全性重大事件,康泰克事件-（苯丙醇胺，PPA ） 拜斯停事件-（西立伐他汀，吉非羅齊） 龍膽瀉肝丸-（關(guān)木通） 加替沙星-血糖不穩(wěn),藥物安全性重大信息,2004-12-9,CHMP-帕羅西汀與SSRI 2004-12，COX-2抑制劑與心血管事件塞來昔布（，西樂葆）和羅非昔布(萬洛) 2005-1-25，諾華公司發(fā)出通告停止服用甲硫噠嗪Melleril (thioridazine) 2005-1-27，甲氟喹寧 Mefloqu

2、ine 羅格列酮 尼美舒利、西布曲明,本世紀(jì)我國嚴(yán)重藥害事件的啟示,康泰克事件,1、危機(jī)前的狀況天津中美史克的康泰克自二十世紀(jì)九十年代初進(jìn)入中國市場以來成功占據(jù)了感冒藥市場40%份額，成為感冒藥市場龍頭老大，1999年銷售額達(dá)到7億元。,2、危機(jī)初現(xiàn)康泰克和其他一些感冒藥中含有PPA成分，起收縮血管作用，可以緩解鼻塞、留鼻涕等感冒癥狀，同時(shí)因?yàn)樗幸种剖秤墓πВ趪庖脖粡V泛用于減肥藥成分。美國耶魯大學(xué)的一個(gè)醫(yī)學(xué)研究小組經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)：過量服用PPA會使患者血壓升高、腎功能衰竭、心律紊亂，嚴(yán)重的可能導(dǎo)致因中風(fēng)、心臟病而喪生。該小組向FDA（美國藥品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建議。,3

3、、危機(jī)降臨2年月，部分媒體報(bào)道了國外關(guān)于的消息，康泰克與PPA成為媒體和公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。中國政府出于謹(jǐn)慎考慮，決定暫停含PPA成分藥物的使用和銷售。 年月日，中美史克公司接到天津市衛(wèi)生局傳真，要求立即暫停制售含成分的藥物，康泰克和康得兩種藥并列政府禁止令榜首。于是，一場關(guān)系康泰克生產(chǎn)廠家中美史克企業(yè)形象及其產(chǎn)品市場命運(yùn)的危機(jī)降臨了。,收獲,剛剛成立的藥品監(jiān)督管理局 藥品不良反應(yīng),不足,巨大損失 社會混亂,龍膽瀉肝丸事件,龍膽瀉肝丸事件起源于20世紀(jì)90年代初。在比利時(shí)，1990年、1992年有100多人服用減肥藥一年后，數(shù)十名減肥者被查出腎臟受到損傷，研究認(rèn)為是減肥藥中關(guān)木通所含馬兜鈴酸所導(dǎo)致

4、。1998年，英國報(bào)告兩例服用含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰。2002年6月，美國食品藥品管理局宣布禁售70多種含馬兜鈴酸的龍膽瀉肝丸等中成藥。,北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科1998年10月收治了第一例馬兜鈴酸腎病病人，現(xiàn)已有100多例此類患者，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦多次有此類病例報(bào)告。因此，北京多家醫(yī)院腎內(nèi)科大夫提請患者慎用龍膽瀉肝丸。醫(yī)生們認(rèn)為，龍膽瀉肝丸導(dǎo)致尿毒癥的原因是，藥中的關(guān)木通成分含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病。,收益,中藥也有不良反應(yīng) 及時(shí)糾正品種混淆 社會進(jìn)一步重視不良反應(yīng),不足,導(dǎo)致集體訴訟 社會質(zhì)疑監(jiān)管,“愛諾華”,5名日本患者因服

5、用法國產(chǎn)Arava死亡引起全球關(guān)注，為此藥監(jiān)提醒：慎用國產(chǎn)“愛若華” 1月28日，法國最大的制藥公司安萬特承認(rèn)，其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥品Arava在日本投放4個(gè)月后，已有5名患者因服用這種藥而死亡，此事已引起全球普遍關(guān)注。,收獲,沒有受到停止使用處理 大量上市后資料,不足,沒有預(yù)警機(jī)制 造成一定混亂,齊二藥事件,2006年5月，中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院發(fā)生使用齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液引致15人急性腎功能衰竭并有13人死亡的嚴(yán)重藥害事件（下簡稱齊二藥事件），一時(shí)中外震驚,經(jīng)藥品檢驗(yàn)部門檢驗(yàn)查明，這些問題藥品中含有毒有害物質(zhì)二甘醇。經(jīng)衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局組織醫(yī)學(xué)專家論證，二

