1、制藥工程專業(yè)導論,化學制藥,一、藥物化學的性質(zhì)和任務,藥物化學(medicinal chemistry) 是發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥，合成化學藥物，闡明藥物構(gòu)效關(guān)系、研究藥物分子與機體細胞和生物大分子之間相互作用規(guī)律的一門綜合性學科。 藥物化學這門學科有著十分豐富的內(nèi)涵和廣闊的研究領域，既要研究化學藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和變化規(guī)律，又要了解用于人體后的生理、生化效應。 藥物化學在創(chuàng)制新藥中，首先提供后續(xù)學科研究的物質(zhì)基礎，因而起著十分重要的作用，是藥學研究領域中的帶頭學科。,藥物化學的主要任務：,研究藥物化學結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系； 研究化學結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)間的關(guān)系； 研究藥物合成新工藝、新技

2、術(shù)和新方法，以提高藥物合成設計水平。,闡明藥物與受體，包括酶、核酸和離子通道等的相互作用； 鑒定藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運、分布的性質(zhì)及代謝產(chǎn)物。為研究設計新藥及臨床上科學合理用藥、藥物制劑分析檢驗提供化學依據(jù)。 通過藥物分子設計(molecular drug design) 或?qū)哂幸欢ㄉ锘钚曰衔锏姆蛛x、鑒定或結(jié)構(gòu)修飾，獲得新化學實體，創(chuàng)制新藥。,二、化學制藥工程概述,化學制藥工程是一門交叉應用學科，它以化學、藥學、工程學、管理學及相關(guān)科學理論為基礎，涉及化學藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，尤其側(cè)重于利用技術(shù)手段解決化學藥品生產(chǎn)過程中的工程技術(shù)問題，實現(xiàn)化學藥品的規(guī)?；a(chǎn)，具有較強的工程技術(shù)特征。,1、現(xiàn)

3、代化學制藥工業(yè)特點： 化學合成藥物的生產(chǎn)具有：產(chǎn)品品種多、更新快、生產(chǎn)工藝復雜；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格； 現(xiàn)代化學制藥工業(yè)具有高度的技術(shù)性、科學性。生產(chǎn)中儀器、儀表、電子技術(shù)、自動控制廣泛運用；生產(chǎn)過程中分工細致、合理，組織協(xié)作。,2、我國化學制藥工業(yè)發(fā)展重點： 1）提高合成藥中間體和合成藥水平?；瘜W藥品屬于精細化工，離不開中間體和化工原料。 2）加強環(huán)境保護。環(huán)境與質(zhì)量、安全均應放在突出位置。研究和推行清潔工藝，控制污染總量。 3）提高出口藥品質(zhì)量。擴大出口，減少消耗高、污染嚴重、附加值低的原料藥出口，增加技術(shù)含量高、附加值高的原料藥出口。,化學制藥的生產(chǎn)工藝路線： 化學原料藥物合成 分離純化 精

4、制結(jié)晶 藥物原料加工制劑(片劑、注射劑等),三、藥物的化學結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系,藥物化學從藥物學中獨立出來大約開始于19世紀，當時主要是應用化學方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffine)等。,由于生物化學、生理學、藥理學的進展，逐漸了解到一些藥物化學結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結(jié)構(gòu)，提出了藥效團(Pharmacophore)的概念。,1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，他認為哺乳動物細胞

5、中存在受體，藥物與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受休學說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機理，促進了新藥的發(fā)展。這一時期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。,1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對其構(gòu)效關(guān)系和作用機理的研究導致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學說。青霉索是在1929年英國細菌學家Fleming發(fā)現(xiàn)，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學、酶學、微生物學等學科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)井用于臨床，新的抗生素、半合成青霉震、頭孢菌紊的發(fā)展長興不衰。,1、藥物理化性質(zhì)對藥效的影響

6、 藥物作用部位的濃度是決定藥物活性的主要因素之一。 藥物到達作用部位必須通過生物膜轉(zhuǎn)運，其通過能力取決于藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子極性、表面活性、化學活性、立體化學等。,2、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響 藥物的基本結(jié)構(gòu)是藥物藥效結(jié)構(gòu)，是影響結(jié)構(gòu)特異性藥物與受體相互作用，形成復合物的重要因素。包括藥物的化學結(jié)構(gòu)、藥物的電子密度分布、藥物的立體結(jié)構(gòu)等。,四、化學藥物的結(jié)構(gòu)修飾,化學結(jié)構(gòu)修飾是在保護藥物的基本結(jié)構(gòu)的基礎上，僅對某些功能基團進行一定的化學結(jié)構(gòu)改變。 藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的產(chǎn)物，在機體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效，原來的藥物稱為母體藥物（Parent Drug），修飾

7、后的化合物則為藥物的前體，也叫前體藥物（Prodrug）。,依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril),依那普利為前體藥物，依那普利在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，發(fā)揮藥效。為長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。賴諾普利是依那普利的活性代謝物依那普利那的賴氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有緩慢、長效的降壓作用。,雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril),雷米普利、喹那普利均為前體藥物。在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成相應的具活性的二酸形式后發(fā)揮藥效。,1、化學結(jié)構(gòu)修飾的目的 通過結(jié)構(gòu)修飾，使藥物在特定部位發(fā)生作

8、用； 通過結(jié)構(gòu)修飾，使藥物的穩(wěn)定性增強； 通過結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的溶解性能； 通過結(jié)構(gòu)修飾，調(diào)整藥物的油水分配系數(shù)等。,2、常見的化學結(jié)構(gòu)修飾方法 藥物的成鹽修飾； 藥物的成酯修飾； 藥物的成酰胺修飾； 其他：成葡萄糖苷、醚化修飾、開環(huán)或環(huán)化、氨甲化等。,3、先導化合物研究 隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)獲得先導化合物； 從天然生物活性物質(zhì)得到先導化合物； 以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導化合物； 由藥物的臨床副作用觀察發(fā)掘先導化合物； 從生物轉(zhuǎn)化尋找先導化合物； 組合化學的方法產(chǎn)生先導化合物； 基于大分子結(jié)構(gòu)和作用機制設計先導化合物。,五、化學制藥主要課程,1、藥物合成反應 介紹常見的藥物合成單元反應，包括鹵化

9、反應、烴化反應、?；磻⒖s合反應、氧化反應、還原反應、重排反應、環(huán)合反應等的反應機理、反應條件和在藥物研究領域的應用。 以官能團的反應為中心，闡明各個反應的機理，以及反應原料和反應試劑的結(jié)構(gòu)、反應條件、反應方向、反應產(chǎn)物之間的關(guān)系。,2、藥物化學 介紹常用藥物的名稱、 化學名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、用途及重要藥物類型的構(gòu)效關(guān)系。藥物在貯存過程中可能發(fā)生的化學變化及其化學結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性之間的關(guān)系；一些重要藥物在體內(nèi)發(fā)生的與代謝有關(guān)的化學變化及與生物活性的關(guān)系。以光學活性體供藥的藥物的立體化學結(jié)構(gòu)、生物活性特點及命名，藥物化學修飾的目的和方法，,3、藥物設計學 本課程在“藥物化學”的基礎上，系統(tǒng)介紹藥物設計的基本思路，方法和技術(shù)，除包括新藥設計與開發(fā)中最重要的部分先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化外，還涉及新藥研究開發(fā)的程序。主要內(nèi)容有先導化合物、藥物設計原理和方法、計算機輔助藥物設計。,4、化學制藥工藝學 化學制藥工藝路線的設計與選擇及其評價方法、化學合成藥物的工藝研究技術(shù)，熟悉