6、甘醇是導(dǎo)致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在中山三院共有65名患者曾使用過這批含二甘醇的亮菌甲素注射液，經(jīng)衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳、中山大學(xué)和中山三院組織醫(yī)學(xué)專家鑒定，確認(rèn)有13名死亡者與亮菌甲素注射液有關(guān)聯(lián)性，該藥導(dǎo)致?lián)p害的仍在世的患者2名，其余50名患者的死亡或損害與亮菌甲素注射液無關(guān)聯(lián)性或者未出現(xiàn)損害。,最終查明，齊二藥廠原輔料采購、質(zhì)量檢驗(yàn)工序管理不善，相關(guān)主管人員和工序責(zé)任人違反有關(guān)藥品采購及質(zhì)量檢驗(yàn)的管理規(guī)定，購進(jìn)了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，是最終導(dǎo)致事件發(fā)生的原因所在。,經(jīng)過長達(dá)半年的緊張?zhí)幹?，省政府協(xié)調(diào)小組于12月8日召開會議，提出政府層面對齊二藥事件的

7、處理工作已基本結(jié)束，應(yīng)充分尊重當(dāng)事人訴訟的權(quán)利，由司法部門接力處理,成功處理的原因探討,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)及時(shí)收集信息并正確處理是基礎(chǔ) 職能部門及時(shí)實(shí)施預(yù)警制度及時(shí)控制了事態(tài)，最大限度減少危害 政府成立齊二藥事件處理指揮機(jī)構(gòu)，全方位開展處理工作,不足,基礎(chǔ)法律的缺失 新聞發(fā)布機(jī)制有待進(jìn)一步建立 突發(fā)藥害事件的監(jiān)測工作有待進(jìn)一步加強(qiáng) 齊二藥事件的科學(xué)調(diào)查、總結(jié)工作沒有及時(shí)開展 賠償遙遙,欣弗事件,7月27日，青海省藥監(jiān)局上報(bào)給國家食品藥品監(jiān)督管理局的14例藥品反應(yīng)報(bào)告，像一根燃燒著的火柴慢慢伸向了“欣弗事件”的導(dǎo)火索。 青海省藥監(jiān)局在這份報(bào)告中稱：西寧市部分患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)

8、 的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名為欣弗)后，有14人出現(xiàn)了胸悶、心悸、腎區(qū)疼痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。 國家藥監(jiān)局對這份報(bào)告迅速作出反應(yīng)，接報(bào)后的第二天，3個(gè)專家組分赴青海省、安徽省進(jìn)行調(diào)查。,8月6日安徽省藥監(jiān)局召開的媒體通氣會上，安徽省藥監(jiān)局局長劉自林透露：欣弗所檢10個(gè)項(xiàng)目中9項(xiàng)目前未發(fā)現(xiàn)異常，均符合國家標(biāo)準(zhǔn)?！眲⒆粤终f，在藥品使用中，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性的控制。20年前在國外此類藥的不良反應(yīng)達(dá)到25%，這是需要慎重使用的藥品。 這句話讓安徽華源暫時(shí)松了一口氣,8月15日，一個(gè)應(yīng)該被安徽華源永遠(yuǎn)記住的日子。國家藥監(jiān)局正式對外公布了

9、“欣弗事件”的調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定的結(jié)論，正好與之前安徽華源工會主席駱華宇、生產(chǎn)車間主任袁海泉所透露的信息相吻合。,啟示,藥品仿制 最大限度壓低成本,收益,及時(shí)發(fā)現(xiàn)控制 及時(shí)發(fā)布原因,不足,制度缺陷 社會過度反應(yīng)，導(dǎo)致混亂 廠長自殺,藥品再評價(jià)的概念,根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等主要方面，對已批準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的療效（有效性）、不良反應(yīng)（安全性）、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)的評議和估計(jì)。 藥品上市后

10、的再評價(jià)，是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。,為何要對藥品進(jìn)行再評價(jià)？,上市前的臨床研究的局限性,FIVE TOO: 設(shè)計(jì) too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者- too middle 時(shí)間 too short,What we see is “Tip of the unreported iceberg”,露出的冰山,大部分藥理作用 A型不良反應(yīng),部分B型ADR 個(gè)體藥代動力學(xué)指標(biāo) 單純適應(yīng)癥的藥效,水下的冰山,人群使用 人群療效 生命質(zhì)量 合并癥,并發(fā)癥 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 新適應(yīng)癥 新ADR,尤其C型 合并用藥 長期使用的效果及ADR.,Evaluation

11、 Principles,Wish,Causal association,Exposure,Event,Observational Studies,Evaluation: Double challenge,Observational Studies,Selection BiasObservation BiasConfounding,Limits,Evaluation: Double challenge,Bayesian approach,NEED FOR PRAGMATIC TRIALS?,NECESSARY DEVELOPMENT,Treatment Dissemination Populat

12、ion = Treated Population,Study Pop,?,Drug-Related Populations,Drug-Related Questions,Sick population,Physician target population,Eligible population,Study Population,Treatment target population,Treatment distribution population,ISSUES,PERSPECTIVES,臨床不合理用藥的嚴(yán)重性也決定必須進(jìn)行再評價(jià)工作,從長期療效、最佳適應(yīng)證和治療人群、最佳給藥方案、用藥指南

13、的制度等方面來看，對藥品進(jìn)行上市后的再評價(jià)也是必不可少的。 磺酰脲素-噻嗪類藥物 心得安-中國人的用量 克尿噻-適應(yīng)證,開展藥品再評價(jià)有何重要作用？,有利于為藥品監(jiān)督管理部門的政策制定與實(shí)施提供依據(jù)，提高藥品監(jiān)管科學(xué)水平。 有利于指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥。 有利于加快新藥審批。 有利于臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)的研究。 有利于鼓勵創(chuàng)新藥品的研究與開發(fā)。 有利于加強(qiáng)藥品市場管理。,國際藥品上市后再評價(jià)狀況,日本-再評價(jià)、再審查、不良反應(yīng)監(jiān)測 英國-綠卡制度、記錄聯(lián)結(jié) 美國-MEDWATCH項(xiàng)目、記錄聯(lián)結(jié) 澳大利亞-記錄應(yīng)用系統(tǒng) 新西蘭-IMMP項(xiàng)目,黃卡系統(tǒng) (Yellow card system )

14、,英國1964年由藥物安全委員會(The committee on the safety of medicine ，CSM )負(fù)責(zé)成立藥物不良反應(yīng)登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫呈報(bào)，此即“黃卡系統(tǒng)”。,藍(lán)卡系統(tǒng) (Blue card system),澳大利亞藥物評價(jià)委員會(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，對藥物的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)，1964年要求醫(yī)生報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng)，其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)”。,自發(fā)呈報(bào)的基本作用,自發(fā)呈報(bào)的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號。盡管呈報(bào)的ADR報(bào)告沒有詳盡

15、的因果關(guān)系判斷，但基于這樣一種假設(shè)：如果某藥品確實(shí)會產(chǎn)生某ADR，只要可疑即報(bào)，則在國家ADR中心或全球ADR中心必然會收到大量有關(guān)該藥物的該ADR的報(bào)告，當(dāng)報(bào)告累計(jì)多了到一定程度，則強(qiáng)烈提示該藥物會引起該ADR，其一一對應(yīng)之因果關(guān)系自然明了。,自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),自發(fā)呈報(bào)是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR報(bào)告表,王XX，男，69歲,優(yōu)點(diǎn)： 監(jiān)測范圍廣，參與人員多 不受時(shí)間、空間限制 是ADR的主要信息源,缺點(diǎn)： 自發(fā)呈報(bào)最大的缺陷是漏報(bào) 不能計(jì)算ADR的發(fā)生率 報(bào)告的隨意性易導(dǎo)致資料偏差 如：過度歸因（over-ascertainment） 低歸

16、因（under-ascertainment）,自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)缺點(diǎn),自發(fā)呈報(bào)在ADR監(jiān)測中的地位,自發(fā)呈報(bào)可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，形成假說，使藥物不良反應(yīng)得到早期警告；對于罕見ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報(bào)是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經(jīng)濟(jì)的方式，在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中占有極其重要的地位，在今后相當(dāng)長的時(shí)期里，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式，當(dāng)務(wù)之急是提高醫(yī)務(wù)人員對此的充分認(rèn)識和責(zé)任感。,醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng) (Hospital intensive monitoring),醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時(shí)間（數(shù)月或數(shù)年）、一定

17、的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用進(jìn)行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測，也可是?？菩约斜O(jiān)測。,醫(yī)院集中監(jiān)測的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn): 可計(jì)算ADR的發(fā)生率并探討其危險(xiǎn)因素 資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠 缺點(diǎn)： 數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性 費(fèi)用較高，其應(yīng)用受到一定限制,病例對照研究 (Case Control Studies),病例對照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對照組進(jìn)行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒有患那種疾病的人群（對照組）相比較，研究前者是否擁有假說因素的比例更

18、高。在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應(yīng)，假說因素則是可疑藥物?？梢伤幬锸窃诓±M的暴露率與對照組比較，如果兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義說明它們相關(guān)。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系，即是Herbst等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見且通常發(fā)生在50歲以上的婦女， 但是在1966-1967年 美國的 Vincent Memorial Hospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于1522歲的女性，因此引起了注意并進(jìn)行了病例對照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個(gè)病例選4個(gè)對照。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系,在收集資料時(shí)，考慮到

19、許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個(gè)病例中有7個(gè)母親在懷孕早期服用過己烯雌酚，而32例對照中無1例使用，檢驗(yàn)結(jié)果有非常顯著的差異性。另對懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己烯雌酚有關(guān)，而其他方面差異均無顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關(guān)系就明確了。,病例對照研究（己烯雌酚與陰道腺癌的相關(guān)性）,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! * b! *c! * d! =7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40! P=0.00

20、00004291,隊(duì)列研究 (Cohort Study),隊(duì)列研究是將樣本分為兩個(gè)組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進(jìn)行觀察，驗(yàn)證其結(jié)果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調(diào)查和回顧性調(diào)查，前者在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中較常用，前瞻性調(diào)查是從現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)起，對固定人群的觀察。 英國西米替丁的上市后監(jiān)測是個(gè)典型的例子。該藥1976年在英國上市，1978年開始進(jìn)行上市后監(jiān)測。,隊(duì)列研究 (Cohort Study),在英國4個(gè)地區(qū)共有9928個(gè)使用西米替丁病人和9351 個(gè)對照者的資料。大多數(shù)對象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對西米替丁不良反

21、應(yīng)概貌有所了解，又能對遲發(fā)性藥物不良反應(yīng)進(jìn)行研究。通過分析結(jié)果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認(rèn)為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,記錄聯(lián)接（Recorded linkage）,人的一生中，發(fā)生于個(gè)人的事件都有檔案并儲存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過這一獨(dú)特方式把各種信息聯(lián)接起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應(yīng)一種比較好的方法，計(jì)算機(jī)的應(yīng)用更有利于記錄聯(lián)接的實(shí)施。,（1）牛津記錄聯(lián)接研究 開始于1962年，參加的人群4萬多人，從1974年起，用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，通過分析，揭示許多藥物與疾病間的關(guān)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，以此形成假

22、說，為進(jìn)一步研究提供重要依據(jù)。,記錄聯(lián)接的典型實(shí)例,（2）處方事件監(jiān)測（Prescription event monitoring，PEM） 英國實(shí)行全民公費(fèi)醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計(jì)價(jià)局” (Prescription pricing authority，PPA)由PPA向藥房付款，同時(shí)PPA根據(jù)藥物安全小組（Drug surveillance research unit，DSRU）的要求，挑出有關(guān)的處方復(fù)印后交給DSRU儲存，如果在ADR報(bào)告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時(shí)，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查（綠卡），詢問病人用過該藥后的情況。 紅色報(bào)警卡（R

23、ed alert card）由DSRU發(fā)給開業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的或威脅生命的可疑ADR時(shí)，應(yīng)立即填表。,PEM的操作流程,新藥獲準(zhǔn)上市,通知PPA,挑出此藥的全部處方,用藥的病人及處方醫(yī)生的 詳細(xì)資料被送到DSRU,綠卡返回到DSRU,PEM在藥物不良反應(yīng)法監(jiān)測中的地位,在英國，PEM是上市后藥物監(jiān)測（PMS）的一重大進(jìn)展，是黃卡系統(tǒng)的有益補(bǔ)充，尤其是在1988年后，通過一系列改進(jìn)，使新藥首次處方的時(shí)間與收到綠卡的滯后時(shí)間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少，在今后相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)，PEM仍是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個(gè)歐盟成員國家。,最近，

24、有將處方事件監(jiān)測與醫(yī)院集中監(jiān)測優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測 (Comprehensive hospital drug monitoring )，也即住院病人的藥物不良反應(yīng)事件監(jiān)測 (Event monitoring of ADR in inpatients )，具有獨(dú)到之處，研究結(jié)果表明，所開發(fā)的事件監(jiān)測系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。,日本的再審查制度,再審查的對象 新藥、新的醫(yī)療用輔料、新的給藥途徑的藥品，再審查期為6年。 部分增加新作用的藥品、部分改變給藥劑量的藥品，再審查期為4年。 如果某藥品在有效成分、含

25、量、用法、用量、作用、效果等方面被認(rèn)為與新藥相同，而新藥是在前者再審查期間被批準(zhǔn)的，則新藥的再審查期為前者再審查期的剩余時(shí)間。,再審查的申請,自厚生大臣簽署的新藥生產(chǎn)許可批準(zhǔn)之日起的3個(gè)月內(nèi)，由新藥生產(chǎn)企業(yè)提出再審查在申請。申請書原則上經(jīng)過申請者住地(如果是法人.指主要事務(wù)所的所在地)的都道縣知事遞交。同時(shí)，應(yīng)附上有關(guān)資料，包括與被中請藥品批準(zhǔn)后使用結(jié)果有關(guān)的資料、批準(zhǔn)后得到的與藥物效果和安全性研究報(bào)告有關(guān)的資料以及厚生大臣認(rèn)為對再審查必要的其他資料。,再審查的實(shí)施,企業(yè)的某個(gè)新藥被批準(zhǔn)進(jìn)行再審查后，企業(yè)專職的藥品上市后監(jiān)測部門在一定時(shí)期內(nèi)。調(diào)查新藥實(shí)際應(yīng)用情況，收集該新藥的有效性和安全性情報(bào)

26、，經(jīng)過企業(yè)負(fù)責(zé)藥物情報(bào)的部門分析、評價(jià)，寫成調(diào)查報(bào)告，每年至少向厚生省藥務(wù)局安全科報(bào)告一次。用藥情況調(diào)查分兩種形式。一種是“文獻(xiàn)調(diào)查”，即收集國內(nèi)外有關(guān)該新藥的文獻(xiàn)報(bào)道。另一種是“使用效果調(diào)查”,再審查的判定標(biāo)準(zhǔn),拒絕批準(zhǔn)的情況有3種: 申請的藥品不認(rèn)為具有申請的作用效果時(shí); 由于其有害作用比其作用效果更為顯著，認(rèn)為被申請的藥品無作為藥品的使用價(jià)值時(shí); 被申請藥品的性狀或質(zhì)量在保健衛(wèi)生上明顯不適當(dāng)時(shí)。,結(jié)束再審查藥品的處置,第一類:存在藥事法第14條第2項(xiàng)(拒絕批準(zhǔn)事由)中任何一款的。 第二類:如果改變生產(chǎn)批準(zhǔn)事項(xiàng)的一些內(nèi)容，便不存在藥事法第14條第2項(xiàng)中任何一款的。 第三類:不存在藥事法第1

27、4條第2項(xiàng)各款中任何一款的。,根據(jù)再審查結(jié)果的處置,再審查結(jié)果為第一類的，吊銷生產(chǎn)許可證 再審查結(jié)果為第二類時(shí)，責(zé)令修改批準(zhǔn)事項(xiàng)，以適應(yīng)再審查結(jié)果。 截止1992年3月12日，日本共進(jìn)行了16次再審查，完成了703個(gè)品種的再審查，其中有31個(gè)新藥需要對批準(zhǔn)事項(xiàng)作部分改動。,日本的再評價(jià)制度,再評價(jià)制度是再審查制度的擴(kuò)大和延伸。 日本于1971年開始第一次藥品再評價(jià)，以1967年9月以前批準(zhǔn)上市的藥品為對象，歷時(shí)17年，共進(jìn)行了29次，評價(jià)了18 986個(gè)品種 1988年，日本實(shí)施新的再評價(jià)制度，采取“定期再評價(jià)”和“臨時(shí)再評價(jià)”雙管齊下的辦法。,我國開展藥品再評價(jià)工作的思考,加強(qiáng)我國藥品上市后

28、再評價(jià)工作的法制化建設(shè) 制定再審查、再評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 制定和推行“藥品上市后再評價(jià)質(zhì)量管理規(guī)范” （(Good Post-Marketing Reevaluation Practice ，GPMSP）,藥物流行病學(xué)研究方法,藥物流行病學(xué)的基本理論和方法,藥物流行病學(xué)的研究目的、任務(wù)和作用,藥物流行病學(xué)的研究目的是描述、解釋、驗(yàn)證和控制一定時(shí)間、空間與人群中，某一種藥物的使用情況與效應(yīng)分布。,（1）藥物流行病學(xué)的方法學(xué)研究，使能快速并準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證用藥人群安全； （2）在眾多藥品中為人群挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評價(jià)的藥品，保障合理用藥； （3）使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實(shí)用化，尤

29、其是計(jì)算機(jī)應(yīng)用與用藥人群數(shù)據(jù)庫的建立； （4）研制實(shí)用的藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；,（5）研究處方者用藥的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量； （6）通過廣大用藥人群，對常見病、多發(fā)病的用藥（抗癌、抗感染、解熱止痛藥）進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動合理用藥； （7）對抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原耐藥性的研究與成果，以社會、人群為基礎(chǔ)進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動與實(shí)踐。,藥物流行病學(xué)的作用是通過研究藥物在人群中產(chǎn)生的效應(yīng)為臨床醫(yī)療與藥事管理提供合理用藥的依據(jù)。在現(xiàn)代社會，醫(yī)藥工業(yè)都面向廣大人群，滿足一個(gè)地區(qū)、國家以至國際的需要。藥品的安全性、有效性與價(jià)格適宜性是合理用藥的主要內(nèi)涵，也是藥

30、品能否長久地在市場順利流通的關(guān)鍵，只有藥物流行病學(xué)研究才能回答藥物對特定人群（某種疾病患者的群體）或普通人群（如普遍使用的疫苗）的效應(yīng)與價(jià)值。這是藥物流行病學(xué)區(qū)別于其他專業(yè)的獨(dú)特作用。,藥物流行病學(xué)涉及到大量數(shù)據(jù)信息的收集、存儲、加工、分析、統(tǒng)計(jì)等操作。不但研究結(jié)果直接產(chǎn)生自這些數(shù)據(jù)信息，而且結(jié)果的可靠性也取決于這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及處理技術(shù)和方法的科學(xué)性。 計(jì)算機(jī)在信息存儲容量、信息處理速度、信息管理能力、信息傳遞效率等各個(gè)方面都顯示了極大的優(yōu)越性，因而，藥物流行病學(xué)采用計(jì)算機(jī)是其研究方法和技術(shù)發(fā)展的必然趨勢,計(jì)算機(jī)在藥物流行病學(xué)中的應(yīng)用,計(jì)算機(jī)在藥物流行病學(xué)中的應(yīng)用,（1）保存原始資料。 （2

31、）加工整理數(shù)據(jù)。 （3）精確統(tǒng)計(jì)分析。 （4）提供智能化服務(wù)。,數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用,性能較好的藥物流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫必須滿足下列條件: （1）有友好的用戶界面。 （2）有靈活多樣的查詢途徑。 （3）有功能齊全的統(tǒng)計(jì)處理手段。 （4）有完善的安全和保密措施,藥物流行病學(xué)研究可利用的數(shù)據(jù)庫,根據(jù)藥物流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)目的，一般可分為多功能數(shù)據(jù)庫和專用數(shù)據(jù)庫兩類 第一類數(shù)據(jù)庫最典型的當(dāng)屬美國醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃（Medicaid）的數(shù)據(jù)庫 第二類主要有世界衛(wèi)生組織（WHO）的藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫、美國FDA的藥物和生物制品不良反應(yīng)情報(bào)系統(tǒng)等。 多功能數(shù)據(jù)庫和專用數(shù)據(jù)庫可以互為補(bǔ)充,根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同，又可將數(shù)據(jù)庫分成事

32、實(shí)數(shù)據(jù)型和文獻(xiàn)資料型兩大類。 醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療單位所建立的數(shù)據(jù)庫多為事實(shí)數(shù)據(jù)型，如上海華東醫(yī)院吉新顏設(shè)計(jì)的“藥物不良反應(yīng)醫(yī)院集中監(jiān)測微機(jī)處理系統(tǒng)” 文獻(xiàn)資料型數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的特點(diǎn)是數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥期刊。上海醫(yī)科大學(xué)陳斌艷等研制的“國內(nèi)40年文獻(xiàn)源中西藥不良反應(yīng)軟件包” 屬于這一類。 另外，有些數(shù)據(jù)庫屬于結(jié)合型，如第三軍醫(yī)大學(xué)杜青云等研制的“臨床藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)”,醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng),從理論上講，記錄聯(lián)動系統(tǒng)由數(shù)個(gè)特定群體的某方面特征信息集合（一般表現(xiàn)為數(shù)據(jù)庫的形式）和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)組成，該系統(tǒng)能夠保存和處理數(shù)據(jù)、信息和知識，解答實(shí)際問題。 有學(xué)者稱：“藥物流行病學(xué)的未來很大程度上依賴于自動化數(shù)據(jù)庫的

33、不斷發(fā)展和充分利用”、“藥物流行病學(xué)的未來在于記錄聯(lián)動”。,醫(yī)療記錄聯(lián)動的用途包括 （1）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)信號的初步分析； （2）前瞻性隊(duì)列研究； （3）病例對照研究； （4）藥物利用評價(jià)； （5）成本效益分析和生命質(zhì)量評估。,醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)可分為兩類 一類是管理信息系統(tǒng)，用于經(jīng)常性地收集特定人群的醫(yī)療資料，支持管理決策。 另一類是臨床信息系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫中包含了門診和住院病人的治療記錄，其設(shè)計(jì)的主要目的是為病人的臨床治療提供必要的信息。在美國200張床位以上的醫(yī)院有2/3以上安裝了這類臨床信息系統(tǒng)。 現(xiàn)行的醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)主要有牛津的記錄聯(lián)動系統(tǒng)、Tayside的MEMO系統(tǒng)、Saskatch

34、ewan系統(tǒng)、Puget Sound團(tuán)體健康合作社,藥物利用研究,藥物利用研究（studies of drug utilization）是對全社會的藥物市場、供給、處方及其使用的研究，其研究的重點(diǎn)是藥物利用所引起的醫(yī)藥的、社會的和經(jīng)濟(jì)的后果以及各種藥物和非藥物的因素對藥物利用的影響。,作用,（1）可以提示藥物消費(fèi)的基本情況，了解藥物臨床應(yīng)用的實(shí)際消費(fèi)，對促進(jìn)形成適合我國國情的藥物消費(fèi)結(jié)構(gòu)有重要價(jià)值。 （2）可以提示藥物應(yīng)用的模式，通過對給要方式、藥物劑量、使用頻率、使用成本、治療進(jìn)展的研究，確定藥物治療的研究，確定藥物治療的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。,作用,（3）可以提示藥物消費(fèi)分布與疾病譜的關(guān)

35、系，預(yù)測藥品的需求量和需求結(jié)構(gòu)，為制定藥物生產(chǎn)、引進(jìn)、銷售計(jì)劃提供依據(jù)。 （4）可以反映國家人口素質(zhì)和健康狀況，從一側(cè)面反映國家的社會、經(jīng)濟(jì)、文化等方面的情況。 （5）可以對某些藥物的濫用進(jìn)行監(jiān)測，成為監(jiān)測濫用藥物的重要手段之一。,藥物利用研究的方法,（1）處方用藥劑量的衡量方法： （a）限定日劑量（Defined Daily Dose， DDD）是某一特定藥物為治療主要適應(yīng)癥而設(shè)定的用于成人的平均日劑量。WHO根據(jù)臨床藥物應(yīng)用情況，人為制定每日用藥劑量，并建議用DDD作為測量藥物利用的單位；,（b）處方日劑量（prescribed daily dose， PDD）是用于論證DDD合理性的另一

36、種衡量單位，是從有代表性的處方樣本中得出的日平均處方劑量。PDD比DDD能更準(zhǔn)確的反映人群藥物暴露的情況； （c）藥物利用指數(shù)（drug utilization index， DUI）分析方法，通過用總DDD數(shù)除以病人總用藥天數(shù)來測量醫(yī)生使用某藥的日處方量，對醫(yī)生用藥的合理性分析。DUI1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量大于DDD；DUI1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD。,（2）醫(yī)藥市場信息分析： （a）金額排序分析； （b）購藥數(shù)量分析； （c）處方頻數(shù)分析； （d）用藥頻度分析； （e）藥名詞頻分析； （f）產(chǎn)品投入四象限分析。 （3）藥物情報(bào)分析，就是揭示藥物的分布、使用和發(fā)展趨勢，為藥

37、物的生產(chǎn)、經(jīng)營、臨床應(yīng)用、開發(fā)和藥政管理提供依據(jù)。,藥物利用的影響因素,（1）藥物因素：包括藥劑學(xué)因素、給藥方法與藥物效應(yīng)、不良反應(yīng)。 （2）非藥物因素：包括國家社會經(jīng)濟(jì)水平、人口素質(zhì)和健康狀況、社會醫(yī)療和管理制度、病人的依從性。對于口服藥物的依從性有以下計(jì)算指標(biāo)：藥片計(jì)數(shù)（%）、服藥次數(shù)依從性（%）、服藥時(shí)間依從性（%）、劑量依從性（%）及治療時(shí)間覆蓋率（%），以上百分比越低，依從性越差，反之亦然,藥物不良反應(yīng)研究,各個(gè)國家和地區(qū)、有關(guān)協(xié)會、聯(lián)盟等制定了各自ADR的判斷標(biāo)準(zhǔn)，概括起來內(nèi)容上是基本一致的。,我國國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則為： （1）開始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的

38、先后關(guān)系。 （2）可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型。 （3）可疑ADR能否用并用藥物作用，病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。 （4）停藥或減量后，可疑ADR是否消失或減輕。 （5）再次接同樣藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)。,影響ADR發(fā)生的因素,（1）藥物因素：包括藥理作用、藥物雜質(zhì)、藥物生物利用度改變等。 （2）機(jī)體因素：包括種族、性別、年齡、病理狀況、遺傳因素。 （3）給藥方案：包括給藥途徑、給藥間隔、時(shí)辰、給藥劑量、連續(xù)用藥時(shí)間、體外配伍和給藥速度。 （4）藥物相互作用：包括吸收過程、競爭血漿蛋白、代謝過程和排泄過程的相互作用。,ADR判斷的常用方法： （1）診斷試驗(yàn)方法（激發(fā)

39、試驗(yàn)），包括體內(nèi)和體外激發(fā)試驗(yàn)。 （2）問卷評分綜合判斷方法，文獻(xiàn)已報(bào)道了很多這類評分法 （3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：包括貝葉鑒別診斷法、泊松分布判斷法、利用死亡率統(tǒng)計(jì)調(diào)查不良反應(yīng)發(fā)生的原因。,自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的評價(jià)方法,自發(fā)呈報(bào)是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學(xué)文獻(xiàn)雜志進(jìn)行報(bào)道，或直接呈報(bào)給藥政機(jī)構(gòu)、制藥廠商等,烏普薩拉監(jiān)測中心利用Bayesian統(tǒng)計(jì)學(xué)理論每季度定期篩選計(jì)算“藥物ADR”的配對比例及其可信區(qū)間，當(dāng)該比例超過WHO不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的背景比例時(shí)，常提示藥物與ADR的因果關(guān)系，再用“掃雷”方法（data-mining approach）對所有“藥物ADR”配對進(jìn)行自

40、動分析。所有工作均由計(jì)算機(jī)自動完成，并作為中心的常規(guī)工作。 一個(gè)有代表性的信息指標(biāo)IC，（ Information Component ，IC）,IC=log2 (后來的可能性/ 先前的可能性),藥物有利作用（Beneficial Drug Effect）研究,藥物上市前的臨床試驗(yàn)，是在嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件下進(jìn)行的，受試者的依從性均較好，且不包括老人、小孩與孕婦，無其他疾病，不使用其他藥物等。 這些限制與上市后藥物在大范圍人群中臨床應(yīng)用的實(shí)際情況有很大差異。 受試藥物在更大人群中的有效率及與其他同類藥物比較的有效率、藥物在使用中的長期效應(yīng)，新的藥物適應(yīng)癥以及在臨床實(shí)踐中存在可影響藥物療效的許多因素

41、，在上市前均缺少研究。 因此上市后藥物有利作用的研究是十分必要的,藥物有利作用研究的范疇,（1）藥物的新適應(yīng)癥研究。 （2）藥物長期效應(yīng)及相對療效的研究。 （3）影響藥物有利作用因素的研究：（a）制劑方面；（b）治療方案對藥效的影響；（c）患者年齡及生理狀態(tài)對藥效的影響；（d）適應(yīng)癥對藥效的影響；（e）并發(fā)疾病對藥效的影響；（f）并用藥物及食品對藥效的影響。,藥物有利作用研究的方法學(xué)問題,上市前藥物有效性研究主要采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究法但該法在上市后擴(kuò)大臨床應(yīng)用的研究中存在費(fèi)用大，時(shí)間長等問題。尤其是在嚴(yán)重疾病治療時(shí)，如設(shè)立空自討照，認(rèn)為是不道德的。因此上市后的藥物有效性研究的方法學(xué)選擇仍存在爭議。實(shí)際上，很多藥物有效性研究資料是從非實(shí)驗(yàn)性研究中獲得的，而且藥物有效性研究存在一個(gè)特殊的問題，即適應(yīng)癥混雜問題,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（Pharmacoeconomics）研究,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是以衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)為基礎(chǔ)而發(fā)展起來的一門新型邊緣學(xué)科。它是將經(jīng)濟(jì)學(xué)基本原理、方法和分析技術(shù)運(yùn)用于臨床治療過程，并以藥物流行病學(xué)的人群觀念為